Phase-III-Studie von HB0025 in Kombination mit Chemotherapie versus Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Lunge

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, die Einwilligungserklärung nach Aufklärung vollständig zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, sowie Bereitschaft und Fähigkeit, die klinischen Studienprozeduren und Nachuntersuchungen einzuhalten.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status (PS) Score von 0-1.
3. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.
4. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (Stadium IIIB/IIIC) oder metastasiertes (Stadium IV) nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (bestätigt gemäß der 9. Auflage des TNM-Staging-Systems für Lungenkrebs der Union for International Cancer Control [UICC] und des American Joint Committee on Cancer [AJCC]), das für eine radikale Resektion inoperabel und für eine radikale simultane/sequentielle Chemoradiotherapie oder Immuntherapie als Konsolidierungsbehandlung nicht geeignet ist.

Hinweis: Für Probanden mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB/IIIC) NSCLC, die für eine radikale Resektion inoperabel und für eine radikale simultane/sequentielle Chemoradiotherapie oder Immuntherapie als Konsolidierungsbehandlung nicht geeignet sind, ist eine Beurteilung durch relevante Fachärzte und die Vorlage schriftlicher Dokumentation zur Bestätigung erforderlich.

6. Keine vorherige systemische Antitumortherapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des NSCLC [Für Probanden, die eine adjuvante/neoadjuvante Therapie mit kurativer Zielsetzung für nicht-metastasierte Erkrankung oder eine radikale simultane/sequentielle Chemoradiotherapie für lokal fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben (einschließlich Probanden, die PD-1/L1-Inhibitoren erhalten), ist eine Teilnahme an dieser Studie möglich, wenn das Fortschreiten der Erkrankung mehr als 12 Monate nach Ende der letzten Behandlung auftritt].

7. Probanden müssen Tumorgewebeproben (archiviert oder frisch gewonnen) bereitstellen, die bei oder nach der Diagnose des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumors entnommen wurden, für zentrale Laboruntersuchungen der PD-L1-Expression.

Hinweis: Folgende Proben werden nicht akzeptiert: Feinnadelaspirationsproben (ohne intakte Gewebestruktur, nur Zellsuspensionen oder Ausstriche), Bürstenzytologieproben, Zellausstriche aus zentrifugiertem Pleuraerguss-Drainage, bronchoalveoläre Lavageflüssigkeitsproben und Knochenläsionen ohne Weichteilkomponenten oder entkalkte Knochentumorproben.

8. Keine sensitiven EGFR-Mutationen oder ALK-Genumlagerungen. Vorherige gewebebasierte Testberichte für EGFR- und ALK-Status müssen vorgelegt werden. Wenn die Testberichte den Studienanforderungen nicht entsprechen oder nicht verfügbar sind, müssen vor der Einschreibung Tumorgewebeproben zur Beurteilung des EGFR- und ALK-Status bereitgestellt werden (getestet durch ein vom Studienzentrum anerkanntes lokales Labor oder das Zentrallabor).

Hinweis: Für Probanden mit Plattenepithelkarzinom des NSCLC (ausgenommen Mischtyp-NSCLC, z.B. adenosquamöses Karzinom), die eine Raucheranamnese haben oder aktuelle Raucher sind, ist vor der Einschreibung keine Testung dieser Marker erforderlich, wenn der vorherige EGFR- und ALK-Status unbekannt ist, und sie werden als negativ eingestuft.

9. Mindestens eine messbare (nicht-hirnmetastatische) Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien, die für wiederholte und genaue Messungen geeignet ist. Tumorläsionen, die zuvor mit Strahlentherapie oder anderen lokalen Therapien behandelt wurden, können nicht als Zielläsionen festgelegt werden, es sei denn:

• Die Läsion ist die einzige messbare Läsion, und der Prüfarzt kann bildgebende Nachweise (vor und nach der Lokalbehandlung) vorlegen, die ein klares Fortschreiten der Läsion nach der Lokalbehandlung bestätigen;

• Die Läsion, die für die frische Gewebebiopsie verwendet wird, ist die einzige messbare Läsion.

  10. Bestätigte ausreichende Organfunktion, nachgewiesen durch das Erfüllen der folgenden Laborparameter: 1) Hämatologie (kein Erhalt von Blutkomponententransfusionen oder hämatopoetischen Wachstumsfaktor-Unterstützung innerhalb von 14 Tagen vor den Screening-Tests):

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Nierenfunktion:

  a) Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) und Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel); b) Urinprotein < 2+; wenn Urinprotein ≥ 2+, muss die 24-Stunden-Urinproteinausscheidung < 1 g betragen; 3) Leberfunktion:

  1. Gesamtbilirubin im Serum (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
  2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum ≤ 2,5 × ULN; für Probanden mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN;

  3. Albumin im Serum (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (für Probanden unter Antikoagulationstherapie muss der Prüfarzt bestätigen, dass INR, APTT und PT im sicheren und wirksamen therapeutischen Bereich liegen); 5) Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%

     11. Die Toxizität der vorherigen Behandlung hat sich auf Grad 0 oder 1 der NCI CTCAE Version 5.0 oder den in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Grad zurückgebildet (außer Alopezie).

     Hinweis: Probanden mit irreversibler Toxizität, deren Zustand nach Verabreichung des Studienmedikaments nicht voraussichtlich verschlechtert (z.B. solche mit Hörverlust), können nach Rücksprache mit den medizinischen Monitoren in die Studie eingeschlossen werden.

     12. Weibliche und männliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen von der Screening-Periode bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Eine Diskussion mit dem Prüfarzt ist erforderlich, um zu bestimmen, ob die Verhütung nach diesem Zeitraum beendet werden kann. Weibliche Probanden dürfen nicht stillen. Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

     Ausschlusskriterien:

     1. Histologisch bestätigte Anwesenheit von kleinzelligem Karzinom, neuroendokrinem Karzinom oder Sarkomkomponenten [Mischtyp-NSCLC (z.B. adenosquamöses Karzinom) ist für die Einschreibung erlaubt].
     2. Bekannte Anwesenheit von Treibergenveränderungen mit zugelassenen Erstlinien-Therapieoptionen, wie sensitive EGFR-Mutationen, ALK-Fusion, ROS1-Fusion, BRAF V600-Mutation, NTRK-Fusion, MET-Exon-14-Skipping-Mutation oder RET-Fusion.
     3. Anamnese einer zweiten Primärmalignität innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung (Einschreibung ist erlaubt für andere Malignome, die durch lokale Behandlung geheilt wurden, z.B. Zervixkarzinom in situ, lokalisiertes kutanes Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, duktales Karzinom in situ der Brust, < T1 Urothelkarzinom und papilläres Mikrokarzinom der Schilddrüse).

     4. Symptomatische ZNS-Metastasen; oder Durchmesser von Hirnmetastasen ≤ 1,5 cm, oder Erhalt von ZNS-Bestrahlung innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung; oder erwarteter Bedarf für ZNS-Bestrahlung während des ersten Behandlungszyklus nach Randomisierung.

        Probanden mit asymptomatischen ZNS-Metastasen oder symptomatisch stabilen ZNS-Metastasen (≥ 2 Wochen vor der Randomisierung) sind nur dann für die Einschreibung erlaubt, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

        • Keine Größenzunahme der Läsion oder neue Läsionen nach der Behandlung; ① Keine Anamnese von intrakranieller Blutung;

          • Beendigung der Kortikosteroidtherapie > 3 Tage vor der Randomisierung;

            • Durchmesser der Hirnmetastasen < 1,5 cm.
     5. Vorheriger Erhalt von Immuntherapie, einschließlich Immuncheckpoint-Inhibitoren (z.B. anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4-Agentien), Immuncheckpoint-Agonisten (z.B. ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137-Agentien) oder zellulärer Immuntherapie, oder jeglicher Behandlung, die auf den Tumorimmunmechanismus abzielt.

     Zusätzlich können für Probanden, die PD-(L)1-Inhibitoren im neoadjuvanten/adjuvanten Setting oder als Konsolidierungstherapie nach definitiver Chemoradiotherapie erhalten haben, eingeschlossen werden (mit Sponsor-Genehmigung), wenn das Fortschreiten der Erkrankung > 12 Monate nach der letzten Dosis der vorherigen Behandlung auftritt.

     6. Vorheriger Erhalt von systemischer anti-angiogenetischer Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bevacizumab und seine Biosimilars, Endostar, kleine Molekül-TKIs und Ramucirumab.

     7. Vorherige antineoplastische Behandlung oder begleitende Medikamenteneinnahme (Auswaschperiode berechnet vom Ende der letzten Behandlung):

     1. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie oder die Nachbeobachtungsphase einer interventionellen klinischen Studie (definiert als ein Intervall von ≥ 4 Wochen zwischen der letzten Dosis des vorherigen Studienmedikaments und der Randomisierung in dieser Studie);
     2. Erhalt von Thoraxbestrahlung mit > 30 Gy innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung; Nicht-Thorax-Bestrahlung mit > 30 Gy innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung; lokale palliative Bestrahlung mit ≤ 30 Gy für Nicht-Zielläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung;
     3. Einnahme von chinesischen Kräutermedikamenten (mit antineoplastischen Indikationen) innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung; Erhalt von unspezifischer immunmodulatorischer Therapie (z.B. Interleukin, Interferon, Thymosin, Tumornekrosefaktor, ausschließlich IL-11 zur Thrombozytopeniebehandlung) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung;
     4. Bedarf für systemische Anwendung von Kortikosteroiden (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunmodulatoren innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung [Kurzzeitanwendung (≤ 7 Tage) zur Prophylaxe (z.B. Kontrastmittelallergie) oder Behandlung nicht-autoimmuner Erkrankungen (z.B. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf Allergene), oder topische Anwendung (z.B. intraokulare, intraartikuläre, intranasale oder inhalative Verabreichung) ist erlaubt].

     5. Probanden, die derzeit prophylaktische oder voll dosierte Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer zu therapeutischen Zwecken verwenden und vor der Randomisierung keinen stabilen Zustand erreicht haben, werden nicht eingeschlossen.

        Gemäß den medizinischen Standards der einschreibenden Einrichtung können Probanden eingeschlossen werden, solange ihre INR, PT und APTT im therapeutischen Bereich liegen und sie Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer verwendet haben oder derzeit verwenden.

        8. Großer chirurgischer Eingriff oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; unzureichende Erholung von vorheriger Operation (vom Prüfarzt beurteilt); erwarteter Bedarf für großen chirurgischen Eingriff während der Studie; kleiner lokaler chirurgischer Eingriff (z.B. Nadelbiopsie, Endoskopie, interventioneller Eingriff/Untersuchung, ausschließlich Gefäßzugangseinrichtung) innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung; Vorhandensein von nicht vollständig verheilten chirurgischen Schnitten oder Wunden.

        9. Aktive Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung (z.B. Behandlung mit Immunmodulatoren oder Kortikosteroiden) innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung erfordert, außer Substitutionstherapie (z.B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz).

        10. Vorhandensein einer der folgenden Infektionen:

     6. Schwere Infektion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komorbiditäten, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; aktive Infektion, die systemische anti-infektive Behandlung (mit Antibiotika für ≥ 7 Tage) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung erfordert;
     7. Bekannte aktive Tuberkulose (TB) (Probanden mit Verdacht auf aktive TB müssen klinisch untersucht werden, um die Diagnose auszuschließen);
     8. Bekannte aktive Syphilisinfektion;
     9. Bekannte HIV-Anamnese;

     10. Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C; asymptomatische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Träger (HBV-DNA ≤ 200 IU/ml oder ≤ 1000 Kopien/ml oder unter der Nachweisgrenze, je nachdem, was zutrifft) oder Probanden mit klinisch geheilter Hepatitis C (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze) sind für die Einschreibung erlaubt.

         Hinweis: Anti-HBV-Behandlung ist für HBsAg-positive Probanden während der Studienbehandlungsperiode erforderlich.

         11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Proteindrogen, rekombinante Proteine, Komponenten von HB0025 und/oder Komponenten der Chemotherapeutika (Pemetrexed und Carboplatin/Cisplatin).

         12. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz Standardbehandlung (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg).

         13. Personen mit Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonie, die systemische Kortikosteroidbehandlung in der Vergangenheit erforderte, oder derzeit interstitielle Lungenerkrankung, Pneumokoniose, medikamenten-/strahlenbedingte Pneumonie, die Behandlung erfordert, oder solche mit schwerer funktioneller Beeinträchtigung, die durch Lungenfunktionstests angezeigt wird.

         14. Vorhandensein einer der folgenden schweren Komorbiditäten:

     11. Klinisch signifikante Blutung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hämoptyse [definiert als Aushusten oder Ausspucken von ≥ 1 Teelöffel (ca. 5 ml) frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln, oder Hämoptyse ohne Sputum; Probanden mit blutig tingiertem Sputum oder vorübergehender Hämoptyse im Zusammenhang mit diagnostischer Bronchoskopie oder Lungenbiopsie sind erlaubt], gastrointestinale Blutung, Nasenbluten [Probanden mit blutigem Nasenausfluss sind erlaubt]) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; jegliches arterielles Thrombose- oder Embolieereignis, oder signifikante Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma, Aortendissektion) innerhalb von 180 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Anamnese von tiefer Venenthrombose innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
     12. Bildgebende Befunde beim Screening zeigen: Tumorinvasion großer Blutgefäße (z.B. zentrale Pulmonalarterie, zentrale Pulmonalvene, Aorta, Truncus brachiocephalicus, Arteria carotis communis, Arteria subclavia, Vena cava superior); Tumorinvasion lebenswichtiger Organe (z.B. Herz, Trachea, Ösophagus, Hauptbronchus); oder bildgebende Evidenz für Risiko von ösophagotrachealer Fistel oder ösophagopleuraler Fistel; Tumoreinkapselung großer Blutgefäße mit Gefäßstenose; oder pulmonale Läsionen mit offensichtlicher Nekrose/Kavernisierung (vom Prüfarzt als Blutungsrisiko bei Einschreibung beurteilt);
     13. Anamnese von persistierenden Blutungsstörungen oder Gerinnungsstörungen (vergangen oder gegenwärtig);
     14. Klinisch signifikante (z.B. aktive) kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung innerhalb von 180 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris, die Krankenhausaufenthalt erfordert, Myokardinfarkt, Myokarditis, Kardiomyopathie, New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ II kongestive Herzinsuffizienz, schlecht kontrollierte schwere Arrhythmie, transitorische ischämische Attacke (TIA), zerebrovaskulärer Insult (CVA) oder Gefäßerkrankung (z.B. rupturgefährdetes Aortenaneurysma); oder andere kardiale Beeinträchtigung, die die Sicherheitsbewertung der Studienmedikamente beeinflussen kann (z.B. schlecht kontrollierte Arrhythmie, Myokardischämie); Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 480 ms beim Screening, oder Anamnese von angeborenem Long-QT-Syndrom oder familiärer Anamnese des Syndroms;
     15. Anamnese von Zuständen, die gastrointestinale Blutung oder Perforation verursachen können (z.B. gastrointestinale Obstruktion, akuter Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ösophagogastrale Varizen, gastrointestinale Perforation, unverheilte Wunde, intraabdominaler Abszess oder akute gastrointestinale Blutung) innerhalb von 180 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Probanden mit chronischem Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa (ausgenommen solche mit totaler Kolektomie und Proktokolektomie) sind ausgeschlossen, auch wenn in Remission;
     16. Anamnese von gastrointestinaler Fistel oder genitourinärer Fistel (vergangen oder gegenwärtig), die nach chirurgischer Behandlung nicht verheilt ist;
     17. Hydronephrose, die nicht durch Nephrostomie oder Ureterstent entlastet ist, oder infizierte Hydronephrose/Hydroureter;
     18. Derzeitiges Vorhandensein von Flüssigkeitsansammlungen im dritten Raum (z.B. Pleuraerguss, Perikarderguss, abdominaler/pelviner Erguss), die wiederholte Punktion/Drainage zur lokalen Behandlung erfordern; oder Erhalt von lokaler Drainage innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
     19. Akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;

     20. Derzeitiges Vorhandensein von unkontrollierten Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf dekompensierte Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, unkontrollierte Stoffwechselstörungen, schwere aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis (Einschreibungsentscheidung erfordert gemeinsame Diskussion zwischen Prüfarzt und Sponsor).

         15. Schwangere oder stillende Frauen oder solche, die planen, während der Studienperiode zu stillen.

         16. Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

         17. Lebendvirusimpfstoff oder attenuierter Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung erhalten, oder Impfung war während der Studienperiode geplant (Hinweis: Inaktivierter Impfstoff ist erlaubt).

         18. Bekannt, dass es eine Anamnese von psychischer Erkrankung, Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder Substanzmissbrauch gibt.

         19. Es gab oder gibt derzeit unkontrollierte Stoffwechselstörungen, lokale oder systemische Erkrankungen, die nicht durch Tumore verursacht werden, sekundäre Erkrankungen oder Symptome von Tumoren, abnorme Labortests oder jegliche Behandlungen, die zu höheren medizinischen Risiken führen und/oder Forschungsergebnisse verwirren, die Teilnahme der Probanden an der gesamten Studie beeinträchtigen oder die Teilnahme an der Studie möglicherweise nicht im besten Interesse der Probanden ist.

         20. Probanden, die nach Einschätzung der Forscher aus anderen Gründen nicht geeignet sind, an der Studie teilzunehmen.