Fas III-klinisk studie av HB0025 i kombination med kemoterapi jämfört med pembrolizumab i kombination med kemoterapi för första linjens behandling av avancerad skivepitelcancer i lungor (icke-småcellig lungcancer)

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att fullt ut förstå och frivilligt underteckna informerat samtyckesformulär, samt villighet och förmåga att följa de kliniska studieprocedurerna och uppföljningsbesöken.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationsstatus (PS) poäng på 0-1.
3. Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor.
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad (stadium IIIB/IIIC) eller metastaserad (stadium IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (bekräftad enligt den 9:e upplagan av TNM-stadieringssystemet för lungcancer från Union for International Cancer Control [UICC] och American Joint Committee on Cancer [AJCC]) som är ooperabel för radikal resektion och inte är berättigad till radikal samtidig/sekventiell kemoradioterapi eller immunterapi som konsolideringsbehandling.

Obs: För deltagare med lokalt avancerad (stadium IIIB/IIIC) NSCLC som är ooperabel för radikal resektion och inte är berättigad till radikal samtidig/sekventiell kemoradioterapi eller immunterapi som konsolideringsbehandling, krävs en bedömning av relevanta specialistläkare och tillhandahållande av skriftlig dokumentation för bekräftelse.

6. Ingen tidigare systemisk antitumörbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad skivepitelcancer i lungorna (NSCLC). [För deltagare som har fått adjuvant/neoadjuvant terapi i syfte att bota icke-metastaserad sjukdom eller radikal samtidig/sekventiell kemoradioterapi för lokalt avancerad sjukdom (inklusive deltagare som fått PD-1/L1-hämmare), om sjukdomsförsämring inträffar mer än 12 månader efter avslutad senaste behandling, är man berättigad att delta i denna studie.]

7. Deltagare måste tillhandahålla tumörvävnadsprover (arkiv- eller nytagna) som samlats in vid eller efter diagnos av lokalt avancerad eller metastaserad tumör för central laboratorietestning av PD-L1-uttryck.

Obs: Följande prover accepteras inte: finnålsaspirationsprover (utan intakt vävnadsstruktur, endast cell suspensioner eller utstryk), borstcytologiprov, cellutstryk från centrifugerat pleuravätskedränage, bronkoalveolära lavagevätskeprov och benlesioner utan mjukvävnadskomponenter eller avkalkade bentumörprover.

8. Inga känsliga EGFR-mutationer eller ALK-genomarrangemang. Tidigare vävnadsbaserade testrapporter för EGFR- och ALK-status måste tillhandahållas. Om testrapporterna inte uppfyller studie kraven eller inte är tillgängliga, måste tumörvävnadsprover tillhandahållas för bedömning av EGFR- och ALK-status (testat av ett lokalt laboratorium erkänt av studiecentret eller central laboratorium) före inkludering.

Obs: För deltagare med skivepitelcancer i lungorna (NSCLC) (exklusive blandad typ NSCLC, t.ex. adenoskvamös karcinom) som har rökhistorik eller är nuvarande rökare, om tidigare EGFR- och ALK-status är okänd, krävs inte testning för dessa markörer före inkludering, och de kommer att anses vara negativa.

9. Minst en mätbar (icke-hjärnmetastaserad) lesion enligt RECIST v1.1-kriterier, som är lämplig för upprepad och noggrann mätning. Tumörlesioner tidigare behandlade med strålning eller annan lokal terapi kan inte utses som mål-lesioner, såvida inte:

• Lesionen är den enda mätbara lesionen, och undersökaren kan tillhandahålla bildbevis (före och efter lokal behandling) som bekräftar tydlig sjukdomsförsämring av lesionen efter lokal behandling;
• Lesionen som används för färsk vävnadsbiopsi är den enda mätbara lesionen.

10. Bekräftad adekvat organfunktion, vilket visas genom att uppfylla följande laboratorieparametrar: 1) Hematologi (inget mottagande av blodkomponenttransfusion eller hematopoetisk tillväxtfaktorstöd inom 14 dagar före screeningtester):

1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
2. Trombocytantal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
3. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Njurfunkton:

a) Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 × Övre Referensgräns (ULN), och Kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault formel); b) Urinprotein < 2+; om urinprotein ≥ 2+, måste 24-timmars urinproteinutsöndring vara < 1 g; 3) Leverfunktion:

1. Serum totalt bilirubin (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
2. Serum aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN; för deltagare med levermetastaser, ALT och AST ≤ 5 × ULN;
3. Serum albumin (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Koagulationsfunktion: Protrombin tid (PT), Aktiv Partiell Tromboplastin Tid (APTT), och International Normaliserat Förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN (för deltagare som får antikoagulantsterapi, måste undersökaren bekräfta att INR, APTT och PT är inom det säkra och effektiva terapeutiska intervallet); 5) Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

11. Toxiciteten från tidigare behandling har återhämtats till grad 0 eller 1 av NCI CTCAE version 5.0, eller den nivå som anges i inklusions-/exklusionskriterierna (förutom håravfall). Obs: För deltagare som upplever irreversibel toxicitet och vars tillstånd inte förväntas försämras efter administrering av studieläkemedlet (såsom de med hörselnedsättning), kan de inkluderas i studien efter samråd med medicinska övervakare.

12. Kvinnliga och manliga deltagare med barnafödande potential måste samtycka till att använda effektiva preventivmedel från screeningsperioden tills 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandling. Diskussion med undersökaren krävs för att avgöra om preventivmedel kan avbrytas efter denna period. Kvinnliga deltagare får inte amma. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 7 dagar före randomisering.

Exklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad förekomst av någon småcellscancer, neuroendokrin cancer eller sarkomkomponenter [blandad typ NSCLC (t.ex. adenoskvamös karcinom) tillåts för inkludering].
2. Känd förekomst av drivgenförändringar med godkända första linjens terapeutiska alternativ, såsom känsliga EGFR-mutationer, ALK-fusion, ROS1-fusion, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion, MET exon 14-skippningsmutation eller RET-fusion.
3. Historik av en andra primär malignitet inom 3 år före Randomisering (inkludering tillåts för andra maligniteter botade med lokal behandling, t.ex. cervixcancer in situ, lokaliserad hudskivepitelcancer, basalcells cancer, duktalcancer in situ i bröstet, < T1 urothelialcancer och papillär mikrocancer i sköldkörteln).
4. Symptomatisk centralnervös (CNS) metastas; eller diameter av hjärnmetastaser ≤ 1,5 cm, eller mottagande av CNS-strålning inom 2 veckor före randomisering; eller förväntat behov av CNS-strålning under den första behandlingscykeln efter randomisering. Deltagare med asymptomatisk CNS-metastas eller symptomfritt stabil CNS-metastas (≥ 2 veckor före randomisering) tillåts för inkludering endast om alla följande kriterier är uppfyllda:
• Ingen ökning i lesionsstorlek eller nya lesioner efter behandling;
• Ingen historik av intrakraniell blödning;
• Upphörd kortikosteroidterapi > 3 dagar före randomisering;
• Diameter av hjärnmetastaser < 1,5 cm.
5. Tidigare mottagande av immunterapi, inklusive immuncheckpoint-hämmare (t.ex. anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4 medel), immuncheckpoint-agonister (t.ex. ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137 medel) eller cellimmunterapi, eller någon behandling som riktar sig mot tumörimmunmekanismen. Dessutom, för deltagare som fått PD-(L)1-hämmare i neoadjuvant/adjuvant miljö eller som konsolideringsterapi efter definitiv kemoradioterapi, kan inkludering tillåtas (med sponsor godkännande) om sjukdomsförsämring inträffar > 12 månader efter den sista dosen av tidigare behandling.
6. Tidigare mottagande av systemisk anti-angiogen terapi, inklusive men inte begränsat till bevacizumab och dess biosimilarer, Endostar, småmolekylära TKIs och ramucirumab.
7. Tidigare antineoplastisk behandling eller samtidig läkemedelsanvändning (utspolningsperiod beräknad från slutet av senaste behandling):
1. Samtidig inkludering i en annan klinisk prövning, såvida det inte är en observations-, icke-interventionell klinisk prövning eller uppföljningsfasen av en interventionell klinisk prövning (definierad som ett intervall av ≥ 4 veckor mellan den sista dosen av det tidigare studieläkemedlet och randomisering i denna studie);
2. Mottagande av bröststrålning med > 30 Gy inom 180 dagar före randomisering; icke-bröststrålning med > 30 Gy inom 4 veckor före randomisering; lokal palliativ strålning med ≤ 30 Gy för icke-mål-lesioner inom 2 veckor före randomisering;
3. Användning av kinesiska örtmediciner (med antineoplastiska indikationer) inom 1 vecka före randomisering; mottagande av icke-specifik immunmodulerande terapi (t.ex. interleukin, interferon, tymosin, tumörnekrosfaktor, exklusive IL-11 för trombocytopeni behandling) inom 2 veckor före randomisering;
4. Behov av systemisk användning av kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller andra immunmodulatorer inom 2 veckor före randomisering [korttidsanvändning (≤ 7 dagar) för profylax (t.ex. kontrastmedelsallergi) eller behandling av icke-autoimmuna sjukdomar (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion mot allergener), eller lokal användning (t.ex. intraokulär, intraartikulär, intranasal eller inhalerad administrering) tillåts].
5. Deltagare som för närvarande använder profylaktiska eller full dos antikoagulantia eller antiplatelet-läkemedel i terapeutiskt syfte och inte har uppnått ett stabilt tillstånd före randomisering kommer inte att inkluderas. Enligt de medicinska standarderna på inkluderingsinstitutionen, så länge som deltagarnas INR, PT och APTT är inom det terapeutiska intervallet och de har använt eller för närvarande använder antikoagulantia eller antiplatelet-läkemedel, kan de inkluderas.
8. Större kirurgi eller svårt trauma inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandling; otillräcklig återhämtning från tidigare kirurgi (som bedöms av undersökaren); förväntat behov av större kirurgi under studien; mindre lokal kirurgi (t.ex. nålbiopsi, endoskopi, interventionsprocedur/undersökning, exklusive etablering av vaskulär åtkomst) inom 7 dagar före randomisering; förekomst av ofullständigt läkta kirurgiska snitt eller sår.
9. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (t.ex. behandling med immunmodulatorer eller kortikosteroider) inom 2 år före randomisering, förutom substitutionsbehandling (t.ex. tyreoideahormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroidsubstitutionsterapi för brister i binjure- eller hypofysfunktion).
10. Förekomst av någon av följande infektioner:
1. Svår infektion (inklusive men inte begränsat till komorbiditeter som kräver sjukhusvård, sepsis eller svår pneumoni) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandling; aktiv infektion som kräver systemisk anti-infektiv behandling (med antibiotika i ≥ 7 dagar) inom 2 veckor före randomisering;
2. Känd aktiv tuberkulos (TB) (deltagare med misstänkt aktiv TB måste genomgå klinisk utredning för att utesluta diagnosen);
3. Känd aktiv syfilisinfektion;
4. Har en känd historik av HIV;
5. Aktiv hepatit B eller hepatit C; asymptomatiska hepatit B-virus (HBV) bärare (HBV DNA ≤ 200 IU/ml eller ≤ 1000 kopior/ml eller under detektionsgränsen, beroende på vad som är tillämpligt) eller deltagare med kliniskt botad hepatit C (HCV RNA under detektionsgränsen) tillåts för inkludering. Obs: Anti-HBV behandling krävs för HBsAg-positiva deltagare under studiebehandlingsperioden.
11. Känd överkänslighet mot proteinläkemedel, rekombinanta proteiner, komponenter av HB0025, och/eller komponenter av kemoterapiläkemedel (pemetrexed och carboplatin/cisplatin).
12. Okontrollerad arteriell hypertoni trots standardbehandling (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg).
13. De med en historik av icke-infektiös pneumoni som krävt systemisk kortikosteroidbehandling tidigare, eller som för närvarande har interstitiell lungsjukdom, pneumokonios, läkemedels-/strålningsrelaterad pneumoni som kräver behandling, eller de med svår funktionsnedsättning indikerad av lungfunktionstester.
14. Förekomst av någon av följande allvarliga komorbiditeter:
1. Kliniskt signifikant blödning (inklusive men inte begränsat till hemoptys [definierad som hosta upp eller expektorera ≥ 1 tesked (ca 5 ml) färskt blod eller små blodproppar, eller hemoptys utan sputum; deltagare med blodfläckat sputum eller tillfällig hemoptys relaterad till diagnostisk bronkoskopi eller lungbiopsi tillåts], gastrointestinal blödning, näsblödning [deltagare med blodigt näsflöde tillåts]) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandling; något arteriellt trombos- eller embolihändelse, eller signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion) inom 180 dagar före den första dosen av studiebehandling; historik av djup ventrombos inom 90 dagar före den första dosen av studiebehandling;
2. Bildbevis vid screening visar: Tumörinvasjon av stora blodkärl (t.ex. centrala lungartären, centrala lungvenen, aorta, truncus brachiocephalicus, arteria carotis communis, arteria subclavia, vena cava superior); tumörinvasjon av vitala organ (t.ex. hjärta, trakea, esofagus, huvudbronk); eller bildbevis på risk för esofagotracheal fistel eller esofagopleural fistel; tumörinkapsling av stora blodkärl med kärlstenos; eller lunglesioner med tydlig nekros/kaviteter (som bedöms av undersökaren att utgöra en blödningsrisk om inkluderade);
3. Historik av ihållande blödningsrubbningar eller koagulationsrubbningar (tidigare eller nuvarande);
4. Kliniskt signifikant (t.ex. aktiv) kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom inom 180 dagar före den första dosen av studiebehandling, inklusive men inte begränsat till instabil angina som kräver sjukhusvård, hjärtinfarkt, myokardit, kardiomyopati, New York Heart Association (NYHA) Klass ≥ II kongestiv hjärtsvikt, dåligt kontrollerad svår arytmi, transient ischemisk attack (TIA), cerebrovaskulär olycka (CVA), eller kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm med risk för ruptur); eller annan hjärtpåverkan som kan påverka säkerhetsutvärderingen av studieläkemedel (t.ex. dåligt kontrollerad arytmi, myokardischemi); Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) > 480 ms vid screening, eller historik av medfödd långt QT-syndrom eller familjehistorik av syndromet;
5. Historik av tillstånd som potentiellt kan orsaka gastrointestinal blödning eller perforation (t.ex. gastrointestinal obstruktion, akut Crohns sjukdom, ulcerös kolit, esofagus-/magsårsvaricer, gastrointestinal perforation, oläkta sår, intraabdominell abscess, eller akut gastrointestinal blödning) inom 180 dagar före den första dosen av studiebehandling; deltagare med kronisk Crohns sjukdom eller ulcerös kolit (exklusive de som genomgått total kolektomi och proktoktomi) exkluderas, även om i remission;
6. Historik av gastrointestinal fistel eller genitourinär fistel (tidigare eller nuvarande) som förblir oläkt efter kirurgisk behandling;
7. Hydronefros som inte lindras av nefrostomi eller ureteral stentning, eller infekterad hydronefros/hydroureter;
8. För närvarande förekomst av tredje utrymmes vätskeansamlingar (t.ex. pleuravätska, perikardialvätska, abdominal/pelvic effusion) som kräver upprepad punktering/dränage för lokal hantering; eller mottagande av lokal dränage inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandling;
9. Akut exacerbation av kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandling;
10. För närvarande förekomst av okontrollerade komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till dekompenserad levercirrhos, nefrotiskt syndrom, okontrollerade metaboliska störningar, svår aktiv peptisk ulcussjukdom eller gastrit (inkluderingsbeslut kräver gemensam diskussion mellan undersökaren och sponsorn).
15. Gravida eller ammande kvinnor, eller de som planerar att amma under studieperioden.
16. Det finns en känd historik av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
17. Levande virusvaccin eller försvagat levande vaccin mottogs inom 30 dagar före randomisering, eller vaccination planerades under studieperioden (Obs: Inaktiverat vaccin tillåts).
18. Det är känt att det finns en historik av psykisk sjukdom, alkoholism, drogmissbruk eller substansmissbruk.
19. Det har funnits eller för närvarande finns okontrollerade metaboliska störningar, lokala eller systemiska sjukdomar som inte orsakas av tumörer, sekundära sjukdomar eller symtom av tumörer, onormala laboratorietester eller några behandlingar som kan leda till högre medicinska risker och/eller förvirra forskningsresultat, störa deltagarnas deltagande i hela studien, eller deltagande i studien kanske inte är i deltagarnas bästa intresse.
20. Deltagare som, enligt bedömning av forskarna, inte är lämpliga att delta i försöket av andra skäl.