一项关于TGI-5单药治疗及联合纳武利尤单抗治疗局部晚期/转移性实体瘤受试者的1期研究 (TGI5)

纳入标准：

• 1. 签署知情同意书时，受试者年龄≥18岁，性别不限。 2. 1a期及1b期剂量递增部分：经组织学或细胞学诊断的不可切除局部晚期/转移性实体瘤患者，主要包括但不限于结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）、黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）。

1b期剂量扩展部分：

• 队列1：经组织学或细胞学诊断的不可切除局部晚期和/或转移性结直肠癌患者。
• 队列2：经组织学或细胞学诊断的不可切除局部晚期和/或转移性黑色素瘤患者。
• 队列3：经组织学或细胞学诊断的不可切除局部晚期和/或转移性非小细胞肺癌患者。

• 队列4：其他经组织学或细胞学诊断的不可切除局部晚期/转移性实体瘤患者。

  3. 受试者应记录到尽管接受所有标准治疗后疾病仍进展，或对所有标准治疗不耐受，或不存在有效的标准治疗。 （标准治疗定义为当地指南推荐的治疗方案，包括但不限于化疗、放疗、基于突变状态的靶向治疗、免疫治疗及一般性手术）。

1b期剂量扩展部分：

• 队列1：不可切除局部晚期和/或转移性结直肠癌患者 o 需至少接受过2种既往标准化疗/治疗方案，并有记录显示治疗期间进展或不耐受。

  • 标准化疗方案包括以下所有方案（如适用且无禁忌）：含氟尿嘧啶方案、和/或含奥沙利铂方案、和/或含伊立替康方案（接受FOLFIRINOX方案治疗将计为2种方案）。
  • 接受或不接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗（如贝伐珠单抗）。
  • 对于KRAS野生型患者，如临床适用，需至少接受过一种抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）。

  • 对于已知微卫星高度不稳定性（MSI-H）患者：

    1. 需既往接受过至少2剂获批或研究性免疫检查点抑制剂治疗，并有记录显示治疗期间进展或不耐受。
    2. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1（附录5）定义，免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展。 初始疾病进展证据需在首次记录疾病进展日期至少4周后进行第二次评估确认，且无快速临床进展。 一旦确认疾病进展，首次记录疾病进展的日期将被视为疾病进展日期。

    3. 在最后一次免疫检查点抑制剂给药后12周内记录到疾病进展。

       注：通常认为一个治疗线是接受同一方案>2个周期治疗后出现影像学记录的进展。 机制相似的药物（如5-氟尿嘧啶和卡培他滨）因耐受性而非疾病进展而互换使用时，经与医学监查员讨论，可视为同一方案的组成部分。

  • 受试者必须在接受末次标准治疗期间或之后出现进展，或无法耐受任何这些标准治疗。
  • 允许在抗PD-1抗体辅助治疗期间/3个月内进展的患者；接受辅助化疗并在辅助化疗期间或完成后6个月内出现复发/进展并发展为不可切除或转移性疾病的患者，可将此计为一个治疗线。

• 队列2：抗PD-(L)1抗体PD-1复发/难治性黑色素瘤患者

  • PD-1难治性疾病定义为接受抗PD-1抗体（单药或与其他检查点抑制剂（抗CTLA4抗体或抗LAG-3抗体）或其他疗法联合）治疗期间进展。 抗PD-1治疗进展需满足以下所有标准：

    1) 已接受至少2剂获批或研究性抗PD-1抗体治疗，并有记录显示治疗期间进展或不耐受。

    2) 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1（附录5）定义，抗PD-1治疗后出现疾病进展。 初始疾病进展证据需在首次记录疾病进展日期至少4周后进行第二次评估确认，且无快速临床进展。 一旦确认疾病进展，首次记录疾病进展的日期将被视为疾病进展日期。

    3) 在最后一次抗PD-1抗体给药后12周内记录到疾病进展。

  • 允许在抗PD-1抗体辅助治疗期间/3个月内进展的患者；如果在过去6个月内接受过辅助治疗，该辅助治疗将计为1个既往治疗线。
  • 对于BRAF V600突变患者，除非患者不耐受BRAF靶向治疗，否则需在试验开始前接受BRAF和MEK抑制剂治疗。
  • 必须因疾病进展或治疗不耐受而停止治疗。

• 队列3：抗PD-(L)1抗体复发/难治性非小细胞肺癌患者

  o 抗PD-(L)1抗体难治性疾病定义为接受抗PD-(L)1抑制剂（单药或与铂类化疗或其他疗法联合）治疗期间进展。 抗PD-(L)1治疗进展需满足以下所有标准：

  1. 已接受至少2剂获批或研究性抗PD-(L)1抑制剂治疗，并有记录显示治疗期间进展或不耐受。
  2. 根据RECIST v1.1（附录5）定义，抗PD-(L)1抑制剂治疗后出现疾病进展。 初始疾病进展证据需在首次记录疾病进展日期至少4周后进行第二次评估确认，且无快速临床进展。 一旦确认疾病进展，首次记录疾病进展的日期将被视为疾病进展日期。

  3. 在最后一次抗PD-(L)1抑制剂给药后12周内记录到疾病进展。

     o 允许在抗PD-(L)1抑制剂辅助治疗期间/3个月内进展的患者；如果在过去6个月内接受过辅助治疗，该辅助治疗将计为1个既往治疗线。

     o 对于抗PD-(L)1抑制剂禁忌的患者，需记录在铂类化疗期间或之后出现疾病进展，或对治疗不耐受。

     • 已知致癌驱动基因（包括但不限于EGFR、ALK、ROS、MET改变）的非小细胞肺癌患者必须已接受并进展过驱动基因特异性治疗。
     • 必须因疾病进展或治疗不耐受而停止治疗。

• 队列4：其他经组织学或细胞学诊断的不可切除局部晚期/转移性实体瘤患者 所有1b期受试者必须满足PD-L1表达≥1%。 4. 受试者在1a期必须至少有一个可评估病灶，或在1b期必须至少有一个根据RECIST v1.1（附录5）定义的可测量病灶，且未接受过放疗（或放疗后进展）。

  5. ECOG体力状态评分（附录6）为0~2分。 6. 预期寿命≥3个月。 7. 受试者基线器官功能充足，入组时实验室数据符合以下标准：

• 血液学（入组前2周内无需造血生长因子或输血支持）：

  1) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L。 2) 血红蛋白（HGB）≥90 g/L。 3) 血小板（PLT）≥75×10^9/L。

• 肝脏：

  1) 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×正常值上限（ULN）（肝转移患者≤5×ULN）。 2) 总胆红素（TBil）≤1.5×ULN，或肝癌或肝转移患者TBil≤3.0×ULN。 吉尔伯特综合征患者如直接胆红素≤1.5×ULN可入组。

• 肾脏：

  1) 根据Cockcroft-Gault修正公式计算，肌酐表观清除率（CL）>50 mL/min（（140-年龄[岁]）×体重[kg]×1.23×（0.85（若为女性））/血清肌酐[μmol/L]）。

• 凝血功能：

  1) 国际标准化比值（INR）≤1.5。 2) 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。 8. 有生育能力的女性必须在治疗前7天内血清妊娠试验阴性。 无生育能力的女性需自然（自发）闭经至少连续12个月，筛查时卵泡刺激素水平≥40 mIU/mL，且临床特征合适（如年龄相符、有血管舒缩症状史），或在筛查前≥6周接受过手术双侧卵巢切除术、子宫切除术或输卵管结扎术。

  9. 有生育能力的女性受试者或有生育能力伴侣的男性受试者必须在签署知情同意书时同意使用有效避孕措施，并持续至研究结束及末次研究治疗后6个月（附录4）。

排除标准：

• 1. 已知患有活动性中枢神经系统（CNS）原发肿瘤或转移瘤的受试者。

注：既往接受过CNS原发肿瘤/转移瘤治疗的受试者如临床稳定至少2周、无新发或增大脑转移证据，且在TGI-5首次给药前14天内未增加类固醇剂量以控制CNS症状，可参与研究。 无论临床稳定性如何，癌性脑膜炎、软脑膜播散或脊髓压迫患者均排除。

2. 并发严重慢性或活动性感染史：

1. 活动性乙型肝炎患者，定义为：如乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）阳性，应进行乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）检测，且HBV DNA高于定量下限。
2. 活动性丙型肝炎患者，定义为：如丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性，应进行HCV核糖核酸（RNA）检测，且HCV RNA阳性。
3. 已知获得性免疫缺陷综合征（AIDS）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。
4. HIV感染患者如CD4+ T细胞计数≥350 cells/μL且无AIDS定义的机会性感染史，可能符合条件。
5. TGI-5首次给药前4周内其他严重慢性感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症、严重肺炎或活动性结核住院。 或TGI-5首次给药前7天内存在未控制的活动性感染或不明原因发热>38°C。

3. 有活动性自身免疫性疾病史，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、血管炎，或在研究药物首次给药前14天内接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过相当于泼尼松10 mg/日）或任何其他形式的免疫抑制治疗。

以下情况除外：临床稳定的自身免疫性甲状腺疾病；吸入或局部使用皮质类固醇（如眼部、关节内、鼻内），剂量≤相当于泼尼松10 mg/日；短期使用皮质类固醇（不超过7天）进行预防（如预防造影剂过敏或非自身免疫性过敏性疾病）；以及替代治疗（如甲状腺功能减退使用甲状腺素、糖尿病使用胰岛素、肾上腺或垂体功能不全使用生理性皮质类固醇替代）。

4. 有症状性间质性肺病史。 5. 既往治疗毒性未根据NCI-CTCAE v5.0恢复至≤1级或基线水平，脱发、皮肤色素沉着、2级神经病变以及通过替代治疗控制良好的2级内分泌病变除外。

6. 存在需要治疗的严重或未控制的心血管疾病，包括以下任何一项：

1. 纽约心脏病协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭。
2. 通过多门控采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）评估左心室射血分数（LVEF）<50%。
3. 三次12导联心电图获得的Fridericia公式校正的平均QT间期（QTcF）>480毫秒（ms），或先天性长QT综合征。
4. 筛查前6个月内发生以下任何事件：>2级室性心律失常、心肌梗死、严重/不稳定心绞痛（即使药物控制）、冠状动脉搭桥术、充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
5. 存在未控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）。 有高血压病史的患者如通过抗高血压治疗将血压控制在上述范围内，允许入组。
6. 研究治疗开始前6个月内出现症状性肺栓塞。

7. 既往接受过同种异体或自体骨髓移植或其他实体器官移植。

8. 已知有其他正在进展或过去3年内需要积极治疗的恶性肿瘤（注：接受过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和局限性前列腺癌患者。 这些患者不排除）。

9. 存在临床显著免疫抑制证据，例如：

1. 原发性免疫缺陷状态，如重症联合免疫缺陷病（SCID）。
2. 并发机会性感染。 10. 存在未控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需要反复引流操作（每月或更频繁）。

11. 既往接受过以下抗肿瘤治疗（TGI-5首次给药前）：

1) 既往接受过TIGIT靶向治疗。 2) 研究治疗首次给药前28天内或5个半衰期内（以较短者为准）接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗或其他抗癌治疗，以下除外：

1. 亚硝基脲或丝裂霉素洗脱期≥6周。
2. 氟尿嘧啶或小分子靶向药物洗脱期≥5个半衰期或2周（以较长者为准）。
3. 具有抗癌适应症的中草药治疗洗脱期≥2周。

4. 抗PD-1/PD-L1抗体治疗在6周内。 3) 研究治疗首次给药前4周内接受过放疗，但允许为姑息目的进行的单次放疗。

   4) 受试者在TGI-5首次给药前28天内参与过任何其他临床研究并接受过研究产品。

   12. 研究药物首次给药前14天内接受过系统性免疫调节药物，如胸腺肽、IL-2和IFN。

   13. 研究药物首次给药前4周内接种过活疫苗。

   14. 研究药物首次给药前4周内接受过大手术，或预计在研究期间接受大手术。

   15. 需要抗凝治疗且根据研究者判断，因研究程序（如活检）医学需要时无法安全中断的受试者。

   16. 既往免疫治疗中出现≥3级免疫相关不良事件（irAEs）或因免疫相关毒性停用免疫治疗的受试者。

   注：接受激素替代治疗且甲状腺功能减退稳定的受试者符合条件。

   17. 已知存在精神病或物质滥用障碍，可能干扰受试者配合研究要求的能力。

   18. 妊娠或哺乳期。 愿意在研究药物给药前停止哺乳且不打算恢复哺乳的女性可入组。

   19. 已知对药物活性成分或非活性成分过敏。

   20. 存在其他严重基础疾病（如未缓解的活动性或慢性炎症性肺病、未控制的急性或慢性肾病、未控制的胰腺炎、未控制的肝病、未控制的糖尿病、活动性胃溃疡、胃肠道出血、未控制的癫痫发作以及严重凝血病的体征和症状）、家族性或地方性疾病，根据研究者判断会干扰计划的分期、治疗和随访、受试者依从性，或将使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。

   21. 不愿或无法遵守研究程序和研究限制的受试者，或根据研究者判断不适合参加本研究的受试者。

   22. 存在PD-1/PD-L1抗体使用禁忌的受试者（仅适用于1b期）。