Étude clinique de phase III du HB0025 combiné à la chimiothérapie par rapport au pembrolizumab combiné à la chimiothérapie pour le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules avancé de type épidermoïde

Critères d'inclusion :

1. Capacité à comprendre pleinement et à signer volontairement le formulaire de consentement éclairé, et volonté et capacité à se conformer aux procédures de l'étude clinique et aux visites de suivi.
2. Score de statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
3. Survie prévue ≥ 12 semaines.
4. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé (stade IIIB/IIIC) ou métastatique (stade IV) confirmé histologiquement ou cytologiquement (confirmé selon la 9e édition du système de stadification TNM pour le cancer du poumon de l'Union for International Cancer Control [UICC] et de l'American Joint Committee on Cancer [AJCC]), inopérable pour une résection radicale et non éligible à une chimioradiothérapie concomitante/séquentielle radicale ou à une immunothérapie comme traitement de consolidation.

Note : Pour les sujets atteints d'un CPNPC localement avancé (stade IIIB/IIIC) inopérable pour une résection radicale et non éligible à une chimioradiothérapie concomitante/séquentielle radicale ou à une immunothérapie comme traitement de consolidation, une évaluation par des médecins spécialistes concernés et la fourniture d'une documentation écrite sont nécessaires pour confirmation.

6. Aucun traitement systémique anti-tumoral antérieur pour un CPNPC épidermoïde localement avancé ou métastatique [Pour les sujets ayant reçu un traitement adjuvant/néoadjuvant dans un but curatif pour une maladie non métastatique ou une chimioradiothérapie concomitante/séquentielle radicale pour une maladie localement avancée (y compris les sujets recevant des inhibiteurs de PD-1/L1), si la progression de la maladie survient plus de 12 mois après la fin du dernier traitement, ils sont éligibles pour participer à cette étude].

7. Les sujets doivent fournir des échantillons de tissu tumoral (archivés ou fraîchement obtenus) prélevés au moment ou après le diagnostic de tumeur localement avancée ou métastatique pour le test central en laboratoire de l'expression de PD-L1.

Note : Les échantillons suivants ne sont pas acceptés : échantillons de ponction à l'aiguille fine (sans structure tissulaire intacte, seulement des suspensions cellulaires ou des frottis), échantillons de cytologie par brossage, frottis cellulaires provenant du drainage d'épanchement pleural centrifugé, échantillons de liquide de lavage broncho-alvéolaire, et lésions osseuses sans composants tissulaires mous ou échantillons de tumeur osseuse décalcifiée.

8. Aucune mutation sensible de l'EGFR ou de réarrangement du gène ALK. Les rapports de tests antérieurs sur tissu pour le statut EGFR et ALK doivent être fournis. Si les rapports de tests ne répondent pas aux exigences de l'étude ou ne sont pas disponibles, des échantillons de tissu tumoral doivent être fournis pour l'évaluation du statut EGFR et ALK (testés par un laboratoire local reconnu par le site d'étude ou le laboratoire central) avant l'inclusion.

Note : Pour les sujets atteints de CPNPC épidermoïde (excluant le CPNPC de type mixte, par exemple, carcinome adénosquameux) ayant des antécédents de tabagisme ou étant des fumeurs actuels, si le statut EGFR et ALK antérieur est inconnu, le test de ces marqueurs n'est pas requis avant l'inclusion, et ils seront considérés comme négatifs.

9. Au moins une lésion mesurable (non métastatique cérébrale) selon les critères RECIST v1.1, adaptée à une mesure répétée et précise. Les lésions tumorales précédemment traitées par radiothérapie ou autres thérapies locales ne peuvent être désignées comme lésions cibles, sauf si :

• La lésion est la seule lésion mesurable, et l'investigateur peut fournir des preuves d'imagerie (avant et après le traitement local) confirmant une progression claire de la lésion après le traitement local ;
• La lésion utilisée pour la biopsie tissulaire fraîche est la seule lésion mesurable.

10. Fonction organique adéquate confirmée, démontrée par la satisfaction des paramètres de laboratoire suivants : 1) Hématologie (pas de transfusion de composants sanguins ou de soutien par facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 14 jours avant les tests de dépistage) :

1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ;
2. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L ;
3. Hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ; 2) Fonction rénale :

a) Créatinine sérique (Scr) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), et clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) ; b) Protéinurie < 2+ ; si la protéinurie ≥ 2+, l'excrétion urinaire de protéines sur 24 heures doit être < 1 g ; 3) Fonction hépatique :

1. Bilirubine totale sérique (TBiL) ≤ 1,5 × LSN ;
2. Transaminases sériques aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; pour les sujets avec métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN ;
3. Albumine sérique (ALB) ≥ 30 g/L ; 4) Fonction de coagulation : Temps de prothrombine (PT), temps de céphaline activée (APTT), et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (pour les sujets recevant un traitement anticoagulant, l'investigateur doit confirmer que l'INR, l'APTT et le PT sont dans la plage thérapeutique sûre et efficace) ; 5) Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

11. La toxicité du traitement antérieur a été restaurée au grade 0 ou 1 du CTCAE version 5.0 du NCI, ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion (sauf pour l'alopécie).

Note : Pour les sujets présentant une toxicité irréversible et dont l'état ne devrait pas s'aggraver après l'administration du médicament à l'étude (comme ceux avec une perte auditive), ils peuvent être inclus dans l'étude après consultation avec les moniteurs médicaux.

12. Les sujets féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives efficaces de la période de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Une discussion avec l'investigateur est nécessaire pour déterminer si la contraception peut être interrompue après cette période. Les sujets féminins ne doivent pas allaiter. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans les 7 jours avant la randomisation.

Critères d'exclusion :

1. Présence histologiquement confirmée de tout composant de carcinome à petites cellules, de carcinome neuroendocrinien ou de sarcome [le CPNPC de type mixte (par exemple, carcinome adénosquameux) est autorisé pour l'inclusion].
2. Présence connue d'altérations de gènes pilotes avec des options thérapeutiques de première ligne approuvées, telles que les mutations sensibles de l'EGFR, la fusion ALK, la fusion ROS1, la mutation BRAF V600, la fusion NTRK, la mutation de saut d'exon 14 de MET, ou la fusion RET.
3. Antécédents de deuxième tumeur maligne primitive dans les 3 ans avant la randomisation (l'inclusion est autorisée pour d'autres tumeurs malignes guéries par traitement local, par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome épidermoïde cutané localisé, carcinome basocellulaire, carcinome canalaire in situ du sein, carcinome urothélial < T1, et microcarcinome papillaire de la thyroïde).
4. Métastase symptomatique du système nerveux central (SNC) ; ou diamètre des métastases cérébrales ≤ 1,5 cm, ou radiothérapie du SNC dans les 2 semaines avant la randomisation ; ou besoin anticipé de radiothérapie du SNC pendant le premier cycle de traitement après la randomisation. Les sujets avec métastase asymptomatique du SNC ou métastase symptomatiquement stable du SNC (≥ 2 semaines avant la randomisation) sont autorisés pour l'inclusion seulement si tous les critères suivants sont satisfaits :

• Aucune augmentation de la taille de la lésion ou de nouvelles lésions après le traitement ;
• Pas d'antécédents d'hémorragie intracrânienne ;
• Arrêt de la corticothérapie > 3 jours avant la randomisation ;
• Diamètre des métastases cérébrales < 1,5 cm.

1. Inclusion simultanée dans un autre essai clinique, sauf s'il s'agit d'un essai clinique observationnel, non interventionnel ou de la phase de suivi d'un essai clinique interventionnel (défini comme un intervalle ≥ 4 semaines entre la dernière dose du médicament précédent de l'étude et la randomisation dans cette étude) ;
2. Radiothérapie thoracique avec > 30 Gy dans les 180 jours avant la randomisation ; radiothérapie non thoracique avec > 30 Gy dans les 4 semaines avant la randomisation ; radiothérapie palliative locale avec ≤ 30 Gy pour les lésions non cibles dans les 2 semaines avant la randomisation ;
3. Utilisation de médicaments à base de plantes chinoises (avec indications antinéoplasiques) dans la semaine avant la randomisation ; traitement immunomodulateur non spécifique (par exemple, interleukine, interféron, thymosine, facteur de nécrose tumorale, excluant l'IL-11 pour le traitement de la thrombocytopénie) dans les 2 semaines avant la randomisation ;
4. Nécessité d'une utilisation systémique de corticostéroïdes (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres immunomodulateurs dans les 2 semaines avant la randomisation [l'utilisation à court terme (≤ 7 jours) pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux agents de contraste) ou le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité retardée aux allergènes), ou l'utilisation topique (par exemple, administration intraoculaire, intra-articulaire, intranasale ou inhalée) est autorisée].
5. Les sujets qui utilisent actuellement des anticoagulants préventifs ou à pleine dose ou des médicaments antiplaquettaires à des fins thérapeutiques et n'ont pas atteint un état stable avant la randomisation ne seront pas inclus. Selon les normes médicales de l'institution d'inclusion, tant que l'INR, le PT et l'APTT des sujets sont dans la plage thérapeutique et qu'ils ont utilisé ou utilisent actuellement des anticoagulants ou des médicaments antiplaquettaires, ils peuvent être inclus.

8. Chirurgie majeure ou traumatisme grave dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ; récupération inadéquate d'une chirurgie antérieure (selon l'appréciation de l'investigateur) ; besoin anticipé de chirurgie majeure pendant l'étude ; chirurgie locale mineure (par exemple, biopsie à l'aiguille, endoscopie, procédure/examen interventionnel, à l'exclusion de l'établissement d'un accès vasculaire) dans les 7 jours avant la randomisation ; présence d'incisions ou de plaies chirurgicales non complètement guéries.

9. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, traitement avec des immunomodulateurs ou des corticostéroïdes) dans les 2 ans avant la randomisation, à l'exception du traitement de substitution (par exemple, hormones thyroïdiennes, insuline, ou corticothérapie de substitution physiologique pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire).

10. Présence de l'une des infections suivantes :

1. Infection sévère (incluant mais non limitée aux comorbidités nécessitant une hospitalisation, une septicémie, ou une pneumonie sévère) dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ; infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique (avec des antibiotiques pendant ≥ 7 jours) dans les 2 semaines avant la randomisation ;
2. Tuberculose (TB) active connue (les sujets avec une TB active suspectée doivent subir un examen clinique pour exclure le diagnostic) ;
3. Infection syphilitique active connue ;
4. Antécédents connus de VIH ;
5. Hépatite B ou hépatite C active ; les porteurs asymptomatiques du virus de l'hépatite B (VHB) (ADN du VHB ≤ 200 UI/ml ou ≤ 1000 copies/ml ou en dessous de la limite inférieure de détection, selon le cas) ou les sujets avec une hépatite C cliniquement guérie (ARN du VHC en dessous de la limite inférieure de détection) sont autorisés pour l'inclusion.

Note : Un traitement anti-VHB est requis pour les sujets HBsAg-positifs pendant la période de traitement à l'étude.

11. Hypersensibilité connue aux médicaments protéiques, protéines recombinantes, composants du HB0025, et/ou composants des médicaments de chimiothérapie (pemetrexed et carboplatine/cisplatine).

12. Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement standard (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg).

13. Ceux avec des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes dans le passé, ou ayant actuellement une maladie pulmonaire interstitielle, une pneumoconiose, une pneumonie liée aux médicaments/radiothérapie nécessitant un traitement, ou ceux avec une altération fonctionnelle sévère indiquée par des tests de fonction pulmonaire.

14. Présence de l'une des comorbidités sévères suivantes :

1. Saignement cliniquement significatif (incluant mais non limité à l'hémoptysie [définie comme cracher ou expectorer ≥ 1 cuillère à café (environ 5 ml) de sang frais ou de petits caillots sanguins, ou hémoptysie sans expectoration ; les sujets avec des crachats striés de sang ou une hémoptysie transitoire liée à une bronchoscopie diagnostique ou une biopsie pulmonaire sont autorisés], saignement gastro-intestinal, saignement nasal [les sujets avec un écoulement nasal sanglant sont autorisés]) dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ; tout événement de thrombose artérielle ou d'embolie, ou maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme de l'aorte, dissection aortique) dans les 180 jours avant la première dose du traitement à l'étude ; antécédents de thrombose veineuse profonde dans les 90 jours avant la première dose du traitement à l'étude ;
2. Résultats d'imagerie au dépistage montrant : Invasion tumorale de gros vaisseaux sanguins (par exemple, artère pulmonaire centrale, veine pulmonaire centrale, aorte, tronc brachio-céphalique, artère carotide commune, artère sous-clavière, veine cave supérieure) ; invasion tumorale d'organes vitaux (par exemple, cœur, trachée, œsophage, bronche principale) ; ou preuve d'imagerie de risque de fistule œsophago-trachéale ou œsophago-pleurale ; enveloppement tumoral de gros vaisseaux avec sténose vasculaire ; ou lésions pulmonaires avec nécrose/cavité évidente (selon l'appréciation de l'investigateur, présentant un risque de saignement si inclus) ;
3. Antécédents de troubles persistants de la coagulation ou de troubles de la coagulation (passés ou actuels) ;
4. Maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significative (par exemple, active) dans les 180 jours avant la première dose du traitement à l'étude, incluant mais non limitée à l'angine instable nécessitant une hospitalisation, l'infarctus du myocarde, la myocardite, la cardiomyopathie, l'insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ II selon la New York Heart Association (NYHA), l'arythmie sévère mal contrôlée, l'accident ischémique transitoire (AIT), l'accident vasculaire cérébral (AVC), ou la maladie vasculaire (par exemple, anévrisme de l'aorte à risque de rupture) ; ou autre altération cardiaque pouvant affecter l'évaluation de sécurité des médicaments à l'étude (par exemple, arythmie mal contrôlée, ischémie myocardique) ; Intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) > 480 ms au dépistage, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux du syndrome ;
5. Antécédents de conditions pouvant causer des saignements ou une perforation gastro-intestinale (par exemple, obstruction gastro-intestinale, maladie de Crohn aiguë, colite ulcéreuse, varices œsophagogastriques, perforation gastro-intestinale, plaie non guérie, abcès intra-abdominal, ou saignement gastro-intestinal aigu) dans les 180 jours avant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets avec une maladie de Crohn chronique ou une colite ulcéreuse (à l'exception de ceux ayant subi une colectomie totale et une proctectomie) sont exclus, même en rémission ;
6. Antécédents de fistule gastro-intestinale ou génito-urinaire (passée ou actuelle) non guérie après traitement chirurgical ;
7. Hydronéphrose non soulagée par néphrostomie ou endoprothèse urétérale, ou hydronéphrose/hydrouretère infectée ;
8. Présence actuelle d'épanchements dans le troisième espace (par exemple, épanchement pleural, épanchement péricardique, épanchement abdominal/pelvien) nécessitant une ponction/drainage répété pour une gestion locale ; ou drainage local dans les 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ;
9. Exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique dans les 30 jours avant la première dose du traitement à l'étude ;
10. Présence actuelle de comorbidités non contrôlées, incluant mais non limitée à la cirrhose décompensée, le syndrome néphrotique, les troubles métaboliques non contrôlés, l'ulcère peptique actif sévère ou la gastrite (la décision d'inclusion nécessite une discussion conjointe entre l'investigateur et le promoteur).

15. Femmes enceintes ou allaitantes, ou celles prévoyant d'allaiter pendant la période d'étude.

16. Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

17. Vaccin à virus vivant ou vaccin vivant atténué reçu dans les 30 jours avant la randomisation, ou vaccination prévue pendant la période d'étude (Note : Le vaccin inactivé est autorisé).

18. Antécédents connus de maladie mentale, d'alcoolisme, d'abus de drogues ou de substances.

19. Il y a eu ou il y a actuellement des troubles métaboliques non contrôlés, des maladies locales ou systémiques non causées par des tumeurs, des maladies secondaires ou des symptômes de tumeurs, des tests de laboratoire anormaux ou tout traitement pouvant entraîner des risques médicaux plus élevés et/ou confondre les résultats de la recherche, interférer avec la participation des sujets à l'ensemble de l'étude, ou la participation à l'étude peut ne pas être dans le meilleur intérêt des sujets.

20. Sujets qui, selon l'évaluation des chercheurs, ne sont pas adaptés pour participer à l'essai pour d'autres raisons.