Estudo Clínico de Fase III do HB0025 Combinado com Quimioterapia Versus Pembrolizumab Combinado com Quimioterapia para o Tratamento de Primeira Linha do Cancro do Pulmão de Células Não-Pequenas Avançado de Tipo Escamoso

Critérios de Inclusão:

1. Capacidade de compreender integralmente e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado, e disponibilidade e capacidade para cumprir os procedimentos do estudo clínico e as visitas de seguimento.
2. Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0-1.
3. Esperança de vida ≥ 12 semanas.
4. Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado (Estádio IIIB/IIIC) ou metastático (Estádio IV) confirmado histológica ou citologicamente (confirmado de acordo com a 9.ª Edição do Sistema de Estadiamento TNM para Cancro do Pulmão da União Internacional para o Controlo do Cancro [UICC] e do Comité Americano Conjunto do Cancro [AJCC]) que seja inoperável para ressecção radical e inelegível para quimiorradioterapia concomitante/sequencial radical ou imunoterapia como tratamento de consolidação.

Nota: Para sujeitos com CPCNP localmente avançado (Estádio IIIB/IIIC) que sejam inoperáveis para ressecção radical e inelegíveis para quimiorradioterapia concomitante/sequencial radical ou imunoterapia como tratamento de consolidação, é necessária uma avaliação por médicos especialistas relevantes e a apresentação de documentação escrita para confirmação.

6. Ausência de tratamento sistémico prévio anti-tumoral para CPCNP escamoso localmente avançado ou metastático [Para sujeitos que tenham recebido terapêutica adjuvante/neoadjuvante com objetivo curativo para doença não metastática ou quimiorradioterapia concomitante/sequencial radical para doença localmente avançada (incluindo sujeitos que receberam inibidores de PD-1/L1), se a progressão da doença ocorrer mais de 12 meses após o término do último tratamento, o sujeito é elegível para participar neste estudo.

7. Os sujeitos devem fornecer amostras de tecido tumoral (arquivadas ou recém-obtidas) recolhidas no momento ou após o diagnóstico do tumor localmente avançado ou metastático para teste laboratorial central da expressão de PD-L1.

Nota: As seguintes amostras não são aceites: amostras de aspiração por agulha fina (sem estrutura tecidual intacta, apenas suspensões celulares ou esfregaços), amostras de citologia por escovagem, esfregaços celulares de drenagem de derrame pleural centrifugado, amostras de líquido de lavagem broncoalveolar, e lesões ósseas sem componentes de tecidos moles ou amostras de tumor ósseo descalcificado.

8. Ausência de mutações sensíveis de EGFR ou rearranjos do gene ALK. Relatórios de teste prévio baseado em tecido para o estado de EGFR e ALK devem ser fornecidos. Se os relatórios de teste não cumprirem os requisitos do estudo ou não estiverem disponíveis, amostras de tecido tumoral devem ser fornecidas para avaliação do estado de EGFR e ALK (testado por um laboratório local reconhecido pelo local do estudo ou pelo laboratório central) antes da inclusão.

Nota: Para sujeitos com CPCNP escamoso (excluindo CPCNP de tipo misto, por exemplo, carcinoma adenoscamoso) que tenham história de tabagismo ou sejam fumadores atuais, se o estado prévio de EGFR e ALK for desconhecido, o teste para estes marcadores não é necessário antes da inclusão, e serão considerados negativos.

9. Pelo menos uma lesão mensurável (não metastática cerebral) de acordo com os critérios RECIST v1.1, que seja adequada para medição repetida e precisa. Lesões tumorais previamente tratadas com radioterapia ou outras terapias locais não podem ser designadas como lesões-alvo, a menos que:

• A lesão seja a única lesão mensurável, e o investigador possa fornecer evidência imagiológica (antes e após o tratamento local) confirmando progressão clara da lesão após o tratamento local;

• A lesão utilizada para biópsia de tecido fresco seja a única lesão mensurável. 10. Função orgânica adequada confirmada, evidenciada pelo cumprimento dos seguintes parâmetros laboratoriais: 1) Hematologia (sem receção de transfusão de componentes sanguíneos ou suporte com fatores de crescimento hematopoiético dentro de 14 dias antes dos testes de rastreio):

  1. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Contagem de Plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Função renal:

  a) Creatinina Sérica (Scr) ≤ 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN), e Clearance de Creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculado utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault); b) Proteína urinária < 2+; se proteína urinária ≥ 2+, a excreção de proteína urinária de 24 horas deve ser < 1 g; 3) Função hepática:

  1. Bilirrubina Total Sérica (TBiL) ≤ 1,5 × LSN;
  2. Transaminase Glutâmico-Oxalacética Sérica (AST) e Transaminase Glutâmico-Pirúvica Sérica (ALT) ≤ 2,5 × LSN; para sujeitos com metastização hepática, ALT e AST ≤ 5 × LSN;

  3. Albumina Sérica (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Função de coagulação: Tempo de Protrombina (PT), Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (APTT) e Razão Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN (para sujeitos a receber terapêutica anticoagulante, o investigador deve confirmar que o INR, APTT e PT estão dentro da gama terapêutica segura e eficaz); 5) Função cardíaca: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥ 50% 11. A toxicidade do tratamento anterior foi recuperada para grau 0 ou 1 da versão 5.0 do NCI CTCAE, ou para o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão (exceto alopécia). Nota: Para sujeitos que experienciem toxicidade irreversível e cuja condição não se espere que piore após administração do fármaco do estudo (como aqueles com perda auditiva), podem ser incluídos no estudo após consulta com os monitores médicos.

     12. Sujeitos femininos e masculinos com potencial de procriação devem concordar em utilizar medidas contracetivas eficazes desde o período de rastreio até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. É necessária discussão com o investigador para determinar se a contraceção pode ser interrompida após este período. Sujeitos femininos não devem estar a amamentar. Sujeitos femininos com potencial de procriação devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico dentro de 7 dias antes da randomização.

     Critérios de Exclusão:

     1. Presença histologicamente confirmada de quaisquer componentes de carcinoma de células pequenas, carcinoma neuroendócrino ou sarcoma [CPCNP de tipo misto (por exemplo, carcinoma adenoscamoso) é permitido para inclusão].
     2. Presença conhecida de alterações de genes condutores com opções terapêuticas aprovadas em primeira linha, como mutações sensíveis de EGFR, fusão ALK, fusão ROS1, mutação BRAF V600, fusão NTRK, mutação de salto do exão 14 de MET ou fusão RET.
     3. História de uma segunda neoplasia primária dentro de 3 anos antes da Randomização (a inclusão é permitida para outras neoplasias curadas por tratamento local, por exemplo, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de células escamosas cutâneo localizado, carcinoma basocelular, carcinoma ductal in situ da mama, < T1 carcinoma urotelial e microcarcinoma papilar da tiroide).

     4. Metastização sintomática do sistema nervoso central (SNC); ou diâmetro de metastizações cerebrais ≤ 1,5 cm, ou receção de radioterapia do SNC dentro de 2 semanas antes da randomização; ou necessidade antecipada de radioterapia do SNC durante o primeiro ciclo de tratamento após randomização. Sujeitos com metastização assintomática do SNC ou metastização sintomaticamente estável do SNC (≥ 2 semanas antes da randomização) são permitidos para inclusão apenas se todos os seguintes critérios forem cumpridos:

        • Sem aumento no tamanho da lesão ou novas lesões após tratamento; ① Sem história de hemorragia intracraniana;

          • Descontinuação da terapêutica com corticosteroides > 3 dias antes da randomização;

            • Diâmetro de metastizações cerebrais < 1,5 cm.
     5. Receção prévia de imunoterapia, incluindo inibidores de pontos de controlo imunitário (por exemplo, agentes anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4), agonistas de pontos de controlo imunitário (por exemplo, agentes ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137), ou imunoterapia celular, ou qualquer tratamento direcionado ao mecanismo imunitário tumoral. Adicionalmente, para sujeitos que receberam inibidores de PD-(L)1 no contexto neoadjuvante/adjuvante ou como terapêutica de consolidação após quimiorradioterapia definitiva, a inclusão pode ser permitida (com aprovação do patrocinador) se a progressão da doença ocorrer > 12 meses após a última dose do tratamento prévio.
     6. Receção prévia de terapêutica sistémica anti-angiogénica, incluindo mas não limitada a bevacizumab e seus biossimilares, Endostar, TKIs de pequena molécula e ramucirumab.
     7. Tratamento antineoplásico prévio ou uso de medicação concomitante (período de washout calculado a partir do final do último tratamento):
  1. Inclusão concomitante em outro ensaio clínico, a menos que seja um ensaio clínico observacional, não intervencionista ou a fase de seguimento de um ensaio clínico intervencionista (definido como um intervalo de ≥ 4 semanas entre a última dose do fármaco do estudo anterior e a randomização neste estudo);
  2. Receção de radioterapia torácica com > 30 Gy dentro de 180 dias antes da randomização; radioterapia não torácica com > 30 Gy dentro de 4 semanas antes da randomização; radioterapia paliativa local com ≤ 30 Gy para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes da randomização;
  3. Uso de medicamentos à base de plantas chinesas (com indicações antineoplásicas) dentro de 1 semana antes da randomização; receção de terapêutica imunomoduladora não específica (por exemplo, interleucina, interferon, timosina, fator de necrose tumoral, excluindo IL-11 para tratamento de trombocitopenia) dentro de 2 semanas antes da randomização;
  4. Necessidade de uso sistémico de corticosteroides (≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros imunomoduladores dentro de 2 semanas antes da randomização [uso de curta duração (≤ 7 dias) para profilaxia (por exemplo, alergia ao meio de contraste) ou tratamento de doenças não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade retardada a alergénios), ou uso tópico (por exemplo, administração intraocular, intra-articular, intranasal ou inalada) é permitido].

  5. Sujeitos que estejam atualmente a usar anticoagulantes ou fármacos antiplaquetários preventivos ou em dose completa para fins terapêuticos e que não tenham atingido um estado estável antes da randomização não serão incluídos. De acordo com os padrões médicos da instituição de inclusão, desde que o INR, PT e APTT dos sujeitos estejam dentro da gama terapêutica e tenham usado ou estejam atualmente a usar anticoagulantes ou fármacos antiplaquetários, podem ser incluídos.

     8. Cirurgia maior ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; recuperação inadequada de cirurgia prévia (conforme julgado pelo investigador); necessidade antecipada de cirurgia maior durante o estudo; cirurgia local menor (por exemplo, biópsia por agulha, endoscopia, procedimento/exame intervencionista, excluindo estabelecimento de acesso vascular) dentro de 7 dias antes da randomização; presença de incisões ou feridas cirúrgicas não completamente cicatrizadas.

     9. Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico (por exemplo, tratamento com imunomoduladores ou corticosteroides) dentro de 2 anos antes da randomização, exceto terapêutica de substituição (por exemplo, hormona tiroideia, insulina, ou terapêutica de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária).

     10. Presença de qualquer uma das seguintes infeções:

  1. Infeção grave (incluindo mas não limitada a comorbilidades que requeiram hospitalização, sépsis, ou pneumonia grave) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; infeção ativa que requeira tratamento anti-infecioso sistémico (com antibióticos por ≥ 7 dias) dentro de 2 semanas antes da randomização;
  2. Tuberculose (TB) ativa conhecida (sujeitos com suspeita de TB ativa devem ser submetidos a exame clínico para excluir o diagnóstico);
  3. Infeção ativa por sífilis conhecida;
  4. História conhecida de VIH;

  5. Hepatite B ou hepatite C ativa; portadores assintomáticos do vírus da hepatite B (VHB) (DNA do VHB ≤ 200 UI/ml ou ≤ 1000 cópias/ml ou abaixo do limite inferior de deteção, o que for aplicável) ou sujeitos com hepatite C clinicamente curada (RNA do VHC abaixo do limite inferior de deteção) são permitidos para inclusão. Nota: Tratamento anti-VHB é necessário para sujeitos HBsAg-positivos durante o período de tratamento do estudo.

     11. Hipersensibilidade conhecida a fármacos proteicos, proteínas recombinantes, componentes do HB0025, e/ou componentes dos fármacos de quimioterapia (pemetrexed e carboplatina/cisplatina).

     12. Hipertensão arterial não controlada apesar de tratamento padrão (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg).

     13. Aqueles com história de pneumonia não infeciosa que requeira tratamento sistémico com corticosteroides no passado, ou atualmente com doença pulmonar intersticial, pneumoconiose, pneumonia relacionada com fármacos/radiação que requeira tratamento, ou aqueles com comprometimento funcional grave indicado por testes de função pulmonar.

     14. Presença de qualquer uma das seguintes comorbilidades graves:

  1. Sangramento clinicamente significativo (incluindo mas não limitado a hemoptise [definida como tossir ou expectorar ≥ 1 colher de chá (aproximadamente 5 ml) de sangue fresco ou pequenos coágulos sanguíneos, ou hemoptise sem expetoração; sujeitos com expetoração tingida de sangue ou hemoptise transitória relacionada com broncoscopia diagnóstica ou biópsia pulmonar são permitidos], sangramento gastrointestinal, epistaxe [sujeitos com descarga nasal sanguinolenta são permitidos]) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; qualquer evento de trombose ou embolia arterial, ou doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, dissecção da aorta) dentro de 180 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; história de trombose venosa profunda dentro de 90 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;
  2. Resultados imagiológicos no rastreio mostrando: Invasão tumoral de grandes vasos sanguíneos (por exemplo, artéria pulmonar central, veia pulmonar central, aorta, artéria braquiocefálica, artéria carótida comum, artéria subclávia, veia cava superior); invasão tumoral de órgãos vitais (por exemplo, coração, traqueia, esófago, brônquio principal); ou evidência imagiológica de risco para fístula esofagotraqueal ou fístula esofagopleural; envolvimento tumoral de grandes vasos sanguíneos com estenose vascular; ou lesões pulmonares com necrose/cavitação óbvia (conforme julgado pelo investigador como apresentando risco de sangramento se incluídos);
  3. História de distúrbios hemorrágicos persistentes ou distúrbios de coagulação (passados ou atuais);
  4. Doença cardiovascular ou cerebrovascular clinicamente significativa (por exemplo, ativa) dentro de 180 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, incluindo mas não limitada a angina instável que requeira hospitalização, enfarte do miocárdio, miocardite, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva Classe ≥ II da New York Heart Association (NYHA), arritmia grave mal controlada, ataque isquémico transitório (AIT), acidente cerebrovascular (AVC), ou doença vascular (por exemplo, aneurisma da aorta em risco de rutura); ou outro comprometimento cardíaco que possa afetar a avaliação de segurança dos fármacos do estudo (por exemplo, arritmia mal controlada, isquemia miocárdica); Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) > 480 ms no rastreio, ou história de síndrome do QT longo congénito ou história familiar da síndrome;
  5. História de condições que possam causar sangramento ou perfuração gastrointestinal (por exemplo, obstrução gastrointestinal, doença de Crohn aguda, colite ulcerosa, varizes esofagogástricas, perfuração gastrointestinal, ferida não cicatrizada, abcesso intra-abdominal, ou sangramento gastrointestinal agudo) dentro de 180 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; sujeitos com doença de Crohn crónica ou colite ulcerosa (excluindo aqueles que tenham sido submetidos a colectomia total e proctectomia) são excluídos, mesmo que em remissão;
  6. História de fístula gastrointestinal ou fístula geniturinária (passada ou atual) que permaneça não cicatrizada após tratamento cirúrgico;
  7. Hidronefrose não aliviada por nefrostomia ou colocação de stent ureteral, ou hidronefrose/hidroureter infetada;
  8. Presença atual de coleções de fluido em terceiro espaço (por exemplo, derrame pleural, derrame pericárdico, derrame abdominal/pélvico) que requeiram punção/drenagem repetida para gestão local; ou receção de drenagem local dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo;
  9. Exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;

  10. Presença atual de comorbilidades não controladas, incluindo mas não limitada a cirrose hepática descompensada, síndrome nefrótica, distúrbios metabólicos não controlados, doença ulcerosa péptica ativa grave ou gastrite (decisão de inclusão requer discussão conjunta entre o investigador e o patrocinador).

      15. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou aquelas que planeiem amamentar durante o período do estudo.

      16. História conhecida de transplante alogénico de órgãos ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.

      17. Vacina de vírus vivo ou vacina viva atenuada foi recebida dentro de 30 dias antes da randomização, ou vacinação foi planeada durante o período do estudo (Nota: Vacina inativada é permitida).

      18. É conhecido que há história de doença mental, alcoolismo, abuso de drogas ou abuso de substâncias.

      19. Houve ou há atualmente distúrbios metabólicos não controlados, doenças locais ou sistémicas não causadas por tumores, doenças secundárias ou sintomas de tumores, testes laboratoriais anormais ou quaisquer tratamentos que possam levar a riscos médicos mais elevados e/ou confundir resultados de investigação, interferir com a participação dos sujeitos em todo o estudo, ou participação no estudo pode não ser do melhor interesse dos sujeitos.

      20. Sujeitos que, conforme avaliado pelos investigadores, não sejam adequados para participar no ensaio por outras razões.