Fase III klinisk undersøgelse af HB0025 kombineret med kemoterapi versus pembrolizumab kombineret med kemoterapi til første-linje behandling af avanceret pladecelle-kraftig lungekræft

Inklusionskriterier:

1. I stand til fuldt ud at forstå og frivilligt underskrive det informerede samtykke, samt villig og i stand til at overholde de kliniske studiefremgangsmåder og opfølgningsbesøg.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0-1.
3. Forventet overlevelse ≥ 12 uger.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden (stadium IIIB/IIIC) eller metastatisk (stadium IV) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (bekræftet efter den 9. udgave af TNM-stadieringssystemet for lungekræft fra Union for International Cancer Control [UICC] og American Joint Committee on Cancer [AJCC]), der er uoperabel for radikal resektion og ikke egnet til radikal samtidig/sekventiel kemoradioterapi eller immunterapi som konsolideringsbehandling.

Bemærk: For forsøgspersoner med lokalt fremskreden (stadium IIIB/IIIC) NSCLC, der er uoperable for radikal resektion og ikke egnet til radikal samtidig/sekventiel kemoradioterapi eller immunterapi som konsolideringsbehandling, kræves en vurdering af relevante speciallæger og skriftlig dokumentation for bekræftelse.

6. Ingen tidligere systemisk anti-tumorbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk planocellulær NSCLC [For forsøgspersoner, der har modtaget adjuvant/neoadjuvant terapi med kurativt formål for ikke-metastatisk sygdom eller radikal samtidig/sekventiel kemoradioterapi for lokalt fremskreden sygdom (inklusive forsøgspersoner, der modtager PD-1/L1-hæmmere). Hvis sygdomsprogression opstår mere end 12 måneder efter afslutningen af den sidste behandling, er man berettiget til at deltage i dette studie.

7. Forsøgspersoner skal give tumorvævsprøver (arkiverede eller friskt opnåede) indsamlet på eller efter diagnosen af lokalt fremskreden eller metastatisk tumor til central laboratorietestning af PD-L1-ekspression.

Bemærk: Følgende prøver accepteres ikke: finnålsaspirationsprøver (uden intakt vævsstruktur, kun celleususpensioner eller udstryg), børstecytologiprøver, celleudstryg fra centrifugeret pleuraldræn, bronkoalveolær lavagevæskeprøver og knoglelæsioner uden blødvævskomponenter eller decalcificerede knogletumorprøver.

8. Ingen følsomme EGFR-mutationer eller ALK-genomlægninger. Tidligere vævsbaserede testrapporter for EGFR- og ALK-status skal fremlægges. Hvis testrapporterne ikke opfylder studie kravene eller er utilgængelige, skal tumorvævsprøver leveres til vurdering af EGFR- og ALK-status (testet af et lokalt laboratorie anerkendt af studiestedet eller central laboratoriet) før inddrage.

Bemærk: For forsøgspersoner med planocellulær NSCLC (eksklusive blandet type NSCLC, f.eks. adenosquamøst karcinom), der har rygehistorie eller er nuværende rygere, hvis den tidligere EGFR- og ALK-status er ukendt, kræves testning for disse markører ikke før inddrage, og de vil blive betragtet som negative.

9. Mindst én målelig (ikke-hjerne metastatisk) læsion per RECIST v1.1 kriterier, der er egnet til gentagen og nøjagtig måling. Tumorlæsioner tidligere behandlet med stråleterapi eller anden lokal terapi kan ikke udpeges som mål-læsioner, medmindre:

• Læsionen er den eneste målelige læsion, og undersøgeren kan levere billeddokumentation (før og efter lokal behandling) bekræftende klar sygdomsprogression af læsionen efter lokal behandling;

• Læsionen brugt til frisk vævsbiopsi er den eneste målelige læsion. 10. Bekræftet tilstrækkelig organfunktion, dokumenteret ved opfyldelse af følgende laboratorieparametre: 1) Hematologi (ingen modtagelse af blodkomponenttransfusion eller hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte inden for 14 dage før screeningtests):

  1. Absolut neutrofil antal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Thrombocyt antal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Nyrefunktion:

  a) Serum kreatinin (Scr) ≤ 1,5 × Øvre Normalgrænse (ULN), og kreatinin clearance (Ccr) ≥ 50 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formel); b) Urinprotein < 2+; hvis urinprotein ≥ 2+, skal 24-timers urinproteinudskillelse være < 1 g; 3) Leverfunktion:

  1. Serum total bilirubin (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
  2. Serum aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; for forsøgspersoner med levermetastase, ALT og AST ≤ 5 × ULN;

  3. Serum albumin (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Koagulationsfunktion: Prothrombin tid (PT), aktiveret partiel thromboplastin tid (APTT), og international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (for forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsterapi, skal undersøgeren bekræfte, at INR, APTT og PT er inden for det sikre og effektive terapeutiske interval); 5) Hjertefunktion: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% 11. Toksisiteten af tidligere behandling er gendannet til grad 0 eller 1 af NCI CTCAE version 5.0, eller det niveau specificeret i inklusions/eksklusionskriterierne (undtagen hårtab).

     Bemærk: For forsøgspersoner, der oplever irreversibel toksicitet og hvis tilstand ikke forventes at forværres efter administration af studielægemidlet (såsom dem med høretab), kan de inkluderes i studiet efter konsultation med medicinske monitorer.

     12. Kvindelige og mandlige forsøgspersoner med barnepotentiale skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra screeningsperioden indtil 90 dage efter den sidste dosis af studiebehandling. Diskussion med undersøgeren kræves for at afgøre, om prævention kan ophøre efter denne periode. Kvindelige forsøgspersoner må ikke amme. Kvindelige forsøgspersoner med barnepotentiale skal have et negativt serum graviditetstestresultat inden for 7 dage før randomisering.

     Eksklusionskriterier:

     1. Histologisk bekræftet tilstedeværelse af enhver småcellet karcinom, neuroendokrincarcinom eller sarkom komponenter [blandet type NSCLC (f.eks. adenosquamøst karcinom) er tilladt for inddrage].
     2. Kendt tilstedeværelse af drivergenændringer med godkendte første-linje terapeutiske muligheder, såsom følsomme EGFR-mutationer, ALK-fusion, ROS1-fusion, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion, MET exon 14 springmutation eller RET-fusion.
     3. Historie om en anden primær malignitet inden for 3 år før Randomisering (inddrage er tilladt for andre maligniteter helbredt ved lokal behandling, f.eks. cervix carcinoma in situ, lokaliseret cutant planocellulært karcinom, basalcellekarcinom, bryst ductal carcinoma in situ, < T1 urothelialkarcinom og papillært mikrokarcinom af thyroidea).

     4. Symptomatisk central nervesystem (CNS) metastase; eller diameter af hjerne metastaser ≤ 1,5 cm, eller modtagelse af CNS stråleterapi inden for 2 uger før randomisering; eller forventet behov for CNS stråleterapi under den første behandlingscyklus efter randomisering. Forsøgspersoner med asymptomatisk CNS metastase eller symptomatisk stabil CNS metastase (≥ 2 uger før randomisering) er tilladt for inddrage kun hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

        • Ingen stigning i læsionsstørrelse eller nye læsioner efter behandling; ① Ingen historie om intrakraniel blødning;

          • Ophør af corticosteroid terapi > 3 dage før randomisering;

            • Diameter af hjerne metastaser < 1,5 cm.
     5. Tidligere modtagelse af immunterapi, inklusive immuncheckpoint-hæmmere (f.eks. anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4 midler), immuncheckpoint-agonister (f.eks. ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137 midler), eller cellulær immunterapi, eller enhver behandling rettet mod tumorimmunmekanismen. Derudover, for forsøgspersoner, der modtog PD-(L)1-hæmmere i neoadjuvant/adjuvant indstilling eller som konsolideringsterapi efter definitiv kemoradioterapi, kan inddrage være tilladt (med sponsor godkendelse) hvis sygdomsprogression opstår > 12 måneder efter den sidste dosis af tidligere behandling.
     6. Tidligere modtagelse af systemisk anti-angiogen terapi, inklusive men ikke begrænset til bevacizumab og dets biosimilarer, Endostar, småmolekyle TKIs, og ramucirumab.
     7. Tidligere antineoplastisk behandling eller samtidig medicinanvendelse (washout periode beregnet fra afslutningen af den sidste behandling):
  1. Samtidig inddrage i et andet klinisk forsøg, medmindre det er et observations-, ikke-interventionelt klinisk forsøg eller opfølgningsfasen af et interventionelt klinisk forsøg (defineret som et interval af ≥ 4 uger mellem den sidste dosis af det foregående studielægemiddel og randomisering i dette studie);
  2. Modtagelse af bryststråleterapi med > 30 Gy inden for 180 dage før randomisering; ikke-bryststråleterapi med > 30 Gy inden for 4 uger før randomisering; lokal palliativ stråleterapi med ≤ 30 Gy for ikke-mål læsioner inden for 2 uger før randomisering;
  3. Brug af kinesiske urtemediciner (med antineoplastiske indikationer) inden for 1 uge før randomisering; modtagelse af ikke-specifik immunmodulerende terapi (f.eks. interleukin, interferon, thymosin, tumor nekrosefaktor, eksklusive IL-11 for thrombocytopeni behandling) inden for 2 uger før randomisering;
  4. Behov for systemisk brug af kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller andre immunmodulatorer inden for 2 uger før randomisering [korttidsbrug (≤ 7 dage) til profylakse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller behandling af ikke-autoimmune sygdomme (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion til allergener), eller topikal brug (f.eks. intraokulær, intraartikulær, intranasal eller inhaleret administration) er tilladt].

  5. Forsøgspersoner, der i øjeblikket bruger forebyggende eller fuld dosis antikoagulantia eller antiplatelet lægemidler til terapeutiske formål og ikke har nået en stabil tilstand før randomisering, vil ikke blive inddraget. Ifølge de medicinske standarder på inddragende institution, så længe forsøgspersonernes INR, PT og APTT er inden for det terapeutiske interval og de har brugt eller i øjeblikket bruger antikoagulantia eller antiplatelet lægemidler, kan de inddrages.

     8. Større kirurgi eller alvorlig traume inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling; utilstrækkelig restitution fra tidligere kirurgi (som vurderet af undersøgeren); forventet behov for større kirurgi under studiet; mindre lokal kirurgi (f.eks. nålbiopsi, endoskopi, interventionel procedure/undersøgelse, eksklusive etablering af vaskulær adgang) inden for 7 dage før randomisering; tilstedeværelse af ufuldstændigt helede kirurgiske snit eller sår.

     9. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. behandling med immunmodulatorer eller kortikosteroider) inden for 2 år før randomisering, undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroidhormon, insulin eller fysiologisk corticosteroid erstatningsterapi for adrenal eller hypofyse insufficiens).

     10. Tilstedeværelse af enhver af følgende infektioner:

  1. Alvorlig infektion (inklusive men ikke begrænset til komorbiditeter, der kræver indlæggelse, sepsis eller alvorlig lungebetændelse) inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling; aktiv infektion, der kræver systemisk anti-infektiv behandling (med antibiotika i ≥ 7 dage) inden for 2 uger før randomisering;
  2. Kendt aktiv tuberkulose (TB) (forsøgspersoner med mistænkt aktiv TB skal gennemgå klinisk undersøgelse for at udelukke diagnosen);
  3. Kendt aktiv syfilisinfektion;
  4. Har en kendt historie af HIV;

  5. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C; asymptomatiske hepatitis B-virus (HBV) bærere (HBV DNA ≤ 200 IU/ml eller ≤ 1000 kopier/ml eller under nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der gælder) eller forsøgspersoner med klinisk helbredt hepatitis C (HCV RNA under nedre detektionsgrænse) er tilladt for inddrage.

     Bemærk: Anti-HBV behandling er påkrævet for HBsAg-positive forsøgspersoner under studiebehandlingsperioden.

     11. Kendt overfølsomhed overfor proteinlægemidler, rekombinante proteiner, komponenter af HB0025, og/eller komponenter af kemoterapilægemidler (pemetrexed og carboplatin/cisplatin).

     12. Ukontrolleret arteriel hypertension trods standardbehandling (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg).

     13. Dem med en historie om ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede systemisk corticosteroidbehandling i fortiden, eller som i øjeblikket har interstitiel lungesygdom, pneumokoniose, lægemiddel-/strålingsrelateret lungebetændelse, der kræver behandling, eller dem med alvorlig funktionsnedsættelse angivet ved lungefunktionstests.

     14. Tilstedeværelse af enhver af følgende alvorlige komorbiditeter:

  1. Klinisk signifikant blødning (inklusive men ikke begrænset til hemoptyse [defineret som hoste op eller ekspektorere ≥ 1 teske (ca. 5 ml) frisk blod eller små blodpropper, eller hemoptyse uden sputum; forsøgspersoner med blodplettet sputum eller transient hemoptyse relateret til diagnostisk bronkoskopi eller lungebiopsi er tilladt], gastrointestinal blødning, næseblødning [forsøgspersoner med blodig næsesekret er tilladt]) inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling; enhver arteriel trombose eller emboli begivenhed, eller signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektion) inden for 180 dage før den første dosis af studiebehandling; historie om dyb venetrombose inden for 90 dage før den første dosis af studiebehandling;
  2. Billeddokumentation ved screening viser: Tumorinvasion af store blodkar (f.eks. centrale lungearterie, centrale lungevene, aorta, truncus brachiocephalicus, arteria carotis communis, arteria subclavia, vena cava superior); tumorinvasion af vitale organer (f.eks. hjerte, trachea, esophagus, hovedbronchus); eller billeddokumentation af risiko for esophagotracheal fistel eller esophagopleural fistel; tumorens omgivelse af store blodkar med vaskulær stenose; eller lunge læsioner med tydelig nekrose/kavernedannelse (som vurderet af undersøgeren til at udgøre en blødningsrisiko hvis inddraget);
  3. Historie om vedvarende blødningsforstyrrelser eller koagulationsforstyrrelser (fortid eller nuværende);
  4. Klinisk signifikant (f.eks. aktiv) kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom inden for 180 dage før den første dosis af studiebehandling, inklusive men ikke begrænset til ustabil angina pectoris, der kræver indlæggelse, myokardieinfarkt, myokarditis, kardiomyopati, New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ II kongestivt hjertesvigt, dårligt kontrolleret alvorlig arytmi, transient iskæmisk anfald (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), eller vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for rupture); eller anden hjertefunktionsnedsættelse, der kan påvirke sikkerhedsvurderingen af studielægemidler (f.eks. dårligt kontrolleret arytmi, myokardieiskæmi); Fridericia-korrigeret QT interval (QTcF) > 480 ms ved screening, eller historie om medfødt lang QT syndrom eller familiehistorie af syndromet;
  5. Historie om tilstande, der potentielt forårsager gastrointestinal blødning eller perforation (f.eks. gastrointestinal obstruktion, akut Crohn's sygdom, ulcerøs colitis, esophagogastric varicer, gastrointestinal perforation, uhelbredt sår, intraabdominalt abscess, eller akut gastrointestinal blødning) inden for 180 dage før den første dosis af studiebehandling; forsøgspersoner med kronisk Crohn's sygdom eller ulcerøs colitis (eksklusive dem, der har gennemgået total kolektomi og proktectomi) er ekskluderet, selv i remission;
  6. Historie om gastrointestinal fistel eller genitourinær fistel (fortid eller nuværende), der forbliver uhelbredt efter kirurgisk behandling;
  7. Hydronephrose ikke lindret ved nephrostomi eller ureteral stenting, eller inficeret hydronephrose/hydroureter;
  8. Nuværende tilstedeværelse af tredje-rum væskeansamlinger (f.eks. pleural effusion, pericardial effusion, abdominal/pelvic effusion), der kræver gentagne punkteringer/dræn for lokal håndtering; eller modtagelse af lokal dræning inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandling;
  9. Akut exacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 30 dage før den første dosis af studiebehandling;

  10. Nuværende tilstedeværelse af ukontrollerede komorbiditeter, inklusive men ikke begrænset til dekompenseret levercirrose, nefrotisk syndrom, ukontrollerede metaboliske forstyrrelser, alvorlig aktiv peptisk ulcersygdom eller gastritis (inddragelsesbeslutning kræver fælles diskussion mellem undersøgeren og sponsoren).

      15. Gravide eller ammende kvinder, eller dem, der planlægger at amme under studieperioden.

      16. Der er en kendt historie om allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

      17. Levende virusvaccine eller levende svækket vaccine blev modtaget inden for 30 dage før randomisering, eller vaccination var planlagt under studieperioden (Bemærk: Inaktiveret vaccine er tilladt).

      18. Det er kendt, at der er en historie om psykisk sygdom, alkoholisme, stofmisbrug eller substansmisbrug.

      19. Der har været eller er i øjeblikket ukontrollerede metaboliske forstyrrelser, lokale eller systemiske sygdomme ikke forårsaget af tumorer, sekundære sygdomme eller symptomer af tumorer, abnorme laboratorietests eller enhver behandling, der kan føre til højere medicinske risici og/eller forvirre forskningsresultater, forstyrre forsøgspersonernes deltagelse i hele studiet, eller deltagelse i studiet måske ikke er i forsøgspersonernes bedste interesse.

      20. Forsøgspersoner, der som vurderet af forskerne ikke er egnede til at deltage i forsøget af andre årsager.