TGI-5の単剤療法およびニボルマブとの併用療法による局所進行/転移性固形癌患者を対象とした第1相試験 (TGI5)

選定基準：

• 1. インフォームド・コンセント取得時に18歳以上の男性または女性被験者。 2. 第1a相および第1b相の用量漸増部分：組織学的または細胞学的に診断された切除不能な局所進行／転移性固形腫瘍を有する被験者。主に、ただし以下に限定されない：CRC、HCC、悪性黒色腫、NSCLC。

第1b相の用量拡大部分：

• コホート1：組織学的または細胞学的に診断された切除不能な局所進行および／または転移性CRCを有する被験者。
• コホート2：組織学的または細胞学的に診断された切除不能な局所進行および／または転移性悪性黒色腫を有する被験者。
• コホート3：組織学的または細胞学的に診断された切除不能な局所進行および／または転移性NSCLCを有する被験者。

• コホート4：その他の組織学的または細胞学的に診断された切除不能な局所進行／転移性固形腫瘍を有する被験者。

  3. 被験者は、すべての標準治療にもかかわらず疾患の進行が文書化されているか、すべての標準治療に耐容できないか、または有効な標準治療が存在しないものとする。 （標準治療は、化学療法、放射線療法、変異状態に基づく標的療法、免疫療法、および一般的な外科手術を含むがこれらに限定されない、地域のガイドラインで推奨される治療と定義される）。

第1b相の用量拡大部分：

• コホート1：切除不能な局所進行および／または転移性CRCを有する被験者。少なくとも2つの事前の標準化学療法／治療レジメンが必要であり、治療に対する進行または不耐性が文書化されていること。

  • 標準化学療法レジメンには、以下のすべてが含まれる（適格で禁忌がない場合）：フルオロピリミジン含有レジメン、および／またはオキサリプラチン含有レジメン、および／またはイリノテカン含有レジメン（FOLFIRINOXレジメンによる治療は2つのレジメンとしてカウントされる）。
  • 抗VEGF療法（例：ベバシズマブ）の有無は問わない。
  • 臨床的に適応がある場合、KRAS野生型被験者に対して少なくとも1つの抗EGFRモノクローナル抗体（セツキシマブまたはパニツムマブ）。

  • 既知の高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を有する被験者に対して：

    1. 承認済みまたは研究用免疫チェックポイント阻害剤の少なくとも2回の投与による事前治療が必要であり、治療に対する進行または不耐性が文書化されていること。
    2. 固形腫瘍治療効果判定基準（RECIST）v1.1（付録5）で定義される免疫チェックポイント阻害剤治療後の疾患進行が示されていること。 疾患進行の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合、最初に文書化された疾患進行の日から4週間以上経過した時点での第2評価で確認されること。 疾患進行が確認されると、疾患進行文書化の最初の日付が疾患進行の日付とみなされる。

    3. 免疫チェックポイント阻害剤の最終投与から12週間以内に文書化された進行性疾患。

       注：治療ラインは、一般に同じレジメンへの2サイクル以上の曝露後に放射線学的に文書化された進行が続くものとみなされる。 耐容性による進行ではなく交換可能に使用される機序的に類似した薬剤（例：5-フルオロウラシルとカペシタビン）は、医療モニターとの協議により同じレジメンの構成要素とみなされる場合がある。

  • 被験者は、最終ラインの標準治療の投与中または投与後に進行したか、またはこれらの標準治療のいずれにも耐容できないものでなければならない。
  • 抗PD-1抗体による補助療法中または3か月以内に進行した被験者は許可される；補助化学療法を受け、補助化学療法の完了中または6か月以内に切除不能または転移性疾患の発症を伴う再発／進行があった被験者は、これを1治療ラインとしてカウントすることができる。

• コホート2：抗PD-(L)1抗体PD-1再発／難治性悪性黒色腫を有する被験者

  • 抗PD-1抗体による単剤療法または他のチェックポイント阻害剤（抗CTLA4抗体または抗LAG-3抗体）または他の療法との併用療法による治療中の進行として定義されるPD-1難治性疾患。 抗PD-1治療進行は、以下の基準をすべて満たすことと定義される：

    1）承認済みまたは研究用抗PD-1抗体の少なくとも2回の投与を受けており、治療に対する進行または不耐性が文書化されていること。

    2）固形腫瘍治療効果判定基準（RECIST）v1.1（付録5）で定義される抗PD-1治療後の疾患進行が示されていること。 疾患進行の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合、最初に文書化された疾患進行の日から4週間以上経過した時点での第2評価で確認されること。 疾患進行が確認されると、疾患進行文書化の最初の日付が疾患進行の日付とみなされる。

    3）抗PD-1抗体の最終投与から12週間以内に文書化された進行性疾患。

  • 抗PD-1抗体による補助療法中または3か月以内に進行した被験者は許可される；補助療法は、過去6か月以内に受けた場合、1事前治療ラインとしてカウントされる。
  • BRAF V600変異を有する患者に対しては、試験開始前にBRAFおよびMEK阻害剤による治療が必要である。ただし、患者がBRAF標的療法に不耐性である場合を除く。
  • 治療は、疾患進行または治療不耐性のために中止されていなければならない。

• コホート3：抗PD-(L)1抗体再発／難治性NSCLCを有する被験者

  抗PD-(L)1阻害剤による単剤療法または白金系化学療法または他の療法との併用療法による治療中の進行として定義される抗PD-(L)1抗体難治性疾患。 抗PD(L)1治療進行は、以下の基準をすべて満たすことと定義される：

  1. 承認済みまたは研究用抗PD-(L)1阻害剤の少なくとも2回の投与を受けており、治療に対する進行または不耐性が文書化されていること。
  2. RECIST v1.1（付録5）で定義される抗PD-(L)1阻害剤後の疾患進行が示されていること。 疾患進行の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合、最初に文書化された疾患進行の日から4週間以上経過した時点での第2評価で確認されること。 疾患進行が確認されると、疾患進行文書化の最初の日付が疾患進行の日付とみなされる。

  3. 抗PD-(L)1阻害剤の最終投与から12週間以内に文書化された進行性疾患。

     抗PD(L)1阻害剤による補助療法中または3か月以内に進行した被験者は許可される；補助療法は、過去6か月以内に受けた場合、1事前治療ラインとしてカウントされる。

     抗PD(L)1阻害剤に禁忌がある被験者に対しては、白金系化学療法単独の投与中または投与後に文書化された疾患進行または治療不耐性。

     • 既知の腫瘍原性ドライバー（EGFR、ALK、ROS、MET変異を含むがこれらに限定されない）を有するNSCLC患者は、ドライバー特異的治療を受け、それを超えて進行していること。
     • 治療は、疾患進行または治療不耐性のために中止されていなければならない。

• コホート4：その他の組織学的または細胞学的に診断された切除不能な局所進行／転移性固形腫瘍を有する被験者。第1b相のすべての被験者は、PD-L1発現≧1％を満たさなければならない。4. 被験者は、第1a相では少なくとも1つの評価可能病変、第1b相ではRECIST v1.1（付録5）で定義される少なくとも1つの測定可能病変を有すること（放射線療法を受けていない、または放射線療法後の進行性疾患）。

  5. ECOG PS（付録6）0～2。6. 余命≧3か月。 7. 被験者は十分なベースライン臓器機能を有し、登録時に以下の基準を満たす検査データを有すること：

• 血液学的（登録前2週間以内に造血成長因子または輸血サポートを必要としない）：

  1）ANC≧1.5×109/L。 2）ヘモグロビン（HGB）≧90 g/L。3）血小板（PLT）≧75×109/L。

• 肝臓：

  1）ASTおよびALT≦2.5×ULN（肝転移を有する被験者では≦5×ULN）。 2）総ビリルビン（TBil）≦1.5×ULN、または肝がんまたは肝転移を有する被験者ではTBil≦3.0×ULN。 直接ビリルビン≦1.5×ULNの場合、ギルバート症候群の被験者は登録可能。

• 腎臓：

  1）修正Cockcroft-Gault式（（140-年齢[歳]）×体重[kg]×1.23×（女性の場合は0.85）／血清クレアチニン[μmol/L]）によるクレアチニン見かけクリアランス（CL）>50 mL/min。

• 凝固：

  1）国際標準化比（INR）≦1.5。 2）活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦1.5×ULN。 8. 妊娠可能な女性は、治療前7日以内に陰性の血清妊娠検査を有すること。 非妊娠可能な女性被験者は、少なくとも12か月連続の自然（自発的）無月経、スクリーニング時の卵胞刺激ホルモンレベル≧40 mIU/mL、および適切な臨床プロファイル（例：年齢に適した、血管運動症状の既往）、またはスクリーニング前6週間以上に両側卵巣摘出術、子宮摘出術、または卵管結紮術を受けていること。

  9. 妊娠可能な女性被験者または妊娠可能なパートナーを有する男性被験者は、インフォームド・コンセント時から研究終了まで、および最終研究治療投与後6か月まで有効な避妊法を使用することに同意すること（付録4）。

除外基準：

• 1. 既知の活動性中枢神経系（CNS）原発腫瘍または転移を有する被験者。

注：以前に治療されたCNS原発腫瘍／転移を有する被験者は、少なくとも2週間臨床的に安定しており、新規または増大する脳転移の証拠がなく、CNS症状を管理するためのステロイド投与量がTGI-5初回投与前14日間増加していない場合、参加可能。 癌性髄膜炎または軟髄膜播種、または脊髄圧迫を有する被験者は、臨床的安定性に関係なく除外される。

2. 併存する重篤な慢性または活動性感染症の既往：

1. 活動性B型肝炎を有する被験者。定義：B型肝炎ウイルス表面抗原（HbsAg）陽性の場合、B型肝炎ウイルス（HBV）デオキシリボ核酸（DNA）アッセイを実施し、HBV DNAが定量限界を超えていること。
2. 活動性C型肝炎を有する被験者。定義：C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性の場合、HCVリボ核酸（RNA）アッセイを実施し、HCV RNAが陽性であること。
3. 後天性免疫不全症候群（AIDS）またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既知の既往。
4. HIV感染症を有する被験者は、CD4+ T細胞数≧350細胞/μLであり、AIDS定義日和見感染症の既往がない場合、適格となる場合がある。
5. TGI-5初回投与前4週間以内のその他の重篤な慢性感染症。以下を含むがこれらに限定されない：感染症合併症、菌血症、重症肺炎、または活動性結核のための入院。 またはTGI-5初回投与前7日以内の制御不能な活動性感染症または原因不明の発熱>38℃。

3. 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血管炎などの活動性自己免疫疾患の既往、または研究薬初回投与前14日以内に慢性全身性ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日10 mgを超える投与量）または他の形態の免疫抑制療法を受けていること。

以下の例外を除く：臨床的に安定した自己免疫性甲状腺疾患；吸入または点眼、関節内、鼻内などの局所コルチコステロイドによる治療（プレドニゾン換算で1日≦10 mg）；予防のための短期コルチコステロイド使用（7日以内）（例：造影剤アレルギーまたは非自己免疫性アレルギー性疾患の予防）；および補充療法（例：甲状腺機能低下症のためのチロキシン、糖尿病のためのインスリン、副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充）。

4. 症状性間質性肺疾患の既往。5. 以前の治療による毒性が、NCI-CTCAE v5.0に基づきGrade≦1またはベースラインに回復していないこと。ただし、脱毛、皮膚色素沈着、Grade 2神経障害、および補充療法で十分に制御されているGrade 2内分泌障害を除く。

6. 治療を必要とする重篤または制御不能な心血管障害を有する被験者。以下を含む：

1. ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVうっ血性心不全。
2. 多門造影法（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）による左心室駆出率（LVEF）<50％。
3. 3回の12誘導心電図から得られたFridericia式補正平均心電図QT間隔（QTcF）>480ミリ秒（ms）、または先天性QT延長症候群。
4. スクリーニング前6か月以内の以下：Grade>2心室性不整脈、心筋梗塞、重症／不安定狭心症（薬物で制御されている場合でも）、冠動脈バイパス移植術、うっ血性心不全、脳血管障害、または一過性脳虚血発作。
5. 制御不能な高血圧の存在（収縮期血圧>160 mmHgまたは拡張期血圧>100 mmHg）。 高血圧の既往を有する被験者は、降圧治療によりこれらの範囲内に血圧が制御されている場合、許可される。
6. 研究治療開始前6か月以内の症状性肺塞栓症。

7. 以前の同種または自家骨髄移植または他の実質臓器移植。

8. 過去3年以内に進行中または積極的治療を必要とした既知の追加悪性腫瘍を有すること（注：皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、および根治的治療を受けた限局性前立腺癌を有する被験者。 これらの被験者は除外されない）。

9. 以下のような臨床的に有意な免疫抑制の証拠：

1. 重症複合免疫不全症（SCID）などの原発性免疫不全状態。
2. 併存する日和見感染症。 10. 制御不能な胸水、心嚢水、または腹水が存在し、反復的ドレナージ処置（月1回以上）を必要とすること。

11. 以下の抗腫瘍療法を以前に受けていること（TGI-5初回投与前）：

1）以前にTIGIT標的療法を受けたこと。 2）研究治療初回投与前28日または5半減期のいずれか短い期間内に化学療法、標的療法、免疫療法、または他の抗癌療法を受けたこと。ただし以下を除く：

1. ニトロソウレアまたはマイトマイシンのウォッシュアウト期間は≧6週間。
2. フルオロピリミジンまたは低分子標的薬剤の場合は≧5半減期または2週間のいずれか長い方。
3. 抗癌適応のある漢方療法のウォッシュアウト期間は≧2週間。

4. 抗PD-1/PD-L1抗体療法は6週間以内。 3）研究治療初回投与前≦4週間以内の以前の放射線療法。ただし、緩和を目的とした単回照射は許可される。

   4）被験者が他の臨床試験に参加し、TGI-5初回投与前28日以内に研究用医薬品を受けたこと。

   12. 研究薬初回投与前14日以内にチモシン、IL-2、IFNなどの全身性免疫調節薬を受けたこと。

   13. 研究薬初回投与前4週間以内に生ワクチンを受けたこと。

   14. 研究薬初回投与前4週間以内に最近の大手術を受けたこと、または研究中に大手術を受ける予定であること。

   15. 研究手順（例：生検）のために医学的に必要に応じて安全に中断できない抗凝固療法を必要とする被験者（治験責任医師の意見に基づく）。

   16. 以前の免疫療法からGrade≧3 irAEを経験した、または免疫関連毒性のために免疫療法を中止した被験者。

   注：ホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症を有する被験者は適格。

   17. 被験者の研究要件への協力能力を妨げる既知の精神疾患または物質乱用障害を有すること。

   18. 妊娠または授乳中。 研究薬投与前に授乳を中止し、授乳を再開する意思がない女性は登録可能。

   19. 薬物の有効成分または不活性成分のいずれかに対する既知の過敏症を有すること。

   20. 既存の他の重篤な医学的状態（例：解決していない活動性または慢性炎症性肺疾患、制御不能な急性または慢性腎症、制御不能な膵炎、制御不能な肝症、制御不能な糖尿病、活動性胃潰瘍、胃腸出血、制御不能なてんかん発作、および重度凝固障害の徴候と症状）、家族性または風土病。治験責任医師の意見により、計画された病期分類、治療、フォローアップ、被験者の遵守、または治療関連合併症の高リスクに被験者を置くことになるもの。

   21. 研究手順および研究制限に従う意思または能力がない被験者、または治験責任医師の判断により、この研究への参加が不適切となる被験者。

   22. PD-1/PD-L1抗体使用の禁忌を有する被験者（第1b相のみ）。