Vaiheen 1 tutkimus TGI-5:stä monoterapiana ja nivolumabin kanssa yhdistelmänä paikallisesti edenneissä/metastatisoituneissa kiinteissä kasvaimissa (TGI5)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Mies- tai naispuolinen koehenkilö, ikä ≥18 vuotta tiedostetun suostumuksen antamishetkellä. 2. Vaiheen 1a ja vaiheen 1b annoksen nousuosio: Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu leikkaamattomat paikallisesti edenneet/metastaattiset kiinteät kasvaimet, pääasiassa mutta ei rajoittuen CRC:hen, HCC:hen, melanoomaan, NSCLC:hen.

Vaiheen 1b annoksen laajennusosio:

• Kohortti 1: Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu leikkaamaton paikallisesti edennyt ja/tai metastaattinen CRC.
• Kohortti 2: Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu leikkaamaton paikallisesti edennyt ja/tai metastaattinen melanooma.
• Kohortti 3: Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu leikkaamaton paikallisesti edennyt ja/tai metastaattinen NSCLC.

• Kohortti 4: Koehenkilöt, joilla on muut histologisesti tai sytologisesti diagnosoidut leikkaamattomat paikallisesti edenneet/metastaattiset kiinteät kasvaimet.

  3. Koehenkilöillä tulee olla dokumentoitu sairauden eteneminen kaikesta standardihoidosta huolimatta tai he eivät siedä kaikkia standardihoidoksia, tai heille ei ole olemassa tehokasta standardihoidosta. (Standardihoidoiksi määritellään paikallisten suositusten mukaiset hoidot, mukaan lukien mutta ei rajoittuen kemoterapiaan, sädehoitoon, mutaatioasemassa perustuviin kohdehoitoihin, immunoterapiaan ja yleisesti kirurgiaan).

Vaiheen 1b annoksen laajennusosio:

• Kohortti 1: Koehenkilöt, joilla on leikkaamaton paikallisesti edennyt ja/tai metastaattinen CRC o Vähintään 2 aiempaa standardi kemoterapia-/hoitosarjaa vaaditaan dokumentoidun etenemisen tai hoidon sietämättömyyden kanssa.

  • Standardi kemoterapiasarjat sisältävät kaikki seuraavat (jos soveltuvia eikä kontraindikaatioita): Fluoripyrimidiiniä sisältävä hoitosarja, ja/tai oksaliplatiniä sisältävä hoitosarja, ja/tai irinotekaania sisältävä hoitosarja (FOLFIRINOX-hoitosarjalla hoidettu lasketaan 2 hoitosarjaksi).
  • Ilman tai anti-VEGF-hoidon kanssa (esim. bevatsimumabi).
  • Vähintään yksi anti-EGFR-monoklonaalisista vasta-aineista (setuksimumabi tai panitumumab) KRAS-villityypin koehenkilöille, jos kliinisesti aiheellista.

  • Koehenkilöille, joilla on tunnettu mikrosatelliitti-epävakaus korkea (MSI-H):

    1. Edellytetään aiempaa hoitoa vähintään 2 annoksella hyväksyttyä tai tutkittavaa immuunipistetarkastusestettä dokumentoidun etenemisen tai hoidon sietämättömyyden kanssa.
    2. Osoitettu sairauden eteneminen immuunipistetarkastusestin hoidon jälkeen, kuten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Liite 5) määrittelee. Sairauden etenemisen alkuperäinen todiste on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikkoa ensimmäisen dokumentoidun sairauden etenemispäivämäärästä, jos nopeaa kliinistä etenemistä ei ole. Kun sairauden eteneminen on vahvistettu, sairauden etenemisen dokumentoinnin alkuperäistä päivämäärää pidetään sairauden etenemispäivämääränä.

    3. Etenevä sairaus, joka on dokumentoitu 12 viikon kuluessa viimeisestä immuunipistetarkastusestin annoksesta.

       Huomio: hoitosarjaksi yleensä katsotaan >2 saman hoitosarjan sykliä, jota seuraa radiografisesti dokumentoitu eteneminen. Mekanismiltaan samankaltaisia aineita (esim. 5-fluorourasiili ja kapesitabiini), joita käytetään vaihtokelpoisesti sietokyvyn vuoksi mutta ei etenemisen vuoksi, voidaan pitää saman hoitosarjan osana lääketieteellisen valvojan kanssa käytyjen keskustelujen perusteella.

  • Koehenkilöiden on täytynyt edetä viimeisen standardihoidon viimeisen annoksen aikana tai sen jälkeen, tai he eivät kykene sietämään mitään näistä standardihoidoista.
  • Koehenkilöt, jotka ovat edenneet adjuventtihoidon aikana/3 kuukauden kuluessa anti-PD-1-vasta-aineella, sallitaan; koehenkilöt, jotka ovat saaneet adjuventtikemoterapiaa ja joilla on toistuminen/eteneminen leikkaamattoman tai metastaattisen sairauden kehittyessä adjuventtikemoterapian aikana tai 6 kuukauden kuluessa sen suorittamisesta, voivat laskea tämän hoitosarjaksi.

• Kohortti 2: Koehenkilöt, joilla on anti-PD-(L)1-vasta-aine PD-1 relapsoitunut/refraktoitunut melanooma

  • PD-1-refraktoitunut sairaus määritellään etenemiseksi anti-PD-1-vasta-aineella hoidettaessa joko yksilöhoitona tai yhdistettynä muihin pistetarkastusesteisiin (anti-CTLA4-vasta-aine tai anti-LAG-3-vasta-aine) tai muihin hoitoihin. Anti-PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

    1) On saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä tai tutkittavaa anti-PD-1-vasta-ainetta dokumentoidun etenemisen tai hoidon sietämättömyyden kanssa.

    2) Osoitettu sairauden eteneminen anti-PD-1-hoidon jälkeen, kuten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Liite 5) määrittelee. Sairauden etenemisen alkuperäinen todiste on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikkoa ensimmäisen dokumentoidun sairauden etenemispäivämäärästä, jos nopeaa kliinistä etenemistä ei ole. Kun sairauden eteneminen on vahvistettu, sairauden etenemisen dokumentoinnin alkuperäistä päivämäärää pidetään sairauden etenemispäivämääränä.

    3) Etenevä sairaus, joka on dokumentoitu 12 viikon kuluessa viimeisestä anti-PD-1-vasta-aineen annoksesta.

  • Koehenkilöt, jotka ovat edenneet adjuventtihoidon aikana/3 kuukauden kuluessa anti-PD-1-vasta-aineella, sallitaan; adjuventtihoidoksi lasketaan 1 aiempi hoitosarja, jos se on saatu edellisen 6 kuukauden aikana.
  • Potilailla, joilla on BRAF V600-mutaatioita, vaaditaan BRAF- ja MEK-estäjien hoito ennen kokeeseen pääsyä, elleivät potilaat siedä BRAF-kohdehoitoa.
  • Hoidon on täytynyt keskeytyä sairauden etenemisen tai hoidon sietämättömyyden vuoksi.

• Kohortti 3: Koehenkilöt, joilla on anti-PD-(L)1-vasta-aine relapsoitunut/refraktoitunut NSCLC

  o Anti-PD-(L)1-vasta-aine-refraktoitunut sairaus määritellään etenemiseksi anti-PD-(L)1-estäjällä hoidettaessa joko yksilöhoitona tai yhdistettynä platinaan perustuvaan kemoterapiaan tai muihin hoitoihin. Anti PD (L)1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

  1. On saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä tai tutkittavaa anti-PD-(L)1-estäjää dokumentoidun etenemisen tai hoidon sietämättömyyden kanssa.
  2. On osoittanut sairauden etenemisen anti-PD-(L)1-estäjän jälkeen, kuten RECIST v1.1 (Liite 5) määrittelee. Sairauden etenemisen alkuperäinen todiste on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikkoa ensimmäisen dokumentoidun sairauden etenemispäivämäärästä, jos nopeaa kliinistä etenemistä ei ole. Kun sairauden eteneminen on vahvistettu, sairauden etenemisen dokumentoinnin alkuperäistä päivämäärää pidetään sairauden etenemispäivämääränä.

  3. Etenevä sairaus on dokumentoitu 12 viikon kuluessa viimeisestä anti-PD-(L)1-estäjän annoksesta.

     o Koehenkilöt, jotka ovat edenneet adjuventtihoidon aikana/3 kuukauden kuluessa anti PD (L)1-estäjällä, sallitaan; adjuventtihoidoksi lasketaan 1 aiempi hoitosarja, jos se on saatu edellisen 6 kuukauden aikana.

     o Dokumentoitu sairauden eteneminen platinaan perustuvan kemoterapian aikana tai sen jälkeen yksin tai hoidon sietämättömyys koehenkilöille, joilla on kontraindikaatioita anti PD (L)1-estäjille.

     • Potilailla, joilla on NSCLC ja tunnettu onkogeeninen kuljettaja (mukaan lukien mutta ei rajoittuen EGFR-, ALK-, ROS-, MET-muutoksiin), on täytynyt saada ja edetä kuljettajakohtaisen hoidon ohi.
     • Hoidon on täytynyt keskeytyä sairauden etenemisen tai hoidon sietämättömyyden vuoksi.

• Kohortti 4: Koehenkilöt, joilla on muut histologisesti tai sytologisesti diagnosoidut leikkaamattomat paikallisesti edenneet/metastaattiset kiinteät kasvaimet Kaikkien vaiheen 1b koehenkilöiden on täytettävä PD-L1-ilmentymä ≥1%. 4. Koehenkilöillä on oltava vähintään yksi arvioitava leesio vaiheessa 1a tai vähintään yksi mitattava leesio vaiheessa 1b, kuten RECIST v1.1 (Liite 5) määrittelee, joka ei ole saanut sädehoitoa (tai etenemistä sädehoidon jälkeen).

  5. ECOG PS (Liite 6) 0~2. 6. Elinajanodote ≥3 kuukautta. 7. Koehenkilöillä on riittävä perustason elintoiminto ja laboratoriotiedot täyttävät seuraavat kriteerit rekisteröitymisessä:

• Hematologiset (ilman tarvetta hemopoeeettiselle kasvutekijälle tai transfuusiotuelle 2 viikkoa ennen rekisteröitymistä):

  1) ANC ≥1.5×10⁹/L. 2) Hemoglobiini (HGB) ≥90 g/L. 3) Trombosyytit (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Hepaattiset:

  1) AST ja ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN maksan metastaaseilla koehenkilöille). 2) Kokonaisbilirubiini (TBil) ≤1.5×ULN, tai TBil ≤3.0×ULN maksasyövän tai maksan metastaasien koehenkilöille. Gilbertin oireyhtymän koehenkilöt voivat rekisteröityä, jos suora bilirubiini ≤1.5×ULN.

• Renaaliset:

  1) Kreatiniinin näennäinen puhdistus (CL) >50 mL/min muokatun Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan (140-ikä [vuosi])×paino [kg]×1.23×(0.85 jos nainen)/seerumin kreatiniini [μmol/L]).

• Hyytymistoiminto:

  1) Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1.5. 2) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1.5×ULN. 8. Lisääntymiskykyisen naisen on oltava negatiivinen seerumin raskaus testi 7 päivän kuluessa ennen hoitoa. Ei-lisääntymiskykyisen naispuolisen koehenkilön on ollut vähintään 12 yhtäjaksoista kuukautta luonnollista (spontaania) amenorrhea, follikkelia stimuloiva hormonitaso ≥40 mIU/mL seulonnassa, ja sopiva kliininen profiili (esim. ikäsopiva, vasomotoristen oireiden historia), tai hänellä on ollut kirurginen kaksipuolinen ooforektomia, hysterektomia tai putkiside ≥6 viikkoa ennen seulontaa.

  9. Lisääntymiskykyisen naispuolisen koehenkilön tai miespuolisen koehenkilön, jolla on lisääntymiskykyinen kumppani, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tiedostetun suostumuksen antamishetkellä ja jatkamaan tutkimuksen ajan 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (Liite 4).

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Koehenkilö, jolla on tunnettu aktiivinen keskushermoston (CNS) primaarikasvain tai metastaasit.

Huomio: Koehenkilö, jolla on aiemmin hoidettu CNS-primaarikasvain/metastaasit, voi osallistua, jos he ovat kliinisesti stabiileja vähintään 2 viikkoa, ei ole todisteita uusista tai suureneista aivometastaaseista, ja steroidiannosta ei ole lisätty 14 päivän aikana ennen TGI-5:n ensimmäistä annosta CNS-oireiden hallintaan. Karsinoomaisen meningiitin tai leptomeningeaalisen leviämän, tai selkäydinpuristuksen koehenkilöt suljetaan pois riippumatta kliinisestä stabiilisuudesta.

2. Historia vakavista samanaikaisista kroonisista tai aktiivisista infektioista:

1. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti B, määritelty: jos hepatiitti B-viruksen pintaproteiini (HbsAg) positiivinen, hepatiitti B-viruksen (HBV) deoksiribonukleiinihappo (DNA) testi tulisi suorittaa, ja HBV DNA on yli rajan kvantifioinnin.
2. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti C, määritelty: jos hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aine positiivinen, HCV ribonukleiinihappo (RNA) testi tulisi suorittaa, ja HCV RNA on positiivinen.
3. Tunnettu historia hankitusta immuunipuutostilasta (AIDS) tai HIV-infektiosta.
4. HIV-infektion koehenkilöt voivat olla kelvollisia, jos CD4+ T-solujen määrä ≥350 solua/μL ja ilman AIDS-määrittelevien opportunististen infektioiden historiaa.
5. Muut vakavat krooniset 4 viikon kuluessa ennen TGI-5:n ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektioiden komplikaatioiden, bakteremian, vakavan keuhkokuumeen tai aktiivisen tuberkuloosin vuoksi. Tai hallitsemattomat aktiiviset infektiot tai selittämätön kuume >38°C 7 päivän kuluessa ennen TGI-5:n ensimmäistä annosta.

3. On historia aktiivisista autoimmuunisairauksista kuten systeemisesta lupus erythematosuksesta, reumatoiidista nivelrikosta, vaskuliitista, tai saa kroonista systemaattista steroidihoidosta (annostuksessa ylittäen 10 mg päivässä prednisolonia vastaavaa) tai mitään muuta immunosuppressiivisen hoidon muotoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

Seuraavilla poikkeuksilla: kliinisesti stabiili autoimmuuni kilpirauhassairaus; hoito inhalaatio- tai topikaalisilla kortikosteroideilla kuten silmä-, nivel- ja nenäannoksilla ≤10 mg päivässä prednisolonia vastaava; lyhytaikainen kortikosteroidien käyttö (enintään 7 päivää) profylaksiaan (esim. kontrastiaineallergian tai ei-autoimmuunisten allergisten sairauksien estämiseen); ja korvaushoito (esim. tyroksiini hypotyreoosille, insuliini diabetekselle, fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisä- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle).

4. On historia oireellisesta interstitionaalikeuhkosairaudesta. 5. Aiempien hoitojen myrkyllisyydet eivät ole palautuneet tasolle ≤1 tai perustasolle NCI-CTCAE v5.0:n mukaan, lukuun ottamatta kaljuuntumista, ihon hyperpigmentaatiota, tasoa 2 neuropatiaa ja tasoa 2 endokrinopatiaa, joka on hyvin kontrolloitu korvaushoidolla.

6. Koehenkilöt, joilla on vakava tai hallitsematon sydän- ja verisuonihäiriö, joka vaatii hoitoa, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

1. New York Heart Association (NYHA) luokka III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50% arvioitu multiple-gated acquisition (MUGA) skannauksella tai ekokardiogrammilla (ECHO).
3. Keskimääräinen EKG QT-väli Friderician kaavalla korjattu (QTcF) >480 millisekuntia (ms) saatu kolminkertaisista 12-johdinelektrokardiogrammeista, tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
4. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa: Taso >2 ventrikulaarinen arytmia, sydäninfarkti, vakava/epästabiili angina pectoris (vaikka kontrolloitu lääkityksellä), sepelvaltimon ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
5. Hallitsemattoman kohonneen verenpaineen läsnäolo (systolinen verenpaine >160 mmHg tai diastolinen verenpaine >100 mmHg). Kohonneen verenpaineen historian koehenkilöt sallitaan, jos verenpaine on kontrolloitu näiden rajojen sisällä antihipertensiivisellä hoidolla.
6. Oireellinen keuhkoembolia 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

7. Aiempi allogeeninen tai autologinen luuydinsiirto tai muu kiinteä elinsiirto.

8. On tunnettu lisäkasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana (Huomio: Koehenkilöt, joilla on ihon basalisolukasvain, ihon levyepiteelikarsinooma ja paikallistunut eturauhassyöpä, jotka ovat käyneet läpi mahdollisesti parantavan hoidon. Nämä koehenkilöt eivät ole poissuljettuja).

9. Todiste kliinisesti merkittävästä immunosuppressiosta kuten seuraavat:

1. Primaari immunipuutostila kuten vakava yhdistetty immunipuutos (SCID).
2. Samanaikainen opportunistinen infektio. 10. Hallitsemattoman pleura-, perikardi- tai askitesnesteen läsnäolo, joka vaatii toistuvia dreenausmenetelmiä (kuukausittain tai useammin).

11. Aiemmin hoidettu seuraavilla kasvainta vastaavilla hoidoilla (ennen TGI-5:n ensimmäistä annosta):

1) Aiemmin hoidettu TIGIT-kohdistavalla hoidolla. 2) Kemoterapia, kohdehoito, immunoterapia tai muu syöpää vastustava hoito 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, kumpi on lyhyempi, ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta, paitsi:

1. Pesu-aika nitrosoureille tai mitomysiinille on ≥6 viikkoa.
2. ≥5 puoliintumisaikaa tai 2 viikkoa (kumpi on pidempi) fluoropyrimidiineille tai pienimolekyylisille kohdelääkkeille.
3. Pesu-aika kasvainta vastustaville kasvihoitoille on ≥2 viikkoa.

4. Anti-PD-1/PD-L1-vasta-ainehoito 6 viikon kuluessa. 3) Aiempi sädehoito ≥4 viikkoa ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta yksittäistä sädehoitoa palliatiivisiin tarkoituksiin, mikä sallitaan.

   4) Koehenkilö on osallistunut mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkittavaa tuotetta 28 päivän kuluessa ennen TGI-5:n ensimmäistä annosta.

   12. On saanut systemaattisia immunomodulaattorilääkkeitä 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, kuten tymosiinia, IL-2:ta ja IFN:ia.

   13. On saanut elävän rokotteen 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

   14. On viimeaikainen suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai odotetaan suurta leikkausta tutkimuksen aikana.

   15. Koehenkilö, joka vaatii antikoagulanttihoidon, jota ei voida turvallisesti keskeyttää, jos lääketieteellisesti tarpeen tutkimusmenettelyn vuoksi (esim. biopsia) tutkijan mielipiteen perusteella.

   16. Koehenkilöt, jotka ovat kokenet tasoa ≥3 irAEs:ia aiemmista immunoterapioista tai jotka ovat keskeyttäneet immunoterapian immuunivastaisten myrkyllisyyksien vuoksi.

   Huomio: Koehenkilöt, joilla on stabiili hypotyreoosi hormonikorvaushoidolla, ovat kelvollisia.

   17. On tunnettu psykiatrinen tai päihderiippuvuus, joka häiritsisi koehenkilön kykyä yhteistyöhön tutkimuksen vaatimusten kanssa.

   18. Raskaus tai imetys. Naiset, jotka ovat halukkaita lopettamaan imetyksen ennen tutkimuslääkkeen antamista eivätkä aio jatkaa imetystä, voivat rekisteröityä.

   19. On tunnettu yliherkkyys joko lääkeaineille tai inaktiivisille ainesosille lääkevalmisteessa.

   20. Ennalta olevat muut vakavat sairaudet (esim. aktiivinen tai krooninen tulehduksellinen keuhkosairaus ei ole palautunut, hallitsematon akuutti tai krooninen nefropatia, hallitsematon pankreatiitti, hallitsematon hepatopatia, hallitsematon diabetes mellitus, aktiivinen mahahaava, ruoansulatuskanavan verenvuoto, hallitsematon epileptinen kohtaus ja vakavan hyytymishäiriön merkit ja oireet), perinnöllinen tai endeeminen sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsee suunniteltua vaiheistusta, hoitoa ja seurantaa, koehenkilön noudattamista tai asettaa koehenkilön korkeaan riskiin hoidon aiheuttamiin komplikaatioihin.

   21. Koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita tai kykeneviä noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja tutkimusrajoituksia, tai tutkijan harkinnan mukaan tekisivät koehenkilöstä sopimattoman tähän tutkimukseen.

   22. Koehenkilöt, joilla on kontraindikaatio PD-1/PD-L1-vasta-aineen käytölle (vain vaiheelle 1b).