국소 진행성/전이성 고형 종양 환자에서 TGI-5 단독요법 및 니볼루맙과의 병용요법에 대한 1상 연구 (TGI5)

포함 기준:

• 1. 동의서 서명 시 남성 또는 여성 피험자의 연령이 ≥18세여야 합니다. 2. 1a상 및 1b상 용량 증량 부분: 조직학적 또는 세포학적으로 진단된 절제 불가능한 국소 진행성/전이성 고형암 환자(주로 대장암, 간세포암종, 흑색종, 비소세포폐암을 포함하나 이에 국한되지 않음).

1b상 용량 확장 부분:

• 코호트 1: 조직학적 또는 세포학적으로 진단된 절제 불가능한 국소 진행성 및/또는 전이성 대장암 환자.
• 코호트 2: 조직학적 또는 세포학적으로 진단된 절제 불가능한 국소 진행성 및/또는 전이성 흑색종 환자.
• 코호트 3: 조직학적 또는 세포학적으로 진단된 절제 불가능한 국소 진행성 및/또는 전이성 비소세포폐암 환자.

• 코호트 4: 기타 조직학적 또는 세포학적으로 진단된 절제 불가능한 국소 진행성/전이성 고형암 환자.

  3. 모든 표준 치료에도 불구하고 질병 진행이 문서화된 환자, 모든 표준 치료에 불내성이 있는 환자, 또는 효과적인 표준 치료가 존재하지 않는 환자여야 합니다. (표준 치료는 지역 지침에서 권장되는 치료로 정의되며, 일반적으로 화학요법, 방사선 치료, 돌연변이 상태에 기반한 표적 치료, 면역요법 및 수술을 포함하나 이에 국한되지 않음).

1b상 용량 확장 부분:

• 코호트 1: 절제 불가능한 국소 진행성 및/또는 전이성 대장암 환자 • 문서화된 진행 또는 치료 불내성을 보이는 최소 2회의 이전 표준 화학요법/치료 요법이 요구됩니다.

  • 표준 화학요법 요법에는 다음 모든 것이 포함됩니다(적격하고 금기사항이 없는 경우): 플루오로피리미딘 함유 요법, 및/또는 옥살리플라틴 함유 요법, 및/또는 이리노테칸 함유 요법(FOLFIRINOX 요법 치료는 2개 요법으로 간주됨).
  • 항-VEGF 치료(예: 베바시주맙) 유무와 관계없음.
  • KRAS 야생형 피험자의 경우 임상적으로 적절하다면 최소 하나의 항-EGFR 단일클론항체(세툭시맙 또는 파니투무맙)를 포함.

  • 미세위성불안정성 고(MSI-H)로 알려진 피험자의 경우:

    1. 문서화된 진행 또는 치료 불내성을 보이는 승인 또는 연구용 면역관문억제제 최소 2회 투여가 요구됩니다.
    2. 고형암 반응 평가 기준(RECIST) v1.1(부록 5)에 정의된 대로 면역관문억제제 치료 후 질병 진행이 확인되어야 합니다. 초기 질병 진행 증거는 급속한 임상 진행이 없는 경우 첫 문서화된 질병 진행 날짜로부터 최소 4주 후 두 번째 평가로 확인되어야 합니다. 질병 진행이 확인되면, 질병 진행 문서화의 초기 날짜가 질병 진행 날짜로 간주됩니다.

    3. 면역관문억제제 마지막 투여 후 12주 이내에 문서화된 진행성 질병.

       참고: 치료 라인은 일반적으로 동일 요법에 대한 2주기 이상 노출 후 방사선학적으로 문서화된 진행으로 간주됩니다. 기전적으로 유사한 약제(예: 5-플루오로우라실 및 카페시타빈)로 내약성 문제로 인해 호환 사용되나 진행 때문이 아닌 경우, 의료 모니터와 논의 후 동일 요법의 구성 요소로 간주될 수 있습니다.

  • 피험자는 마지막 표준 치료 라인의 최종 투여 중 또는 이후에 진행했거나 이러한 표준 치료 중 어느 것도 견딜 수 없어야 합니다.
  • 항-PD-1 항체 보조 치료 중/이내 3개월 이내 진행한 피험자는 허용됩니다; 보조 화학요법을 받았고 보조 화학요법 완료 중 또는 이내 6개월 이내에 절제 불가능하거나 전이성 질병이 발생하여 재발/진행한 피험자는 이를 치료 라인으로 간주할 수 있습니다.

• 코호트 2: 항-PD-(L)1 항체 PD-1 재발/불응성 흑색종 환자

  • 단독요법 또는 다른 관문억제제(항-CTLA4 항체 또는 항-LAG-3 항체) 또는 다른 치료와 병용 투여된 항-PD-1 항체 치료 중 진행으로 정의된 PD-1 불응성 질병. 항-PD-1 치료 진행은 다음 모든 기준을 충족함으로 정의됩니다:

    1) 문서화된 진행 또는 치료 불내성을 보이는 승인 또는 연구용 항-PD-1 항체 최소 2회 투여를 받았어야 합니다.

    2) 고형암 반응 평가 기준(RECIST) v1.1(부록 5)에 정의된 대로 항-PD-1 치료 후 질병 진행이 확인되어야 합니다. 초기 질병 진행 증거는 급속한 임상 진행이 없는 경우 첫 문서화된 질병 진행 날짜로부터 최소 4주 후 두 번째 평가로 확인되어야 합니다. 질병 진행이 확인되면, 질병 진행 문서화의 초기 날짜가 질병 진행 날짜로 간주됩니다.

    3) 항-PD-1 항체 마지막 투여 후 12주 이내에 문서화된 진행성 질병.

  • 항-PD-1 항체 보조 치료 중/이내 3개월 이내 진행한 피험자는 허용됩니다; 보조 치료는 이전 6개월 이내에 받은 경우 이전 치료 라인 1회로 간주됩니다.
  • BRAF V600 돌연변이가 있는 환자의 경우, 시험 시작 전 BRAF 및 MEK 억제제 치료가 요구되며, BRAF 표적 치료에 불내성이 있는 경우는 제외됩니다.
  • 질병 진행 또는 치료 불내성으로 인해 치료가 중단되었어야 합니다.

• 코호트 3: 항-PD-(L)1 항체 재발/불응성 비소세포폐암 환자

  • 단독요법 또는 백금 기반 화학요법 또는 다른 치료와 병용 투여된 항-PD-(L)1 억제제 치료 중 진행으로 정의된 항-PD-(L)1 항체 불응성 질병. 항 PD (L)1 치료 진행은 다음 모든 기준을 충족함으로 정의됩니다:

  1. 문서화된 진행 또는 치료 불내성을 보이는 승인 또는 연구용 항-PD-(L)1 억제제 최소 2회 투여를 받았어야 합니다.
  2. RECIST v1.1(부록 5)에 정의된 대로 항-PD-(L)1 억제제 후 질병 진행이 확인되어야 합니다. 초기 질병 진행 증거는 급속한 임상 진행이 없는 경우 첫 문서화된 질병 진행 날짜로부터 최소 4주 후 두 번째 평가로 확인되어야 합니다. 질병 진행이 확인되면, 질병 진행 문서화의 초기 날짜가 질병 진행 날짜로 간주됩니다.

  3. 항-PD-(L)1 억제제 마지막 투여 후 12주 이내에 문서화된 진행성 질병.

     • 항 PD (L)1 억제제 보조 치료 중/이내 3개월 이내 진행한 피험자는 허용됩니다; 보조 치료는 이전 6개월 이내에 받은 경우 이전 치료 라인 1회로 간주됩니다.

     • 항 PD (L)1 억제제에 금기사항이 있는 피험자의 경우, 백금 기반 화학요법 단독 치료 중 또는 이후 문서화된 질병 진행 또는 치료 불내성.

     • 알려진 발암성 드라이버(EGFR, ALK, ROS, MET 변이 포함하나 이에 국한되지 않음)가 있는 비소세포폐암 환자는 드라이버 특이 치료를 받고 진행했어야 합니다.
     • 질병 진행 또는 치료 불내성으로 인해 치료가 중단되었어야 합니다.

• 코호트 4: 기타 조직학적 또는 세포학적으로 진단된 절제 불가능한 국소 진행성/전이성 고형암 환자 1b상의 모든 피험자는 PD-L1 발현 ≥1%를 충족해야 합니다. 4. 피험자는 1a상에서 최소 하나의 평가 가능 병소 또는 1b상에서 RECIST v1.1(부록 5)에 정의된 대로 방사선 치료를 받지 않은(또는 방사선 치료 후 진행성 질병) 최소 하나의 측정 가능 병소를 가져야 합니다.

  5. ECOG 수행 상태(부록 6) 0~2. 6. 기대 생존 기간 ≥3개월. 7. 피험자는 충분한 기초 장기 기능을 가지며 등록 시 다음 기준을 충족하는 실험실 데이터를 가져야 합니다:

• 혈액학적(등록 2주 이내 조혈 성장 인자 또는 수혈 지원 필요 없음):

  1) 호중구 ≥1.5×10⁹/L. 2) 헤모글로빈(HGB) ≥90 g/L. 3) 혈소판(PLT) ≥75×10⁹/L.

• 간:

  1) AST 및 ALT ≤2.5×ULN(간 전이 피험자의 경우 ≤5×ULN). 2) 총 빌리루빈(TBil) ≤1.5×ULN, 또는 간암 또는 간 전이 피험자의 경우 TBil ≤3.0×ULN. 길버트 증후군 피험자는 직접 빌리루빈 ≤1.5×ULN인 경우 등록 가능합니다.

• 신장:

  1) 수정 Cockcroft-Gault 공식((140-연령[세])×체중[kg]×1.23×(0.85 여성인 경우)/혈청 크레아티닌[μmol/L])에 따른 크레아티닌 명백한 청소율(CL) >50 mL/분.

• 응고:

  1) 국제표준화비율(INR) ≤1.5. 2) 활성화부분트롬보플라스틴시간(APTT) ≤1.5×ULN. 8. 가임기 여성은 치료 7일 이내 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 비가임기 여성 피험자는 최소 12개월 연속 자연(자발적) 무월경, 선별 시 난포자극호르몬 수준 ≥40 mIU/mL, 적절한 임상 프로필(예: 연령에 적합, 혈관운동성 증상 병력)을 가지거나, 선별 6주 전 양측 난소절제술, 자궁적출술, 또는 난관결찰술을 받았어야 합니다.

  9. 가임기 여성 피험자 또는 가임기 파트너가 있는 남성 피험자는 동의서 서명 시 효과적인 피임법 사용에 동의하고 연구 치료 마지막 투여 후 6개월까지 연구 기간 동안 계속해야 합니다(부록 4).

제외 기준:

• 1. 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 원발종양 또는 전이가 있는 피험자.

참고: 이전 치료받은 CNS 원발종양/전이 피험자는 최소 2주 동안 임상적으로 안정하고, 새로운 또는 확대되는 뇌 전이 증거가 없으며, CNS 증상 관리 위해 TGI-5 첫 투여 14일 전 스테로이드 용량 증가가 없는 경우 참여 가능합니다. 암성 수막염 또는 연수막 확산, 또는 척수 압박이 있는 피험자는 임상적 안정성과 관계없이 제외됩니다.

2. 중증 만성 또는 활동성 감염 병력:

1. 활동성 B형 간염 피험자, 정의: B형 간염 바이러스 표면항원(HbsAg) 양성인 경우, B형 간염 바이러스(HBV) 디옥시리보핵산(DNA) 검사를 수행해야 하며, HBV DNA가 정량 한계 이상이어야 합니다.
2. 활동성 C형 간염 피험자, 정의: C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성인 경우, HCV 리보핵산(RNA) 검사를 수행해야 하며, HCV RNA가 양성이어야 합니다.
3. 후천성 면역결핍증(AIDS) 또는 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 병력이 알려진 경우.
4. HIV 감염 피험자는 CD4+ T 세포 수 ≥350 cells/μL이고 AIDS 정의 기회감염 병력이 없는 경우 적격일 수 있습니다.
5. TGI-5 첫 투여 4주 이내 기타 중증 만성 감염, 감염 합병증, 균혈증, 중증 폐렴, 또는 활동성 결핵으로 인한 입원 포함하나 이에 국한되지 않음. 또는 TGI-5 첫 투여 7일 이내 조절되지 않은 활동성 감염 또는 설명 불가능한 발열 >38°C.

3. 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 혈관염과 같은 활동성 자가면역질환 병력이 있거나, 연구 약물 첫 투여 14일 이내 만성 전신 스테로이드 치료(프레드니손 당량 일일 10mg 초과 용량) 또는 기타 형태의 면역억제 치료를 받고 있는 경우.

다음 예외 적용: 임상적으로 안정된 자가면역 갑상선 질환; 흡입 또는 국소 스테로이드(안과, 관절내, 비내) 치료로 프레드니손 당량 일일 ≤10mg; 예방 목적(예: 조영제 알레르기 또는 비자가면역 알레르기 질환 예방) 단기 스테로이드 사용(7일 이하); 및 대체 치료(예: 갑상선기능저하증용 티록신, 당뇨병용 인슐린, 부신 또는 뇌하수체 기능부전용 생리적 코르티코스테로이드 대체).

4. 증상성 간질성 폐질환 병력. 5. 이전 치료의 독성이 NCI-CTCAE v5.0 기준 Grade ≤1 또는 기초선으로 회복되지 않음, 탈모, 피부 과색소침착, Grade 2 신경병증 및 대체 치료로 잘 조절되는 Grade 2 내분비병증은 제외.

6. 치료가 필요한 중증 또는 조절되지 않은 심혈관 질환을 가진 피험자, 다음 중 어느 하나 포함:

1. 뉴욕심장협회(NYHA) 등급 III 또는 IV 울혈성심부전.
2. 다중게이트획득(MUGA) 스캔 또는 심초음파(ECHO)로 평가된 좌심실구혈율(LVEF) <50%.
3. Fridericia 공식으로 보정된 평균 ECG QT 간격(QTcF) >480밀리초(ms)(3회 12-유도 ECG에서 얻음), 또는 선천성 장QT 증후군.
4. 선별 6개월 이내 다음 중 어느 하나: Grade >2 심실성 부정맥, 심근경색, 중증/불안정 협심증(약물로 조절되더라도), 관상동맥우회술, 울혈성심부전, 뇌혈관사고, 또는 일과성허혈발작.
5. 조절되지 않은 고혈압 존재(수축기 혈압 >160 mmHg 또는 이완기 혈압 >100 mmHg). 고혈압 병력이 있는 피험자는 항고혈압 치료로 혈압이 이 한계 내로 조절되는 경우 허용됩니다.
6. 연구 치료 시작 6개월 이내 증상성 폐색전증.

7. 이전 동종 또는 자가 골수 이식 또는 기타 고형 장기 이식.

8. 진행 중이거나 지난 3년 이내 활성 치료가 필요했던 알려진 추가 악성종양이 있는 경우(참고: 피부 기저세포암, 피부 편평세포암, 및 잠재적 치유 치료를 받은 국소 전립선암 피험자. 이러한 피험자는 제외되지 않음).

9. 임상적으로 유의한 면역억제 증거, 다음 포함:

1. 중증복합면역결핍증(SCID)과 같은 원발성 면역결핍 상태.
2. 동시 기회감염. 10. 반복적 배액 시술(월 1회 이상)이 필요한 조절되지 않은 흉수, 심낭삼출액 또는 복수가 있는 경우.

11. 다음 항종양 치료를 이전에 받은 경우(TGI-5 첫 투여 전):

1) 이전 TIGIT 표적 치료. 2) 연구 치료 첫 투여 28일 또는 5 반감기(더 짧은 쪽) 이내 화학요법, 표적 치료, 면역요법, 또는 기타 항암 치료, 다음 제외:

1. 니트로소우레아 또는 미토마이신 세척 기간 ≥6주.
2. 플루오로피리미딘 또는 소분자 표적제의 경우 ≥5 반감기 또는 2주(더 긴 쪽).
3. 항암 적응증 허브 치료 세척 기간 ≥2주.

4. 6주 이내 항-PD-1/PD-L1 항체 치료. 3) 연구 치료 첫 투여 4주 이내 이전 방사선 치료, 완화 목적 단일 분할 방사선 치료는 허용됨.

   4) 피험자가 기타 임상 연구에 참여하고 TGI-5 첫 투여 28일 이내 연구용 제품을 받은 경우.

   12. 연구 약물 첫 투여 14일 이내 티모신, IL-2, IFN과 같은 전신 면역조절제를 받은 경우.

   13. 연구 약물 첫 투여 4주 이내 생백신을 받은 경우.

   14. 연구 약물 첫 투여 4주 이내 최근 대수술을 받았거나 연구 중 대수술을 받을 예정인 경우.

   15. 연구자의 판단에 따라 연구 시술(예: 생검)에 의학적으로 필요할 경우 안전하게 중단할 수 없는 항응고제 치료가 필요한 피험자.

   16. 이전 면역요법에서 Grade ≥3 면역관련부작용을 경험했거나 면역관련 독성으로 인해 면역요법을 중단한 피험자.

   참고: 호르몬 대체 치료로 안정된 갑상선기능저하증 피험자는 적격입니다.

   17. 피험자의 연구 요구사항 협력 능력을 방해할 알려진 정신질환 또는 약물 남용 장애가 있는 경우.

   18. 임신 또는 수유. 연구 약물 투여 전 수유 중단하고 수유 재개 의도가 없는 여성은 등록 가능합니다.

   19. 약물 성분 또는 제품 내 비활성 성분에 대한 알려진 과민반응이 있는 경우.

   20. 기존 기타 중증 의학적 상태(예: 해결되지 않은 활동성 또는 만성 염증성 폐질환, 조절되지 않은 급성 또는 만성 신병증, 조절되지 않은 췌장염, 조절되지 않은 간병증, 조절되지 않은 당뇨병, 활동성 위궤양, 위장관 출혈, 조절되지 않은 간질발작, 중증 응고병증 징후 및 증상), 연구자의 판단에 따라 계획된 병기 결정, 치료, 추적 관찰, 피험자 순응도를 방해하거나 치료 관련 합병증에 대한 고위험을 초래할 가족성 또는 풍토병이 있는 경우.

   21. 연구 절차 및 연구 제한 사항을 준수하지 않거나 할 수 없는 피험자, 또는 연구자의 판단에 따라 이 연구 참여에 부적절한 피험자.

   22. PD-1/PD-L1 항체 사용 금기사항이 있는 피험자(1b상 전용).