Fáze 1 studie TGI-5 jako monoterapie a v kombinaci s nivolumabem u subjektů s lokálně pokročilými/metastatickými solidními nádory (TGI5)

Kritéria zařazení:

• 1. Mužský nebo ženský subjekt ve věku ≥18 let v době podepsání informovaného souhlasu.
  2. Fáze 1a a část eskalace dávky fáze 1b: Subjekty s histologicky nebo cytologicky diagnostikovanými neoperovatelnými lokálně pokročilými/metastatickými solidními tumory, zejména ale ne pouze CRC, HCC, melanomem, NSCLC.

Část expanze dávky fáze 1b:

• Kohorta 1: Subjekty s histologicky nebo cytologicky diagnostikovaným neoperovatelným lokálně pokročilým a/nebo metastatickým CRC.
• Kohorta 2: Subjekty s histologicky nebo cytologicky diagnostikovaným neoperovatelným lokálně pokročilým a/nebo metastatickým melanomem.
• Kohorta 3: Subjekty s histologicky nebo cytologicky diagnostikovaným neoperovatelným lokálně pokročilým a/nebo metastatickým NSCLC.

• Kohorta 4: Subjekty s jinými histologicky nebo cytologicky diagnostikovanými neoperovatelnými lokálně pokročilými/metastatickými solidními tumory.

  3. Subjekty musí mít dokumentovanou progresi onemocnění navzdory veškeré standardní léčbě nebo jsou netolerantní k veškeré standardní léčbě, nebo pro které neexistuje účinná standardní léčba.
  (Standardní léčby jsou definovány jako léčby doporučené místními směrnicemi, včetně, ale ne pouze, chemoterapie, radioterapie, cílených terapií na základě mutačního stavu, imunoterapie a chirurgie obecně).

Část expanze dávky fáze 1b:

• Kohorta 1: Subjekty s neoperovatelným lokálně pokročilým a/nebo metastatickým CRC o Je vyžadováno alespoň 2 předchozích standardních chemoterapeutických/terapeutických režimů s dokumentovanou progresí nebo intolerancí k léčbě.

  • Standardní chemoterapeutické režimy zahrnují všechny následující (pokud jsou vhodné a bez kontraindikace): Režim obsahující fluoropyrimidin, a/nebo režim obsahující oxaliplatin, a/nebo režim obsahující irinotekan (léčba režimem FOLFIRINOX se počítá jako 2 režimy).
  • S nebo bez anti-VEGF terapie (např. bevacizumab).
  • Alespoň jedna z anti-EGFR monoklonálních protilátek (cetuximab nebo panitumumab) pro subjekty s KRAS wild-type, pokud je klinicky indikováno.

  • Pro subjekty s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H):

    1. Je vyžadována předchozí léčba alespoň 2 dávkami schváleného nebo experimentálního inhibitoru imunitního checkpointu s dokumentovanou progresí nebo intolerancí k léčbě.
    2. Prokázaná progrese onemocnění po léčbě inhibitorem imunitního checkpointu definovaná podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Příloha 5).
       Počáteční důkaz progrese onemocnění musí být potvrzen druhým hodnocením nejdříve 4 týdny od data první dokumentované progrese onemocnění, při absenci rychlé klinické progrese.
       Jakmile je progrese onemocnění potvrzena, počáteční datum dokumentace progrese onemocnění bude považováno za datum progrese onemocnění.

    3. Progresivní onemocnění, které bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky inhibitoru imunitního checkpointu.

       Poznámka: linie léčby je obecně považována za >2 cykly expozice stejnému režimu následované radiograficky dokumentovanou progresí.
       Látky, které jsou mechanisticky podobné (např. 5-fluorouracil a kapecitabin) a jsou používány zaměnitelně kvůli toleranci, ale ne progresi, mohou být po diskusi s lékařským monitorem považovány za součásti stejného režimu.

  • Subjekty musely progredující během nebo po posledním podání jejich poslední linie standardní léčby nebo být neschopné tolerovat kteroukoli z těchto standardních léčeb.
  • Subjekty, které progredují během/do 3 měsíců od adjuvantní terapie s anti-PD-1 protilátkou, budou povoleny; subjekty, které podstoupily adjuvantní chemoterapii a měly recidivu/progresi s rozvojem neoperovatelného nebo metastatického onemocnění během nebo do 6 měsíců od dokončení adjuvantní chemoterapie, mohou to počítat jako linii léčby.

• Kohorta 2: Subjekty s anti-PD-(L)1 protilátkou PD-1 relabovaným/refrakterním melanomem

  • PD-1 refrakterní onemocnění definované jako progrese během léčby anti-PD-1 protilátkou podávané buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory checkpointu (anti-CTLA4 protilátka nebo anti-LAG-3 protilátka) nebo jinými terapiemi.
    Progrese léčby anti-PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

    1) Dostal alespoň 2 dávky schválené nebo experimentální anti-PD-1 protilátky s dokumentovanou progresí nebo intolerancí k léčbě.

    2) Prokázaná progrese onemocnění po léčbě anti-PD-1 definovaná podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Příloha 5).
    Počáteční důkaz progrese onemocnění musí být potvrzen druhým hodnocením nejdříve 4 týdny od data první dokumentované progrese onemocnění, při absenci rychlé klinické progrese.
    Jakmile je progrese onemocnění potvrzena, počáteční datum dokumentace progrese onemocnění bude považováno za datum progrese onemocnění.

    3) Progresivní onemocnění, které bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1 protilátky.

  • Subjekty, které progredují během/do 3 měsíců od adjuvantní terapie s anti-PD-1 protilátkou, budou povoleny; adjuvantní terapie se bude počítat jako 1 předchozí linie léčby, pokud byla podána v předchozích 6 měsících.
  • U pacientů s mutacemi BRAF V600 je vyžadována léčba inhibitory BRAF a MEK před zahájením studie, pokud pacienti nejsou netolerantní k cílené terapii BRAF.
  • Léčba musela být ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo intolerance k terapii.

• Kohorta 3: Subjekty s anti-PD-(L)1 protilátkou relabovaným/refrakterním NSCLC

  o Anti-PD-(L)1 protilátka refrakterní onemocnění definované jako progrese během léčby inhibitorem anti-PD-(L)1 podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny nebo jinými terapiemi.
  Progrese léčby anti PD (L)1 je definována splněním všech následujících kritérií:

  1. Dostal alespoň 2 dávky schváleného nebo experimentálního inhibitoru anti-PD-(L)1 s dokumentovanou progresí nebo intolerancí k léčbě.
  2. Prokázal progresi onemocnění po inhibitoru anti-PD-(L)1 definovanou podle RECIST v1.1 (Příloha 5).
     Počáteční důkaz progrese onemocnění musí být potvrzen druhým hodnocením nejdříve 4 týdny od data první dokumentované progrese onemocnění, při absenci rychlé klinické progrese.
     Jakmile je progrese onemocnění potvrzena, počáteční datum dokumentace progrese onemocnění bude považováno za datum progrese onemocnění.

  3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky inhibitoru anti-PD-(L)1.

     o Subjekty, které progredují během/do 3 měsíců od adjuvantní terapie s inhibitorem anti PD (L)1, budou povoleny; adjuvantní terapie se bude počítat jako 1 předchozí linie léčby, pokud byla podána v předchozích 6 měsících.

     o Dokumentovaná progrese onemocnění během nebo po chemoterapii na bázi platiny samotné nebo intolerance k léčbě u subjektů s kontraindikacemi k inhibitorům anti PD (L)1.

     • Pacienti s NSCLC se známým onkogenním driverem (včetně, ale ne pouze, EGFR, ALK, ROS, MET alterací) museli dostat a projít driver-specifickou terapií.
     • Léčba musela být ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo intolerance k terapii.

• Kohorta 4: Subjekty s jinými histologicky nebo cytologicky diagnostikovanými neoperovatelnými lokálně pokročilými/metastatickými solidními tumory Všechny subjekty ve fázi 1b musí splňovat expresi PD-L1 ≥1%. 4. Subjekty musí mít alespoň jedno hodnotitelné ložisko ve fázi 1a nebo alespoň jedno měřitelné ložisko ve fázi 1b definované podle RECIST v1.1 (Příloha 5), které nebylo ozařováno (nebo progresivní onemocnění po radioterapii).

  5. ECOG PS (Příloha 6) 0–2. 6. Očekávaná délka života ≥3 měsíce.
  7. Subjekty mají dostatečnou bazální funkci orgánů a laboratorní data splňují následující kritéria při zařazení:

• Hematologická (bez potřeby růstových faktorů hematopoézy nebo transfuzní podpory do 2 týdnů před zařazením):

  1) ANC ≥1,5×10⁹/l.
  2) Hemoglobin (HGB) ≥90 g/l. 3) Trombocyty (PLT) ≥75×10⁹/l.

• Jaterní:

  1) AST a ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN pro subjekty s jaterními metastázami).
  2) Celkový bilirubin (TBil) ≤1,5×ULN, nebo TBil ≤3,0×ULN pro subjekty s karcinomem jater nebo jaterními metastázami.
  Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny, pokud přímý bilirubin ≤1,5×ULN.

• Ledvinová:

  1) Zjevná clearance kreatininu (CL) >50 ml/min podle modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice (140-věk [roky])×tělesná hmotnost [kg]×1,23×(0,85
  pokud žena)/sérový kreatinin [µmol/l]).

• Koagulační:

  1) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5.
  2) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN.
  8. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před léčbou.
  Ženský subjekt bez reprodukčního potenciálu měl alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců přirozené (spontánní) amenorey, hladinu folikuly stimulujícího hormonu ≥40 mIU/ml při screeningu a vhodný klinický profil (např. věkově přiměřený, anamnéza vazomotorických příznaků), nebo měl chirurgickou bilaterální ooforektomii, hysterektomii nebo tubární ligaci ≥6 týdnů před screeningem.

  9. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem nebo mužské subjekty s partnerkou s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce v době podepsání informovaného souhlasu a pokračovat po dobu studie až do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby (Příloha 4).

Kritéria vyloučení:

• 1. Subjekt se známým aktivním primárním nádorem centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázami.

Poznámka: Subjekt s dříve léčeným primárním nádorem/metastázami CNS se může účastnit za předpokladu, že je klinicky stabilní alespoň 2 týdny, nemá důkaz nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a nedošlo ke zvýšení dávky steroidů po dobu 14 dnů před první dávkou TGI-5 k zvládnutí příznaků CNS.
Subjekty s karcinomatózní meningitidou nebo leptomeningeálním šířením nebo kompresí míchy jsou vyloučeny bez ohledu na klinickou stabilitu.

2. Anamnéza závažných chronických nebo aktivních interkurentních infekcí:

1. Subjekty s aktivní hepatitidou B, definováno jako: pokud je pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HbsAg), mělo by být provedeno stanovení deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) a HBV DNA je nad limitem kvantifikace.
2. Subjekty s aktivní hepatitidou C, definováno jako: pokud je pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV), mělo by být provedeno stanovení ribonukleové kyseliny (RNA) HCV a HCV RNA je pozitivní.
3. Známá anamnéza syndromu získané imunodeficience (AIDS) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
4. Subjekty s infekcí HIV mohou být způsobilé, pokud počet CD4+ T buněk ≥350 buněk/µl a bez anamnézy oportunních infekcí definujících AIDS.
5. Jiné závažné chronické do 4 týdnů před první dávkou TGI-5, včetně, ale ne pouze, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriemie, těžké pneumonie nebo aktivní tuberkulózy.
   Nebo nekontrolované aktivní infekce nebo nevysvětlitelná horečka >38 °C do 7 dnů před první dávkou TGI-5.

3. Má anamnézu aktivních autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida, nebo dostává chronickou systémovou steroidní terapii (v dávce přesahující 10 mg denně prednisonového ekvivalentu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 14 dnů před první dávkou studijního léku.

S následujícími výjimkami: klinicky stabilní autoimunitní onemocnění štítné žlázy; léčba inhalačními nebo topickými kortikosteroidy, jako jsou oční, intraartikulární a intranazální ≤10 mg denně prednisonového ekvivalentu; krátkodobé užívání kortikosteroidů (ne více než 7 dní) pro profylaxi (např. k prevenci alergie na kontrastní látku nebo neautoimunitních alergických onemocnění); a substituční terapie (např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulin pro diabetes, fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci).

4. Má anamnézu symptomatického intersticiálního plicního onemocnění. 5. Toxicita předchozích terapií nebyla vyřešena na stupeň ≤1 nebo na bazální hodnotu podle NCI-CTCAE v5.0, s výjimkou alopecie, hyperpigmentace kůže, neuropatie stupně 2 a endokrinopatie stupně 2, která je dobře kontrolována substituční terapií.

6. Subjekty se závažnou nebo nekontrolovanou kardiovaskulární poruchou vyžadující léčbu, včetně kterékoli z následujících:

1. Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV.
2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % hodnocená skenem multiple-gated acquisition (MUGA) nebo echokardiografií (ECHO).
3. Průměrný QT interval EKG korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >480 milisekund (ms) získaný z trojnásobného 12-svodového EKG, nebo vrozený syndrom dlouhého QT.
4. Kterákoli z následujících do 6 měsíců před screeningem: Ventrikulární arytmie stupně >2, infarkt myokardu, těžká/neklidná angina pectoris (i když kontrolovaná medikací), koronární bypass, kongestivní srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak.
5. Přítomnost nekontrolované hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg).
   Subjekty s anamnézou hypertenze jsou povoleny, pokud je krevní tlak kontrolován antihypertenzivní léčbou v těchto mezích.
6. Symptomatická plicní embolie do 6 měsíců před zahájením studijní léčby.

7. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo jiná transplantace solidního orgánu.

8. Má známý další maligní nádor, který progreduje nebo vyžadoval aktivní léčbu v posledních 3 letech (Poznámka: Subjekty s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže a lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.
Tyto subjekty nejsou vyloučeny).

9. Důkaz klinicky významné imunosuprese, jako například:

1. Primární imunodeficienční stav, jako je těžká kombinovaná imunodeficience (SCID).
2. Současná oportunní infekce.
   10.
   Přítomnost nekontrolovaného pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu vyžadujícího opakované drenážní procedury (měsíčně nebo častěji).

11. Dříve léčen následující protinádorovou terapií (před první dávkou TGI-5):

1) Dříve léčen terapií cílenou na TIGIT.
2) Chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie nebo jiná protinádorová terapie do 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní léčby, s výjimkou:

1. Vyplachovací období pro nitrosourea nebo mitomycin je ≥6 týdnů.
2. ≥5 poločasů nebo 2 týdny (podle toho, co je delší) pro fluoropyrimidiny nebo malé molekuly cílené látky.
3. Vyplachovací období pro bylinnou terapii s protinádorovými indikacemi je ≥2 týdny.

4. Terapie anti-PD-1/PD-L1 protilátkou do 6 týdnů.
   3) Předchozí radioterapie ≥4 týdny před první dávkou studijní léčby, s výjimkou jedné frakce radioterapie pro paliativní účely, která je povolena.

   4) Subjekt se účastnil jakékoli jiné klinické studie a dostal experimentální přípravek do 28 dnů před první dávkou TGI-5.

   12. Dostal systematické imunomodulační léky do 14 dnů před první dávkou studijního léku, jako je thymosin, IL-2 a IFN.

   13. Dostal živou vakcínu do 4 týdnů před první dávkou studijního léku.

   14. Měl nedávnou velkou operaci do 4 týdnů před první dávkou studijního léku nebo se očekává, že podstoupí velkou operaci během studie.

   15. Subjekt vyžadující antikoagulační léčbu, kterou nelze bezpečně přerušit, pokud je to z lékařského hlediska nutné pro studijní proceduru (např. biopsii) na základě názoru investigátora.

   16. Subjekty, které zažily irAEs stupně ≥3 z předchozích imunoterapií nebo které ukončily imunoterapii z důvodu imunitně souvisejících toxicit.

   Poznámka: Subjekty se stabilní hypotyreózou na hormonální substituční terapii jsou způsobilé.

   17. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu zneužívání návykových látek, která by narušila schopnost subjektu spolupracovat s požadavky studie.

   18. Těhotenství nebo kojení.
   Ženy, které jsou ochotny přerušit kojení před podáním studijního léku a nemají v úmyslu pokračovat v kojení, mohou být zařazeny.

   19. Má známou přecitlivělost na účinné látky nebo neaktivní složky v léčivém přípravku.

   20. Předexistující jiné závažné zdravotní stavy (např. aktivní nebo chronické zánětlivé plicní onemocnění, které se nevyřešilo, nekontrolovaná akutní nebo chronická nefropatie, nekontrolovaná pankreatitida, nekontrolovaná hepatopatie, nekontrolovaný diabetes mellitus, aktivní žaludeční vřed, gastrointestinální krvácení, nekontrolovaný epileptický záchvat a příznaky a symptomy těžké koagulopatie), familiární nebo endemické onemocnění, které podle názoru investigátora bude interferovat s plánovaným stagingem, léčbou a sledováním, compliance subjektu, nebo bude subjekt vystaven vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.

   21. Subjekty, které nejsou ochotny nebo schopny dodržovat studijní procedury a studijní omezení, nebo podle úsudku investigátora by učinily subjekt nevhodným pro zařazení do této studie.

   22. Subjekty, které mají kontraindikaci pro použití anti-PD-1/PD-L1 protilátky (pouze pro fázi 1b).