Fáze III klinické studie HB0025 v kombinaci s chemoterapií versus pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií pro léčbu první linie pokročilého dlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria zařazení:

1. Schopnost plně porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas, ochota a schopnost dodržovat postupy klinické studie a návštěvy v rámci sledování.
2. Skóre výkonnostního stavu (PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1.
3. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů.
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý (stadium IIIB/IIIC) nebo metastatický (stadium IV) nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) (potvrzeno dle 9. vydání TNM klasifikace pro karcinom plic Union for International Cancer Control [UICC] a American Joint Committee on Cancer [AJCC]), který není operabilní radikální resekcí a není vhodný pro radikální souběžnou/sekvenční chemoradioterapii nebo imunoterapii jako konsolidační léčbu.

Poznámka: U pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB/IIIC) NSCLC, který není operabilní radikální resekcí a není vhodný pro radikální souběžnou/sekvenční chemoradioterapii nebo imunoterapii jako konsolidační léčbu, je pro potvrzení vyžadováno posouzení příslušnými odbornými lékaři a poskytnutí písemné dokumentace.

6. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba pro lokálně pokročilý nebo metastatický spinocelulární NSCLC [U pacientů, kteří podstoupili adjuvantní/neoadjuvantní léčbu za účelem vyléčení nemetastatického onemocnění nebo radikální souběžnou/sekvenční chemoradioterapii pro lokálně pokročilé onemocnění (včetně pacientů užívajících inhibitory PD-1/L1), pokud dojde k progresi onemocnění více než 12 měsíců po ukončení poslední léčby, je možné se této studie zúčastnit.

7. Pacienti musí poskytnout vzorky nádorové tkáně (archivované nebo čerstvě získané) odebrané při diagnóze lokálně pokročilého nebo metastatického nádoru nebo po ní pro centrální laboratorní testování exprese PD-L1.

Poznámka: Následující vzorky nejsou akceptovány: vzorky z tenkojehlové aspirace (bez intaktní tkáňové struktury, pouze buněčné suspenze nebo nátěry), vzorky z kartáčkové cytologie, buněčné nátěry z centrifugovaného drenážního výpotku z pleurální dutiny, vzorky bronchoalveolární laváže a kostní léze bez měkkotkáňových složek nebo odvápněné vzorky kostních nádorů.

8. Žádné sensitivní mutace EGFR nebo přestavby genu ALK. Musí být poskytnuty předchozí tkáňové testovací zprávy o stavu EGFR a ALK. Pokud testovací zprávy nesplňují požadavky studie nebo nejsou k dispozici, musí být před zařazením poskytnuty vzorky nádorové tkáně pro posouzení stavu EGFR a ALK (testováno laboratoří uznanou studijním centrem nebo centrální laboratoří).

Poznámka: U pacientů se spinocelulárním NSCLC (kromě smíšených typů NSCLC, např. adenoskvamózního karcinomu), kteří mají anamnézu kouření nebo jsou současní kuřáci, pokud předchozí stav EGFR a ALK není znám, není před zařazením vyžadováno testování těchto markerů a budou považováni za negativní.

9. Alespoň jedno měřitelné (nemetastatické do mozku) ložisko podle kritérií RECIST v1.1, které je vhodné pro opakované a přesné měření. Nádorová ložiska dříve léčená radioterapií nebo jinými lokálními terapiemi nelze označit jako cílové léze, ledaže:

• Léze je jediná měřitelná léze a výzkumník může poskytnout zobrazovací důkazy (před a po lokální léčbě) potvrzující jasnou progresi onemocnění léze po lokální léčbě;

• Léze použitá pro biopsii čerstvé tkáně je jediná měřitelná léze. 10. Potvrzená adekvátní funkce orgánů, prokázána splněním následujících laboratorních parametrů: 1) Hematologie (bez příjmu transfuze krevních složek nebo podpory hematopoetických růstových faktorů do 14 dnů před screeningovými testy):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;
  2. Počet trombocytů (PLT) ≥ 100 × 10⁹/l;
  3. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l; 2) Renální funkce:

  a) Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) a clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce); b) Močová bílkovina < 2+; pokud močová bílkovina ≥ 2+, musí být 24hodinová exkrece močové bílkoviny < 1 g; 3) Jaterní funkce:

  1. Celkový bilirubin v séru (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
  2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) v séru ≤ 2,5 × ULN; u pacientů s jaterními metastázami ALT a AST ≤ 5 × ULN;

  3. Sérový albumin (ALB) ≥ 30 g/l; 4) Funkce srážení: Protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (u pacientů podstupujících antikoagulační terapii musí výzkumník potvrdit, že INR, APTT a PT jsou v bezpečném a účinném terapeutickém rozmezí); 5) Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % 11. Toxicita předchozí léčby se obnovila na stupeň 0 nebo 1 podle NCI CTCAE verze 5.0 nebo na úroveň specifikovanou v kritériích zařazení/vyloučení (kromě alopecie).

     Poznámka: U pacientů, kteří mají ireverzibilní toxicitu a jejichž stav se po podání studijního léku neočekává zhoršení (např. pacienti se ztrátou sluchu), mohou být po konzultaci s lékařskými monitory zařazeni do studie.

     12. Ženské a mužské pacienty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od screeningového období do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby. Je nutná diskuse s výzkumníkem, aby se určilo, zda lze antikoncepci po tomto období ukončit. Ženské pacientky nesmí kojit. Ženské pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní výsledek sérového těhotenského testu do 7 dnů před randomizací.

     Kritéria vyloučení:

     1. Histologicky potvrzená přítomnost jakýchkoli složek malobuněčného karcinomu, neuroendokrinního karcinomu nebo sarkomu [smíšený typ NSCLC (např. adenoskvamózní karcinom) je povolen pro zařazení].
     2. Známá přítomnost alterací řídících genů s schválenými možnostmi léčby první linie, jako jsou sensitivní mutace EGFR, fúze ALK, fúze ROS1, mutace BRAF V600, fúze NTRK, mutace přeskočení exonu 14 MET nebo fúze RET.
     3. Anamnéza druhého primárního maligního nádoru do 3 let před randomizací (zařazení je povoleno pro jiné malignity vyléčené lokální léčbou, např. karcinom in situ děložního čípku, lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže, bazocelulární karcinom, duktální karcinom in situ prsu, < T1 uroteliální karcinom a papilární mikrokarcinom štítné žlázy).

     4. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS); nebo průměr mozkových metastáz ≤ 1,5 cm, nebo podstoupení radioterapie CNS do 2 týdnů před randomizací; nebo očekávaná potřeba radioterapie CNS během prvního léčebného cyklu po randomizaci. Pacienti s asymptomatickými metastázami CNS nebo symptomaticky stabilními metastázami CNS (≥ 2 týdny před randomizací) jsou povoleni pro zařazení pouze tehdy, jsou-li splněna všechna následující kritéria:

        • Žádné zvětšení velikosti léze nebo nové léze po léčbě; ① Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení;

          • Ukončení kortikosteroidní terapie > 3 dny před randomizací;

            • Průměr mozkových metastáz < 1,5 cm.
     5. Předchozí podstoupení imunoterapie, včetně inhibitorů imunitních checkpointů (např. anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4 látky), agonistů imunitních checkpointů (např. ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137 látky) nebo buněčné imunoterapie, nebo jakékoli léčby zaměřené na nádorový imunitní mechanismus. Dále u pacientů, kteří dostávali inhibitory PD-(L)1 v neoadjuvantním/adjuvantním režimu nebo jako konsolidační terapii po definitivní chemoradioterapii, může být zařazení povoleno (se souhlasem sponzora), pokud dojde k progresi onemocnění > 12 měsíců po poslední dávce předchozí léčby.
     6. Předchozí podstoupení systémové antiangiogenní terapie, včetně ale neomezující se na bevacizumab a jeho biosimilární přípravky, Endostar, malé molekulární TKI a ramucirumab.
     7. Předchozí protinádorová léčba nebo současné užívání léků (vypočítáno od konce poslední léčby):
  1. Současné zařazení do jiné klinické studie, ledaže se jedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo fázi sledování intervenční klinické studie (definováno jako interval ≥ 4 týdny mezi poslední dávkou předchozího studijního léku a randomizací v této studii);
  2. Podstoupení hrudní radioterapie s > 30 Gy do 180 dnů před randomizací; nehrudní radioterapie s > 30 Gy do 4 týdnů před randomizací; lokální paliativní radioterapie s ≤ 30 Gy pro necílové léze do 2 týdnů před randomizací;
  3. Užívání čínských bylinných léků (s protinádorovými indikacemi) do 1 týdne před randomizací; podstoupení nespecifické imunomodulační terapie (např. interleukin, interferon, thymosin, tumor nekrotizující faktor, kromě IL-11 pro léčbu trombocytopenie) do 2 týdnů před randomizací;
  4. Potřeba systémového užívání kortikosteroidů (≥ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) nebo jiných imunomodulátorů do 2 týdnů před randomizací [krátkodobé užívání (≤ 7 dní) pro profylaxi (např. alergie na kontrastní látku) nebo léčbu neautoimunitních onemocnění (např. opožděná hypersenzitivní reakce na alergeny) nebo topické užívání (např. nitrooční, nitrokloubní, intranazální nebo inhalační podání) je povoleno].

  5. Pacienti, kteří v současnosti užívají preventivní nebo plné dávky antikoagulancií nebo antiagregačních léků pro terapeutické účely a nedosáhli stabilního stavu před randomizací, nebudou zařazeni. Podle lékařských standardů zařazující instituce, pokud jsou INR, PT a APTT pacientů v terapeutickém rozmezí a užívali nebo užívají antikoagulancia nebo antiagregační léky, mohou být zařazeni.

     8. Velký chirurgický výkon nebo závažné trauma do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; nedostatečné zotavení z předchozí operace (dle posouzení výzkumníka); očekávaná potřeba velkého chirurgického výkonu během studie; menší lokální chirurgický výkon (např. jehlová biopsie, endoskopie, intervenční procedura/vyšetření, kromě založení cévního přístupu) do 7 dnů před randomizací; přítomnost ne zcela zahojených chirurgických řezů nebo ran.

     9. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. léčbu imunomodulátory nebo kortikosteroidy) do 2 let před randomizací, s výjimkou substituční terapie (např. tyreoidální hormon, inzulin nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci).

     10. Přítomnost kterékoli z následujících infekcí:

  1. Těžká infekce (včetně ale neomezující se na komorbidity vyžadující hospitalizaci, sepse nebo těžká pneumonie) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfekční léčbu (s antibiotiky po dobu ≥ 7 dní) do 2 týdnů před randomizací;
  2. Známá aktivní tuberkulóza (TB) (pacienti s podezřením na aktivní TB musí podstoupit klinické vyšetření k vyloučení diagnózy);
  3. Známá aktivní infekce syfilis;
  4. Známá anamnéza HIV;

  5. Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C; asymptomatičtí nosiči viru hepatitidy B (HBV DNA ≤ 200 IU/ml nebo ≤ 1000 kopií/ml nebo pod dolní hranicí detekce, podle toho, co je aplikovatelné) nebo pacienti s klinicky vyléčenou hepatitidou C (HCV RNA pod dolní hranicí detekce) jsou povoleni pro zařazení.

     Poznámka: U pacientů pozitivních na HBsAg je během období studijní léčby vyžadována anti-HBV léčba.

     11. Známá hypersenzitivita na proteinové léky, rekombinantní proteiny, složky HB0025 a/nebo složky chemoterapeutik (pemetrexed a karboplatin/cisplatin).

     12. Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory standardní léčbě (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg).

     13. Ti s anamnézou neinfekční pneumonie vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy v minulosti, nebo ti, kteří v současnosti mají intersticiální plicní onemocnění, pneumokoniózu, pneumonii související s léky/radiací vyžadující léčbu, nebo ti s těžkou funkční poruchou prokázanou plicními funkčními testy.

     14. Přítomnost kterékoli z následujících závažných komorbidit:

  1. Klinicky významné krvácení (včetně ale neomezující se na hemoptýzu [definováno jako vykašlávání nebo expektorace ≥ 1 lžičky (přibližně 5 ml) čerstvé krve nebo malých krevních sraženin, nebo hemoptýza bez sputa; pacienti s krví ve sputu nebo přechodnou hemoptýzou související s diagnostickou bronchoskopií nebo biopsií plic jsou povoleni], gastrointestinální krvácení, epistaxe [pacienti s krvavým výtokem z nosu jsou povoleni]) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; jakákoli arteriální trombotická nebo embolická příhoda, nebo významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty) do 180 dnů před první dávkou studijní léčby; anamnéza hluboké žilní trombózy do 90 dnů před první dávkou studijní léčby;
  2. Zobrazovací nálezy při screeningu ukazující: Invaze nádoru do velkých cév (např. centrální plicní tepna, centrální plicní žíla, aorta, brachiocefalický kmen, společná karotida, podklíčková tepna, horní dutá žíla); invaze nádoru do vitálních orgánů (např. srdce, trachea, jícen, hlavní bronchus); nebo zobrazovací důkazy rizika ezofagotracheální nebo ezofagopleurální fistuly; obalení velkých cév nádorem se stenózou cév; nebo plicní léze s výraznou nekrózou/kavitací (dle posouzení výzkumníka představující riziko krvácení při zařazení);
  3. Anamnéza perzistentních poruch krvácení nebo srážlivosti (minulých nebo současných);
  4. Klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění do 180 dnů před první dávkou studijní léčby, včetně ale neomezující se na nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci, infarkt myokardu, myokarditidu, kardiomyopatii, kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy ≥ II, špatně kontrolované těžké arytmie, přechodnou ischemickou ataku (TIA), cévní mozkovou příhodu (CVA) nebo cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty s rizikem ruptury); nebo jiné srdeční postižení, které může ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijních léků (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu); QTcF interval (korigovaný podle Fridericia) > 480 ms při screeningu, nebo anamnéza vrozeného dlouhého QT syndromu nebo rodinná anamnéza tohoto syndromu;
  5. Anamnéza stavů potenciálně způsobujících gastrointestinální krvácení nebo perforaci (např. gastrointestinální obstrukce, akutní Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ezofagogastrické varixy, gastrointestinální perforace, nehojící se rána, intraabdominální absces nebo akutní gastrointestinální krvácení) do 180 dnů před první dávkou studijní léčby; pacienti s chronickou Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou (kromě těch, kteří podstoupili totální kolektomii a proktektomii) jsou vyloučeni, i když jsou v remisi;
  6. Anamnéza gastrointestinální nebo genitourinární fistuly (minulé nebo současné), která se po chirurgické léčbě nehojí;
  7. Hydronefróza nezmírněná nefrostomií nebo ureterálním stentingem, nebo infikovaná hydronefróza/hydroureter;
  8. V současnosti přítomné akumulace tekutin v třetím prostoru (např. pleurální výpotek, perikardiální výpotek, abdominální/pánevní výpotek) vyžadující opakovanou punkci/drenáž pro lokální management; nebo podstoupení lokální drenáže do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby;
  9. Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 30 dnů před první dávkou studijní léčby;

  10. V současnosti přítomné nekontrolované komorbidity, včetně ale neomezující se na dekompenzovanou jaterní cirhózu, nefrotický syndrom, nekontrolované metabolické poruchy, těžkou aktivní peptickou vředovou chorobu nebo gastritidu (rozhodnutí o zařazení vyžaduje společnou diskusi mezi výzkumníkem a sponzorem).

      15. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ty, které plánují kojit během studie.

      16. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

      17. Živá virová vakcína nebo atenuovaná živá vakcína byla podána do 30 dnů před randomizací, nebo bylo plánováno očkování během studie (Poznámka: Inaktivovaná vakcína je povolena).

      18. Je známo, že existuje anamnéza duševního onemocnění, alkoholismu, zneužívání drog nebo látek.

      19. V minulosti se vyskytly nebo se v současnosti vyskytují nekontrolované metabolické poruchy, lokální nebo systémová onemocnění nezpůsobená nádory, sekundární onemocnění nebo příznaky nádorů, abnormální laboratorní testy nebo jakékoli léčby, které mohou vést k vyšším lékařským rizikům a/nebo matou výsledky výzkumu, interferují s účastí pacientů v celé studii, nebo účast ve studii nemusí být v nejlepším zájmu pacientů.

      20. Pacienti, kteří podle posouzení výzkumníků nejsou z jiných důvodů vhodní pro účast v pokusu.