HB0025:n ja kemoterapian yhdistelmän verrattuna pembrolitsumabiin ja kemoterapian yhdistelmään edistyneen levyepiteelikarsinooman (NSCLC) ensimmäisen linjan hoidon vaiheen III kliininen tutkimus

Sisällytyskriteerit:

1. Kyky täysin ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuva suostumuslomake sekä halukkuus ja kyky noudattaa kliinisen tutkimuksen menettelyjä ja seurantakäyntejä.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) -pisteet 0-1.
3. Odotettu elinaika ≥ 12 viikkoa.
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edistynyt (vaihe IIIB/IIIC) tai etäpesäkkeellinen (vaihe IV) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) (vahvistettu Union for International Cancer Control [UICC]:n ja American Joint Committee on Cancer [AJCC]:n 9. painoksen TNM-luokituksen mukaisesti), joka on leikkaamaton radikaalia resektiota varten ja ei-kelpoinen radikaaliin samanaikaiseen/peräkkäiseen kemoradioterapiaan tai immunoterapiaan konsolidointihoidoksi.

Huomio: Paikallisesti edistyneen (vaihe IIIB/IIIC) NSCLC:n potilaille, jotka ovat leikkaamattomia radikaalia resektiota varten ja ei-kelpoisia radikaaliin samanaikaiseen/peräkkäiseen kemoradioterapiaan tai immunoterapiaan konsolidointihoidoksi, tarvitaan asiaankuuluvien erikoislääkärien arvio ja kirjallisen dokumentaation toimittaminen vahvistusta varten.

6. Ei aiempaa systemaattista antikasvainhoitoa paikallisesti edistyneelle tai etäpesäkkeelliselle levyepiteeliselle NSCLC:lle [Potilaille, jotka ovat saaneet adjuvanssi-/neoadjuvanssiterapiaa parantavan tarkoituksen vuoksi ei-etäpesäkkeelliseen tautiin tai radikaalia samanaikaista/peräkkäistä kemoradioterapiaa paikallisesti edistyneeseen tautiin (mukaan lukien potilaat, jotka saavat PD-1/L1-estäjiä), Jos taudin eteneminen tapahtuu yli 12 kuukautta viimeisen hoidon päätyttyä, on oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen.

7. Potilaiden on toimitettava kasvainkudoksenäytteet (arkistoitu tai vasta saatu), jotka on kerätty paikallisesti edistyneen tai etäpesäkkeellisen kasvaimen diagnoosin yhteydessä tai sen jälkeen, keskuslaboratorion PD-L1-ilmentymän testausta varten.

Huomio:Seuraavia näytteitä ei hyväksytä: ohutneulanäytteet (ilman ehjää kudosrakennetta, vain solujen suspensiot tai viiru), harjaussytologianäytteet, sentrifugoidusta pleuravesistä saatujen soluviirujen näytteet, bronkoalveolaarisen lavagenesteen näytteet sekä luuleesioiden näytteet ilman pehmytkudoskomponentteja tai dekalsifioitujen luukasvainten näytteet.

8. Ei herkkiä EGFR-mutaatioita tai ALK-geenin uudelleenjärjestelyjä. Aiemmat kudosperusteiset testiraportit EGFR- ja ALK-tilasta on toimitettava. Jos testiraportit eivät täytä tutkimuksen vaatimuksia tai eivät ole saatavilla, kasvainkudoksenäytteet on toimitettava EGFR- ja ALK-tilan arviointia varten (testattuna tutkimuspaikan tai keskuslaboratorion hyväksymässä paikallisessa laboratoriossa) ennen rekrytointia.

Huomio: Levyepiteelisen NSCLC:n (ei sekamuotoisen NSCLC:n, esim. adenoskvamoidisen karsinooman) potilaille, joilla on tupakointihistoriaa tai jotka ovat nykyisiä tupakoitsijoita, jos aiempi EGFR- ja ALK-tila on tuntematon, näiden merkkiaineiden testausta ei vaadita ennen rekrytointia, ja heidän katsotaan olevan negatiivisia.

9. Vähintään yksi mitattava (ei-aivometastaattinen) leesio RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti, joka soveltuu toistettavaan ja tarkkaan mittaukseen. Aiemmin sädehoidolla tai muilla paikallisilla hoidoilla hoidettuja kasvainleesioita ei voida valita kohdeleesioiksi, paitsi:

• Leesio on ainoa mitattava leesio, ja tutkija voi toimittaa kuvantamistodisteen (ennen ja jälkeen paikallishoidon) vahvistaen leesion selkeän taudin etenemisen paikallishoidon jälkeen;

• Leesio, josta on otettu tuore kudosbiopsia, on ainoa mitattava leesio. 10. Vahvistettu riittävä elintoiminto, mikä näkyy seuraavien laboratoriokriteerien täyttymisenä: 1) Hematologia (ei verikomponenttien siirtoa tai hemopoieettisen kasvutekijän tukea 14 päivän sisällä ennen seulontatestejä):

  1. Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L;
  2. Trombosyyttien lukumäärä (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Hemoglobiini (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Munuaisfunktio:

  a) Seerumin kreatiniini (Scr) ≤ 1.5 × Yläraja Normaali (ULN), ja kreatiniinin klireenssi (Ccr) ≥ 50 ml/min (laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla); b) Virtsaproteiini < 2+; jos virtsaproteiini ≥ 2+, 24 tunnin virtsaproteiinin erityksen on oltava < 1 g; 3) Maksafunktio:

  1. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBiL) ≤ 1.5 × ULN;
  2. Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2.5 × ULN; maksan metastaaseja saaville potilaille ALT ja AST ≤ 5 × ULN;

  3. Seerumin albumiini (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Hyytymistoiminto: Protrombiiniaika (PT), Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja International Normalized Ratio (INR) ≤ 1.5 × ULN (antikoagulanttihoidon saaville potilaille tutkijan on vahvistettava, että INR, APTT ja PT ovat turvallisen ja tehokkaan hoidon alueella); 5) Sydämen toiminta: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50% 11. Aiemman hoidon toksisuus on palautunut NCI CTCAE version 5.0 asteelle 0 tai 1, tai sisällytys-/poissulkemiskriteereissä määritellylle tasolle (lukuun ottamatta kaljuuntumista). Huomio: Potilaille, joilla on peruuttamaton toksisuus ja joiden tilan ei odoteta heikkenevän tutkimuslääkkeen annon jälkeen (kuten kuulonalenema), he voidaan sisällyttää tutkimukseen lääketieteellisten monitorien konsultaation jälkeen.

     12. Lastensynnyttämiskykyiset nais- ja miespotilaat ovat sitoutuneet käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja seulonta-ajalta viimeiseen tutkimushoidon annokseen asti ja 90 päivää sen jälkeen. Tutkijan kanssa on keskusteltava, voidaanko ehkäisy lopettaa tämän jakson jälkeen. Naispotilaiden ei saa olla imettäviä. Lastensynnyttämiskykyisten naispotilaiden on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen randomisointia.

     Poissulkemiskriteerit:

     1. Histologisesti vahvistettu minkä tahansa pienisoluisen karsinooman, neuroendokriinisen karsinooman tai sarkooman komponenttien läsnäolo [sekamuotoinen NSCLC (esim. adenoskvamoidinen karsinooma) sallitaan rekrytointiin].
     2. Tunnettu ajurigeenimuutosten läsnäolo, joille on hyväksytty ensimmäisen linjan hoitovaihtoehtoja, kuten herkät EGFR-mutaatiot, ALK-fuusio, ROS1-fuusio, BRAF V600-mutaatio, NTRK-fuusio, MET eksoni 14 hyppäämismutaatio tai RET-fuusio.
     3. Toissijaisen primaarikasvaimen historia 3 vuoden sisällä ennen randomisointia (sallitaan muut paikallishoidolla parannetut kasvaimet, esim. kohdunkaulan in situ -karsinooma, paikallistunut ihon levyepiteelikarsinooma, basaliskarsinooma, rinnan kanavain situ -karsinooma, < T1 uroteelikarsinooma ja kilpirauhasen papillimikrokarsinooma).

     4. Oireileva keskeisen hermoston (CNS) metastasi; tai aivometastaasien halkaisija ≤ 1.5 cm, tai CNS-sädehoito 2 viikon sisällä ennen randomisointia; tai odotettu tarve CNS-sädehoidolle randomisoinnin jälkeen ensimmäisen hoidonjakson aikana. Potilaat, joilla on oireeton CNS-metastasi tai oireiltaan vakaa CNS-metastasi (≥ 2 viikkoa ennen randomisointia), sallitaan rekrytointiin vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

        • Ei leesion koon kasvua tai uusia leesioita hoidon jälkeen; ② Ei aivoverenvuodon historiaa;

          • Kortikosteroidihoidon lopettaminen > 3 päivää ennen randomisointia;

            • Aivometastaasien halkaisija < 1.5 cm.
     5. Aiempi immunoterapian saanti, mukaan lukien immuunipistetarkastusestäjät (esim. anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4-lääkkeet), immuunipistetarkastusagonistit (esim. ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137-lääkkeet) tai soluvälitteinen immunoterapia, tai mikä tahansa hoito, joka kohdistuu kasvaimen immuunimekanismeihin. Lisäksi potilaille, jotka saivat PD-(L)1-estäjiä neoadjuvanssi-/adjuvanssiasetelmassa tai konsolidointiterapiana radikaalin kemoradioterapian jälkeen, rekrytointi voidaan sallia (sponsorin hyväksynnällä), jos taudin eteneminen tapahtuu > 12 kuukautta viimeisen aiemman hoidon annoksen jälkeen.
     6. Aiempi systemaattisen antiangiogeneettisen terapian saanti, mukaan lukien mutta ei rajoittuen bevatsisumabiin ja sen biosimilaareihin, Endostariin, pienimolekyylisiin TKI:hin ja ramusirisumabiin.
     7. Aiempi antineoplastisen hoidon saanti tai samanaikainen lääkekäyttö (peseytymisjakso laskettuna viimeisen hoidon päättymisestä):
  1. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos se on havainnollinen, ei-interventiivinen kliininen tutkimus tai interventiivisen kliinisen tutkimuksen seurantavaihe (määritelty väliksi ≥ 4 viikkoa edellisen tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen ja tämän tutkimuksen randomisoinnin välillä);
  2. Sädehoito rintakehään > 30 Gy:n annoksella 180 päivän sisällä ennen randomisointia; ei-rintakehän sädehoito > 30 Gy:n annoksella 4 viikon sisällä ennen randomisointia; paikallinen palliatiivinen sädehoito ≤ 30 Gy:n annoksella ei-kohdeleesioille 2 viikon sisällä ennen randomisointia;
  3. Kiinalaisten yrttilääkkeiden (antineoplastisilla indikaatioilla) käyttö 1 viikon sisällä ennen randomisointia; ei-spesifisen immunomodulaattorisen terapian saanti (esim. interleukiini, interferoni, tymosiini, kasvainnekroositekijä, ei IL-11:tä trombosytopeniahoidossa) 2 viikon sisällä ennen randomisointia;
  4. Tarve systemaattiseen kortikosteroidien käyttöön (≥ 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai muihin immunomodulaattoreihin 2 viikon sisällä ennen randomisointia [lyhytaikainen käyttö (≤ 7 päivää) ehkäisyyn (esim. kontrastiaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. viivästynyt yliherkkyysreaktio allergeeneille), tai paikalliskäyttö (esim. silmänsisäinen, nivelensisäinen, nenänsisäinen tai inhalaatio) sallitaan].

  5. Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan ehkäiseviä tai täysiannoksellisia antikoagulantteja tai verihiutaleiden estolääkkeitä hoitotarkoituksiin eivätkä ole saavuttaneet vakaa tilaa ennen randomisointia, eivät tule rekrytoida. Rekrytoivan laitoksen lääketieteellisten standardien mukaan, kunhan potilaiden INR, PT ja APTT ovat hoidon alueella ja he ovat käyttäneet tai käyttävät parhaillaan antikoagulantteja tai verihiutaleiden estolääkkeitä, he voidaan rekrytoida.

     8. Suuri leikkaus tai vakava vamma 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta; riittämätön toipuminen aiemmasta leikkauksesta (tutkijan arvioimana); odotettu tarve suureen leikkaukseen tutkimuksen aikana; pieni paikallisleikkaus (esim. neulabiopsia, endoskopia, interventioproseduuri/tutkimus, lukuun ottamatta verisuonipisteen luomista) 7 päivän sisällä ennen randomisointia; täysin parantumattomien leikkausviiltojen tai haavojen läsnäolo.

     9. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa (esim. immunomodulaattoreilla tai kortikosteroideilla) 2 vuoden sisällä ennen randomisointia, paitsi korvaushoito (esim. kilpirauhashormoni, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan vuoksi).

     10. Seuraavien infektioiden läsnäolo:

  1. Vakava infektio (mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoa vaativiin komorbiditeetteihin, sepsikseen tai vakavaan keuhkokuumeeseen) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta; aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista anti-infektiivistä hoitoa (antibiooteilla ≥ 7 päivää) 2 viikon sisällä ennen randomisointia;
  2. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB) (epäiltyjen aktiivisen TB:n potilaiden on käytävä kliinisen tutkimuksen sulkeakseen diagnoosin pois);
  3. Tunnettu aktiivinen syfilisinfektio;
  4. Tunnettu HIV-historia;

  5. Aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C; oireettomat hepatiitti B -virus (HBV) -kantajat (HBV DNA ≤ 200 IU/ml tai ≤ 1000 kopiota/ml tai alle havaitsemisen alarajan, kumpi on sovellettavissa) tai kliinisesti parannetun hepatiitti C:n potilaat (HCV RNA alle havaitsemisen alarajan) sallitaan rekrytointiin.

     Huomio: HBsAg-positiivisille potilaille vaaditaan anti-HBV-hoitoa tutkimushoidon aikana.

     11. Tunnettu yliherkkyys proteiinilääkkeille, rekombinanttiproteiineille, HB0025:n komponenteille ja/tai kemoterapialääkkeiden (pemetreksedi ja karboplatiini/sisplatiini) komponenteille.

     12. Hallitsematon arteriaalinen hypertensio standardihoidosta huolimatta (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg).

     13. Potilailla, joilla on historia ei-infektiivisestä keuhkokuumeesta, joka vaati systemaattista kortikosteroidihoitoa menneisyydessä, tai joilla on parhaillaan interstisiaalinen keuhkosairaus, pneumokonioosi, lääke-/säteilyyn liittyvä keuhkokuume, joka vaatii hoitoa, tai joilla on keuhkotoimintotestien osoittama vakava toiminnallinen heikentymä.

     14. Seuraavien vakavien komorbiditeettien läsnäolo:

  1. Kliinisesti merkittävä verenvuoto (mukaan lukien mutta ei rajoittuen hemoptyysiin [määritelty yskimällä tai räkiämällä ≥ 1 teelusikallinen (noin 5 ml) verta tai pieniä verihyytymiä, tai hemoptyysi ilman räkää; potilaat, joilla on verenpilvistynyttä räkää tai ohimenevää hemoptyysiä, joka liittyy diagnostiseen bronkoskopiaan tai keuhkobiopsiaan, sallitaan], ruoansulatuskanavan verenvuoto, nenäverenvuoto [potilaat, joilla on verinen nenänvuoto, sallitaan]) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta; mikä tahansa arteriaalinen tromboosi tai embolia, tai merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, aortan dissektio) 180 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta; syvän laskimon tromboosin historia 90 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta;
  2. Seulonnan kuvantamislöydökset osoittavat: Kasvaimen tunkeutuminen suuriin verisuoniin (esim. keskikeuhkovaltimo, keskikeuhkolaskimo, aortta, brakiokefaalinen valtimo, yhteinen kaulavaltimo, solisluun valtimo, yläonttolaskimo); kasvaimen tunkeutuminen elintärkeisiin elimiin (esim. sydän, henkitorvi, ruokatorvi, pääkeuhkoputki); tai kuvantamistodiste ruokatorven-henkitorven fistulan tai ruokatorven-pleurafistulan riskistä; kasvaimen kietoutuminen suuriin verisuoniin aiheuttaen verisuonien ahtautumisen; tai keuhkon leesiot, joilla on ilmeistä nekroosia/onteloitumista (tutkijan arvioimana aiheuttaen verenvuotoriskin, jos rekrytoidaan);
  3. Pysyvien verenvuotohäiriöiden tai hyytymishäiriöiden historia (menneisyydessä tai nykyisin);
  4. Kliinisesti merkittävä (esim. aktiivinen) sydän- tai aivoverisuonisairaus 180 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen epävakaaseen anginaan, joka vaatii sairaalahoitoa, sydäninfarktiin, myokardiittiin, kardiomyopatiaan, New York Heart Association (NYHA) luokka ≥ II kongestioon sydämen vajaatoimintaan, huonosti hallittuun vakavaan rytmihäiriöön, ohimeneväiseen iskeemiseen kohtaukseen (TIA), cerebrovaskulaariseen tapaukseen (CVA) tai verisuonisairauteen (esim. repeämisvaarassa oleva aortan aneurysma); tai muu sydämen toiminnan heikentymä, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeiden turvallisuuden arviointiin (esim. huonosti hallittu rytmihäiriö, myokardiaalinen iskemia); Friderician korjattu QT-väli (QTcF) > 480 ms seulonnassa, tai synnynnäinen pitkä QT -oireyhtymän historia tai perhehistoria oireyhtymästä;
  5. Historia tiloista, jotka voivat aiheuttaa ruoansulatuskanavan verenvuotoa tai perforaatiota (esim. ruoansulatuskanavan obstruktio, akuutti Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, ruokatorven- ja mahalaukun varikositeetit, ruoansulatuskanavan perforaatio, parantumaton haava, vatsaontelon absessi tai akuutti ruoansulatuskanavan verenvuoto) 180 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta; potilaat, joilla on krooninen Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus (ei niitä, jotka ovat käyneet läpi kokonaan paksusuolen ja peräsuolen poiston), suljetaan pois, vaikka olisivat remissiossa;
  6. Historia ruoansulatuskanavan fistulasta tai genitourinaarifistulasta (menneisyydessä tai nykyisin), joka pysyy parantumattomana kirurgisen hoidon jälkeen;
  7. Nefrostomian tai ureteraalisen stentin avulla lieventämätön hydronefroosi, tai infektoitunut hydronefroosi/hydroureteri;
  8. Parhaillaan läsnä olevat kolmannen tilan nesteen kertymät (esim. pleuravess, perikardiaalivess, vatsan/lantion vess), jotka vaativat toistuvaa pistoa/tyhjennystä paikallishoitoon; tai paikallisen tyhjennysten saanti 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta;
  9. Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta;

  10. Parhaillaan läsnä olevat hallitsemattomat komorbiditeetit, mukaan lukien mutta ei rajoittuen dekompensoituun maksakirroosiin, nefroottiseen oireyhtymään, hallitsemattomiin aineenvaihduntahäiriöihin, vakavaan aktiiviseen mahahaavaan tai gastriittiin (rekrytointipäätös vaatii tutkijan ja sponsorin yhteisen keskustelun).

      15. Raskaana olevat tai imettävät naiset, tai ne, jotka suunnittelevat imettävänsä tutkimusjakson aikana.

      16. Tunnettu historia allogeenisesta elinsiirrosta tai allogeenisestä hemopoieettisestä kantasolusiirrosta.

      17. Elävän viruksen rokote tai heikennetty elävä rokote annettiin 30 päivän sisällä ennen randomisointia, tai rokotus suunniteltiin tutkimusjakson aikana (Huomio: Inaktivoitu rokote sallitaan).

      18. Tiedetään, että on mielisairauden, alkoholismin, huumeiden väärinkäytön tai aineiden väärinkäytön historia.

      19. On ollut tai on parhaillaan hallitsemattomia aineenvaihduntahäiriöitä, paikallisia tai systemaattisia sairauksia, joita ei aiheuta kasvaimet, toissijaisia sairauksia tai kasvainten oireita, poikkeavia laboratoriotestejä tai mitään hoitoja, jotka voivat johtaa suurempiin lääketieteellisiin riskeihin ja/tai hämmentää tutkimustuloksia, häiritä potilaiden osallistumista koko tutkimukseen, tai osallistuminen tutkimukseen ei välttämättä ole potilaiden parhaaksi.

      20. Potilaat, jotka tutkijoiden arvioimana eivät sovellu muista syistä osallistumaan kokeeseen.