Фаза 1 исследования TGI-5 в качестве монотерапии и в комбинации с ниволумабом у пациентов с локально распространенными/метастатическими солидными опухолями (TGI5)

Критерии включения:

• 1. Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет на момент подписания информированного согласия. 2. Фаза 1a и часть с увеличением дозы фазы 1b: Пациенты с гистологически или цитологически диагностированными нерезектабельными местнораспространенными/метастатическими солидными опухолями, в основном, но не ограничиваясь, колоректальным раком (КРР), гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

Часть расширения дозы фазы 1b:

• Когорта 1: Пациенты с гистологически или цитологически диагностированным нерезектабельным местнораспространенным и/или метастатическим КРР.
• Когорта 2: Пациенты с гистологически или цитологически диагностированной нерезектабельной местнораспространенной и/или метастатической меланомой.
• Когорта 3: Пациенты с гистологически или цитологически диагностированным нерезектабельным местнораспространенным и/или метастатическим НМРЛ.

• Когорта 4: Пациенты с другими гистологически или цитологически диагностированными нерезектабельными местнораспространенными/метастатическими солидными опухолями.

  3. У пациентов должна быть документированная прогрессия заболевания, несмотря на всю стандартную терапию, или непереносимость всей стандартной терапии, или для которых не существует эффективной стандартной терапии. (Стандартные терапии определяются как методы лечения, рекомендованные местными руководствами, включая, но не ограничиваясь, химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию на основе статуса мутаций, иммунотерапию и хирургическое вмешательство в целом).

Часть расширения дозы фазы 1b:

• Когорта 1: Пациенты с нерезектабельным местнораспространенным и/или метастатическим КРР. Требуется как минимум 2 предыдущих стандартных режима химиотерапии/терапии с документированной прогрессией или непереносимостью лечения.

  • Стандартные режимы химиотерапии включают все следующие (если применимо и нет противопоказаний): режим, содержащий фторпиримидин, и/или режим, содержащий оксалиплатин, и/или режим, содержащий иринотекан (лечение по схеме FOLFIRINOX будет считаться как 2 режима).
  • С терапией анти-VEGF (например, бевацизумаб) или без нее.
  • По крайней мере, одно из анти-EGFR моноклональных антител (цетуксимаб или панитумумаб) для пациентов с диким типом KRAS, если это клинически показано.

  • Для пациентов с известной микросателлитной нестабильностью высокого уровня (MSI-H):

    1. Требуется предшествующее лечение как минимум 2 дозами одобренного или исследуемого ингибитора иммунных контрольных точек с документированной прогрессией или непереносимостью лечения.
    2. Продемонстрированная прогрессия заболевания после лечения ингибитором иммунных контрольных точек, определенная по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 (Приложение 5). Первоначальные данные о прогрессии заболевания должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через 4 недели с даты первой документированной прогрессии заболевания, при отсутствии быстрой клинической прогрессии. После подтверждения прогрессии заболевания первоначальная дата документирования прогрессии будет считаться датой прогрессии заболевания.

    3. Прогрессирующее заболевание, которое было документировано в течение 12 недель после последней дозы ингибитора иммунных контрольных точек.

       Примечание: линия терапии обычно считается как >2 циклов воздействия одного и того же режима с последующей рентгенологически документированной прогрессией. Препараты, которые механически схожи (например, 5-фторурацил и капецитабин) и используются взаимозаменяемо из-за переносимости, но не прогрессии, могут рассматриваться как компоненты одного и того же режима после обсуждения с медицинским монитором.

  • Пациенты должны иметь прогрессию во время приема или после последнего введения их последней линии стандартной терапии или быть неспособными переносить любое из этих стандартных методов лечения.
  • Разрешены пациенты с прогрессией на/в течение 3 месяцев после адъювантной терапии анти-PD-1 антителом; пациенты, получавшие адъювантную химиотерапию и имевшие рецидив/прогрессию с развитием нерезектабельного или метастатического заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии, могут считать это линией терапии.

• Когорта 2: Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной к анти-PD-(L)1 антителу меланомой

  • Рефрактерное к PD-1 заболевание, определяемое как прогрессия на фоне лечения анти-PD-1 антителом, вводимым либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек (анти-CTLA4 антителом или анти-LAG-3 антителом) или другими терапиями. Прогрессия при лечении анти-PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

    1) Получено как минимум 2 дозы одобренного или исследуемого анти-PD-1 антитела с документированной прогрессией или непереносимостью лечения.

    2) Продемонстрированная прогрессия заболевания после лечения анти-PD-1, определенная по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 (Приложение 5). Первоначальные данные о прогрессии заболевания должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через 4 недели с даты первой документированной прогрессии заболевания, при отсутствии быстрой клинической прогрессии. После подтверждения прогрессии заболевания первоначальная дата документирования прогрессии будет считаться датой прогрессии заболевания.

    3) Прогрессирующее заболевание, которое было документировано в течение 12 недель после последней дозы анти-PD-1 антитела.

  • Разрешены пациенты с прогрессией на/в течение 3 месяцев после адъювантной терапии анти-PD-1 антителом; адъювантная терапия будет считаться 1 предыдущей линией терапии, если она была получена в течение предшествующих 6 месяцев.
  • Для пациентов с мутациями BRAF V600 требуется лечение ингибиторами BRAF и MEK до начала исследования, если только пациенты не имеют непереносимости таргетной терапии BRAF.
  • Лечение должно было быть прекращено из-за прогрессии заболевания или непереносимости терапии.

• Когорта 3: Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным к анти-PD-(L)1 антителу НМРЛ

  o Рефрактерное к анти-PD-(L)1 антителу заболевание, определяемое как прогрессия на фоне лечения ингибитором анти-PD-(L)1, вводимым либо в виде монотерапии, либо в комбинации с химиотерапией на основе платины или другими терапиями. Прогрессия при лечении анти PD (L)1 определяется соответствием всем следующим критериям:

  1. Получено как минимум 2 дозы одобренного или исследуемого ингибитора анти-PD-(L)1 с документированной прогрессией или непереносимостью лечения.
  2. Продемонстрированная прогрессия заболевания после ингибитора анти-PD-(L)1, определенная по RECIST v1.1 (Приложение 5). Первоначальные данные о прогрессии заболевания должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через 4 недели с даты первой документированной прогрессии заболевания, при отсутствии быстрой клинической прогрессии. После подтверждения прогрессии заболевания первоначальная дата документирования прогрессии будет считаться датой прогрессии заболевания.

  3. Прогрессирующее заболевание было документировано в течение 12 недель после последней дозы ингибитора анти-PD-(L)1.

     o Разрешены пациенты с прогрессией на/в течение 3 месяцев после адъювантной терапии ингибитором анти PD (L)1; адъювантная терапия будет считаться 1 предыдущей линией терапии, если она была получена в течение предшествующих 6 месяцев.

     o Документированная прогрессия заболевания во время или после химиотерапии на основе платины в монорежиме или непереносимость лечения для пациентов с противопоказаниями к ингибиторам анти PD (L)1.

     • Пациенты с НМРЛ с известным онкогенным драйвером (включая, но не ограничиваясь, изменениями EGFR, ALK, ROS, MET) должны были получать и иметь прогрессию после драйвер-специфической терапии.
     • Лечение должно было быть прекращено из-за прогрессии заболевания или непереносимости терапии.

• Когорта 4: Пациенты с другими гистологически или цитологически диагностированными нерезектабельными местнораспространенными/метастатическими солидными опухолями. Все пациенты в фазе 1b должны соответствовать экспрессии PD-L1 ≥1%. 4. Пациенты должны иметь как минимум одну оцениваемую опухоль в фазе 1a или как минимум одну измеримую опухоль в фазе 1b, определенную по RECIST v1.1 (Приложение 5), которая не подвергалась лучевой терапии (или имеет прогрессию после лучевой терапии).

  5. Шкала ECOG PS (Приложение 6) 0~2. 6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяца. 7. Пациенты имеют достаточную исходную функцию органов, и лабораторные данные соответствуют следующим критериям при включении:

• Гематологические (без необходимости поддержки факторами роста гемопоэза или трансфузии в течение 2 недель до включения):

  1) Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1.5×10⁹/л. 2) Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л. 3) Тромбоциты (PLT) ≥75×10⁹/л.

• Печеночные:

  1) АСТ и АЛТ ≤2.5×ВГН (≤5×ВГН для пациентов с метастазами в печень). 2) Общий билирубин (TBil) ≤1.5×ВГН, или TBil ≤3.0×ВГН для пациентов с раком печени или метастазами в печень. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если прямой билирубин ≤1.5×ВГН.

• Почечные:

  1) Кажущийся клиренс креатинина (CL) >50 мл/мин согласно модифицированному уравнению Кокрофта-Голта (140-возраст [лет])×масса тела [кг]×1.23×(0.85 если женский пол)/сывороточный креатинин [мкмоль/л]).

• Коагуляция:

  1) Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1.5. 2) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1.5×ВГН. 8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до лечения. Женщина, не способная к деторождению, должна иметь как минимум 12 непрерывных месяцев естественной (спонтанной) аменореи, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥40 мМЕ/мл при скрининге и соответствующий клинический профиль (например, возрастной, анамнез вазомоторных симптомов), или должна была пройти хирургическую двустороннюю овариэктомию, гистерэктомию или перевязку маточных труб ≥6 недель до скрининга.

  9. Женщины детородного возраста или мужчины с партнершей детородного возраста должны согласиться использовать эффективную контрацепцию в момент подписания информированного согласия и продолжать ее в течение исследования до 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения (Приложение 4).

Критерии исключения:

• 1. Пациент с известной активной первичной опухолью центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами.

Примечание: Пациент с ранее леченной первичной опухолью/метастазами ЦНС может участвовать при условии, что он клинически стабилен как минимум 2 недели, не имеет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головном мозге, и не было увеличения дозы стероидов в течение 14 дней до первой дозы TGI-5 для контроля симптомов со стороны ЦНС. Пациенты с карциноматозным менингитом или лептоменингеальным распространением, или компрессией спинного мозга исключаются независимо от клинической стабильности.

2. Анамнез интеркуррентных тяжелых хронических или активных инфекций:

1. Пациенты с активным гепатитом B, определяемым как: если поверхностный антиген вируса гепатита B (HbsAg) положительный, должен быть выполнен анализ ДНК вируса гепатита B (HBV), и ДНК HBV выше предела количественного определения.
2. Пациенты с активным гепатитом C, определяемым как: если антитело к вирусу гепатита C (HCV) положительное, должен быть выполнен анализ РНК HCV, и РНК HCV положительна.
3. Известный анамнез синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) или инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
4. Пациенты с ВИЧ-инфекцией могут быть допущены, если количество CD4+ T-клеток ≥350 клеток/мкл и без анамнеза оппортунистических инфекций, определяющих СПИД.
5. Другие тяжелые хронические инфекции в течение 4 недель до первой дозы TGI-5, включая, но не ограничиваясь, госпитализацией по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или активного туберкулеза. Или неконтролируемые активные инфекции или необъяснимая лихорадка >38°C в течение 7 дней до первой дозы TGI-5.

3. Имеет анамнез активных аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулит, или получает хроническую системную терапию стероидами (в дозе, превышающей 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Следующие исключения: клинически стабильное аутоиммунное заболевание щитовидной железы; лечение ингаляционными или местными кортикостероидами, такими как глазные, внутрисуставные и интраназальные, ≤10 мг в день в эквиваленте преднизолона; краткосрочное использование кортикостероидов (не более 7 дней) для профилактики (например, для предотвращения аллергии на контрастное вещество или неаутоиммунных аллергических заболеваний); и заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете, физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности).

4. Имеет анамнез симптоматического интерстициального заболевания легких. 5. Токсичности предыдущих терапий не разрешились до степени ≤1 или исходного уровня согласно NCI-CTCAE v5.0, за исключением алопеции, гиперпигментации кожи, нейропатии 2 степени и эндокринопатии 2 степени, которая хорошо контролируется заместительной терапией.

6. Пациенты с тяжелым или неконтролируемым сердечно-сосудистым расстройством, требующим лечения, включая любое из следующего:

1. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, оцененная с помощью мультигейтового сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ).
3. Средний интервал QT на ЭКГ, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) >480 миллисекунд (мс), полученный из трехкратной 12-канальной ЭКГ, или врожденный синдром удлиненного QT.
4. Любое из следующего в течение 6 месяцев до скрининга: желудочковая аритмия степени >2, инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия (даже если контролируется медикаментозно), аортокоронарное шунтирование, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
5. Наличие неконтролируемой гипертензии (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.). Пациенты с анамнезом гипертензии допускаются, если артериальное давление контролируется в этих пределах с помощью антигипертензивного лечения.
6. Симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до начала исследования.

7. Предыдущая аллогенная или аутологичная трансплантация костного мозга или другая трансплантация солидных органов.

8. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет (Примечание: Пациенты с базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточной карциномой кожи и локализованным раком предстательной железы, которые прошли потенциально излечивающую терапию. Эти пациенты не исключаются).

9. Признаки клинически значимой иммуносупрессии, такие как следующие:

1. Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID).
2. Сопутствующая оппортунистическая инфекция. 10. Наличие неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующего повторных дренирующих процедур (ежемесячно или чаще).

11. Ранее лечился следующей противоопухолевой терапией (до первой дозы TGI-5):

1) Предыдущее лечение терапией, нацеленной на TIGIT. 2) Химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия или другая противораковая терапия в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого лечения, за исключением:

1. Период вымывания для нитрозомочевины или митомицина составляет ≥6 недель.
2. ≥5 периодов полувыведения или 2 недели (в зависимости от того, что дольше) для фторпиримидинов или таргетных агентов малых молекул.
3. Период вымывания для фитотерапии с противораковыми показаниями составляет ≥2 недель.

4. Терапия анти-PD-1/PD-L1 антителом в течение 6 недель. 3) Предыдущая лучевая терапия ≥4 недель до первой дозы исследуемого лечения, за исключением однократной фракции лучевой терапии с паллиативной целью, которая разрешена.

   4) Пациент участвовал в любом другом клиническом исследовании и получал исследуемый продукт в течение 28 дней до первой дозы TGI-5.

   12. Получал системные иммуномодулирующие препараты в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, такие как тимозин, IL-2 и IFN.

   13. Получил живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   14. Имеет недавнюю крупную операцию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или ожидает проведения крупной операции во время исследования.

   15. Пациент, требующий антикоагулянтного лечения, которое не может быть безопасно прервано, если это необходимо по медицинским показаниям для процедуры исследования (например, биопсии) на основании мнения исследователя.

   16. Пациенты, которые испытали нежелательные явления, связанные с иммунитетом (irAEs) степени ≥3 от предыдущей иммунотерапии или которые прекратили иммунотерапию из-за иммуно-опосредованной токсичности.

   Примечание: Пациенты со стабильным гипотиреозом на заместительной гормональной терапии имеют право на участие.

   17. Имеет известное психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое будет мешать способности пациента сотрудничать с требованиями исследования.

   18. Беременность или лактация. Женщины, которые готовы прекратить грудное вскармливание до введения исследуемого препарата и не планируют возобновлять грудное вскармливание, могут быть включены.

   19. Имеет известную гиперчувствительность либо к действующим веществам, либо к неактивным ингредиентам лекарственного препарата.

   20. Имеющиеся другие серьезные медицинские состояния (например, активное или хроническое воспалительное заболевание легких, которое не разрешилось, неконтролируемая острая или хроническая нефропатия, неконтролируемый панкреатит, неконтролируемая гепатопатия, неконтролируемый сахарный диабет, активная язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемый эпилептический припадок, и признаки и симптомы тяжелой коагулопатии), семейные или эндемические заболевания, которые, по мнению исследователя, будут мешать запланированному стадированию, лечению и наблюдению, соблюдению пациентом режима, или будут подвергать пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.

   21. Пациенты, которые не желают или не могут соблюдать процедуры исследования и ограничения исследования, или, по мнению исследователя, делают пациента неподходящим для включения в это исследование.

   22. Пациенты, которые имеют противопоказания для использования анти-PD-1/PD-L1 антитела (только для фазы 1b).