Une étude de phase 1 du TGI-5 en monothérapie et en association avec le nivolumab chez des sujets atteints de tumeurs solides localement avancées/métastatiques (TGI5)

Critères d'inclusion :

• 1. Sujet masculin ou féminin âgé de ≥18 ans au moment du consentement éclairé. 2. Phase 1a et partie d'escalade de dose de la phase 1b : Sujets présentant des tumeurs solides localement avancées/métastatiques non résécables diagnostiquées histologiquement ou cytologiquement, principalement mais non limitées au CCR, CHC, mélanome, CBNPC.

Partie d'expansion de dose de la phase 1b :

• Cohorte 1 : Sujets présentant un CCR localement avancé et/ou métastatique non résécable diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement.
• Cohorte 2 : Sujets présentant un mélanome localement avancé et/ou métastatique non résécable diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement.
• Cohorte 3 : Sujets présentant un CBNPC localement avancé et/ou métastatique non résécable diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement.

• Cohorte 4 : Sujets présentant d'autres tumeurs solides localement avancées/métastatiques non résécables diagnostiquées histologiquement ou cytologiquement.

  3. Les sujets doivent avoir une progression de la maladie documentée malgré tous les traitements standard ou être intolérants à tous les traitements standard, ou pour lesquels aucun traitement standard efficace n'existe. (Les traitements standard sont définis comme les traitements recommandés par les directives locales, y compris mais non limités à la chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies ciblées basées sur le statut mutationnel, l'immunothérapie et la chirurgie en général).

Partie d'expansion de dose de la phase 1b :

• Cohorte 1 : Sujets présentant un CCR localement avancé et/ou métastatique non résécable o Au moins 2 schémas de chimiothérapie/thérapie standard antérieurs sont requis avec une progression documentée ou une intolérance au traitement.

  • Les schémas de chimiothérapie standard incluent tous les suivants (si éligibles et sans contre-indication) : Schéma contenant des fluoropyrimidines, et/ou schéma contenant de l'oxaliplatine, et/ou schéma contenant de l'irinotécan (un traitement avec un schéma FOLFIRINOX comptera pour 2 schémas).
  • Avec ou sans thérapie anti-VEGF (par exemple, bévacizumab).
  • Au moins un des anticorps monoclonaux anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab) pour les sujets de type sauvage KRAS si cliniquement indiqué.

  • Pour les sujets avec une instabilité microsatellitaire élevée connue (MSI-H) :

    1. Un traitement antérieur avec au moins 2 doses d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire approuvé ou expérimental est requis avec une progression documentée ou une intolérance au traitement.
    2. Progression de la maladie démontrée après un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire tel que défini par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 (Annexe 5). La preuve initiale de progression de la maladie doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines après la date de la première progression de la maladie documentée, en l'absence de progression clinique rapide. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de documentation de la progression de la maladie sera considérée comme la date de progression de la maladie.

    3. Maladie progressive documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'inhibiteur de point de contrôle immunitaire.

       Remarque : une ligne de thérapie est généralement considérée comme >2 cycles d'exposition au même schéma suivis d'une progression radiographiquement documentée. Les agents mécanistiquement similaires (par exemple, 5-fluorouracile et capécitabine) et utilisés de manière interchangeable en raison de la tolérance mais non de la progression peuvent être considérés comme des composants du même schéma après discussion avec le moniteur médical.

  • Les sujets doivent avoir progressé pendant ou après la dernière administration de leur dernière ligne de traitement standard ou être incapables de tolérer l'un de ces traitements standard.
  • Les sujets ayant progressé pendant/dans les 3 mois suivant une thérapie adjuvante avec un anticorps anti-PD-1 seront autorisés ; les sujets ayant reçu une chimiothérapie adjuvante et ayant eu une récidive/progression avec développement d'une maladie non résécable ou métastatique pendant ou dans les 6 mois suivant l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante peuvent la compter comme une ligne de thérapie.

• Cohorte 2 : Sujets présentant un mélanome réfractaire/récurrent au PD-1 après traitement par anticorps anti-PD-(L)1

  • Maladie réfractaire au PD-1 définie comme une progression sous traitement par anticorps anti-PD-1 administré en monothérapie ou en combinaison avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle (anticorps anti-CTLA4 ou anti-LAG-3) ou d'autres thérapies. La progression sous traitement anti-PD-1 est définie par le respect de tous les critères suivants :

    1) Avoir reçu au moins 2 doses d'un anticorps anti-PD-1 approuvé ou expérimental avec une progression documentée ou une intolérance au traitement.

    2) Progression de la maladie démontrée après un traitement anti-PD-1 tel que défini par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 (Annexe 5). La preuve initiale de progression de la maladie doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines après la date de la première progression de la maladie documentée, en l'absence de progression clinique rapide. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de documentation de la progression de la maladie sera considérée comme la date de progression de la maladie.

    3) Maladie progressive documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'anticorps anti-PD-1.

  • Les sujets ayant progressé pendant/dans les 3 mois suivant une thérapie adjuvante avec un anticorps anti-PD-1 seront autorisés ; une thérapie adjuvante comptera comme 1 ligne de thérapie antérieure si reçue dans les 6 mois précédents.
  • Pour les patients présentant des mutations BRAF V600, un traitement par inhibiteurs de BRAF et MEK avant le début de l'essai est requis, sauf si les patients sont intolérants à la thérapie ciblée BRAF.
  • Le traitement doit avoir été interrompu pour progression de la maladie ou intolérance à la thérapie.

• Cohorte 3 : Sujets présentant un CBNPC réfractaire/récurrent après traitement par anticorps anti-PD-(L)1

  o Maladie réfractaire à l'anticorps anti-PD-(L)1 définie comme une progression sous traitement par inhibiteur anti-PD-(L)1 administré en monothérapie ou en combinaison avec une chimiothérapie à base de platine ou d'autres thérapies. La progression sous traitement anti-PD (L)1 est définie par le respect de tous les critères suivants :

  1. Avoir reçu au moins 2 doses d'un inhibiteur anti-PD-(L)1 approuvé ou expérimental avec une progression documentée ou une intolérance au traitement.
  2. Avoir démontré une progression de la maladie après un inhibiteur anti-PD-(L)1 tel que défini par RECIST v1.1 (Annexe 5). La preuve initiale de progression de la maladie doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines après la date de la première progression de la maladie documentée, en l'absence de progression clinique rapide. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de documentation de la progression de la maladie sera considérée comme la date de progression de la maladie.

  3. Maladie progressive documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'inhibiteur anti-PD-(L)1.

     o Les sujets ayant progressé pendant/dans les 3 mois suivant une thérapie adjuvante avec un inhibiteur anti PD (L)1 seront autorisés ; une thérapie adjuvante comptera comme 1 ligne de thérapie antérieure si reçue dans les 6 mois précédents.

     o Progression de la maladie documentée pendant ou après une chimiothérapie à base de platine seule ou intolérance au traitement pour les sujets présentant des contre-indications aux inhibiteurs anti PD (L)1.

     • Les patients atteints de CBNPC avec un oncogène conducteur connu (y compris mais non limité aux altérations EGFR, ALK, ROS, MET) doivent avoir reçu et dépassé une thérapie spécifique au conducteur.
     • Le traitement doit avoir été interrompu pour progression de la maladie ou intolérance à la thérapie.

• Cohorte 4 : Sujets présentant d'autres tumeurs solides localement avancées/métastatiques non résécables diagnostiquées histologiquement ou cytologiquement Tous les sujets de la phase 1b doivent présenter une expression de PD-L1 ≥1%. 4. Les sujets doivent avoir au moins une lésion évaluable en phase 1a ou au moins une lésion mesurable en phase 1b telle que définie par RECIST v1.1 (Annexe 5) qui n'a pas reçu de radiothérapie (ou progression de la maladie après radiothérapie).

  5. PS ECOG (Annexe 6) de 0 à 2. 6. Espérance de vie ≥3 mois. 7. Les sujets ont une fonction organique de base suffisante et les données de laboratoire répondent aux critères suivants à l'inclusion :

• Hématologique (sans besoin de facteur de croissance hématopoïétique ou de transfusion dans les 2 semaines précédant l'inclusion) :

  1) PNN ≥1,5×10⁹/L. 2) Hémoglobine (HGB) ≥90 g/L. 3) Plaquettes (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Hépatique :

  1) AST et ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN pour les sujets avec métastases hépatiques). 2) Bilirubine totale (TBil) ≤1,5×ULN, ou TBil ≤3,0×ULN pour les sujets avec cancer du foie ou métastases hépatiques. Les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus si la bilirubine directe ≤1,5×ULN.

• Rénal :

  1) Clairance apparente de la créatinine (CL) >50 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault modifiée (140-âge [années])×poids corporel [kg]×1,23×(0,85 si femme)/créatinine sérique [μmol/L]).

• Coagulation :

  1) Rapport international normalisé (INR) ≤1,5. 2) Temps de céphaline activée (APTT) ≤1,5×ULN. 8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le traitement. Une femme non en âge de procréer aura eu au moins 12 mois continus d'aménorrhée naturelle (spontanée), un taux d'hormone folliculo-stimulante ≥40 mUI/mL au dépistage, et un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs), ou aura subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale, une hystérectomie ou une ligature des trompes ≥6 semaines avant le dépistage.

  9. Les femmes en âge de procréer ou les hommes avec un partenaire en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace au moment du consentement éclairé et tout au long de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (Annexe 4).

Critères d'exclusion :

• 1. Sujet avec une tumeur primaire ou des métastases actives connues du système nerveux central (SNC).

Remarque : Un sujet avec une tumeur primaire/métastases du SNC précédemment traité peut participer à condition qu'il soit cliniquement stable pendant au moins 2 semaines, qu'il n'y ait pas de preuve de nouvelles métastases cérébrales ou d'augmentation de leur taille, et qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de la dose de stéroïdes pendant les 14 jours précédant la première dose de TGI-5 pour gérer les symptômes du SNC. Les sujets avec une méningite carcinomateuse ou une dissémination leptoméningée, ou une compression médullaire sont exclus quelle que soit la stabilité clinique.

2. Antécédents d'infections sévères chroniques intercurrentes ou actives :

1. Sujets avec une hépatite B active, définie comme : si l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HbsAg) est positif, un test d'ADN du virus de l'hépatite B (HBV) doit être réalisé, et l'ADN du HBV est au-dessus de la limite de quantification.
2. Sujets avec une hépatite C active, définie comme : si l'anticorps du virus de l'hépatite C (HCV) est positif, un test d'ARN du HCV doit être réalisé, et l'ARN du HCV est positif.
3. Antécédents connus de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
4. Les sujets avec une infection par le VIH peuvent être éligibles si les comptes de cellules T CD4+ ≥350 cellules/μL et sans antécédents d'infections opportunistes définissant le SIDA.
5. Autres infections chroniques sévères dans les 4 semaines précédant la première dose de TGI-5, y compris mais non limitées à l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie, pneumonie sévère ou tuberculose active. Ou infections actives non contrôlées ou fièvre inexpliquée >38°C dans les 7 jours précédant la première dose de TGI-5.

3. A des antécédents de maladies auto-immunes actives telles que le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite, ou reçoit un traitement chronique par stéroïdes systémiques (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

Avec les exceptions suivantes : maladie auto-immune thyroïdienne cliniquement stable ; traitement par corticostéroïdes inhalés ou topiques tels qu'oculaires, intra-articulaires et intranasaux ≤10 mg par jour d'équivalent prednisone ; utilisation à court terme de corticostéroïdes (pas plus de 7 jours) pour la prophylaxie (par exemple, pour prévenir une allergie au produit de contraste ou des maladies allergiques non auto-immunes) ; et traitement de substitution (par exemple, thyroxine pour l'hypothyroïdie, insuline pour le diabète, remplacement physiologique par corticostéroïdes pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire).

4. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique. 5. Les toxicités des thérapies antérieures ne se sont pas résolues au grade ≤1 ou au niveau de base selon NCI-CTCAE v5.0, sauf pour l'alopécie, l'hyperpigmentation cutanée, la neuropathie de grade 2 et l'endocrinopathie de grade 2 bien contrôlée par un traitement de substitution.

6. Sujets avec un trouble cardiovasculaire sévère ou non contrôlé nécessitant un traitement, y compris l'un des éléments suivants :

1. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA).
2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50% évaluée par scintigraphie à déclenchement multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
3. Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) moyen >480 millisecondes (ms) obtenu à partir de triples ECG à 12 dérivations, ou syndrome du QT long congénital.
4. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant le dépistage : Arythmie ventriculaire de grade >2, infarctus du myocarde, angine sévère/instable (même si contrôlée par médicament), pontage aortocoronarien, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
5. Présence d'hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >160 mmHg ou pression artérielle diastolique >100 mmHg). Les sujets avec des antécédents d'hypertension sont autorisés si la pression artérielle est contrôlée dans ces limites par un traitement antihypertenseur.
6. Embolie pulmonaire symptomatique dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.

7. Transplantation de moelle osseuse allogénique ou autologue antérieure ou autre transplantation d'organe solide.

8. A une autre malignité connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif dans les 3 dernières années (Remarque : Sujets avec carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau et cancer de la prostate localisé ayant subi une thérapie potentiellement curative. Ces sujets ne sont pas exclus).

9. Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

1. État d'immunodéficience primaire tel que la maladie de l'immunodéficience combinée sévère (SCID).
2. Infection opportuniste concomitante. 10. Présence d'épanchement pleural, péricardique ou d'ascite non contrôlé nécessitant des procédures de drainage récurrentes (mensuelles ou plus fréquentes).

11. Traité précédemment avec la thérapie antitumorale suivante (avant la première dose de TGI-5) :

1) Traité précédemment avec une thérapie ciblant TIGIT. 2) Chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie ou autre thérapie anticancéreuse dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose du traitement à l'étude, sauf :

1. La période de washout pour les nitrosourées ou la mitomycine est ≥6 semaines.
2. ≥5 demi-vies ou 2 semaines (selon la plus longue) pour les fluoropyrimidines ou les agents ciblés à petites molécules.
3. La période de washout pour la phytothérapie avec indications anticancéreuses est ≥2 semaines.

4. Thérapie par anticorps anti-PD-1/PD-L1 dans les 6 semaines. 3) Radiothérapie antérieure ≥4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception d'une seule fraction de radiothérapie à des fins palliatives, qui est autorisée.

   4) Le sujet a participé à toute autre étude clinique et a reçu un produit expérimental dans les 28 jours précédant la première dose de TGI-5.

   12. A reçu des médicaments immunomodulateurs systématiques dans les 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude, tels que la thymosine, l'IL-2 et l'IFN.

   13. A reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

   14. A subi une chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou est censé subir une chirurgie majeure pendant l'étude.

   15. Sujet nécessitant un traitement anticoagulant qui ne peut être interrompu en toute sécurité, si médicalement nécessaire pour une procédure d'étude (par exemple, biopsie) selon l'avis de l'investigateur.

   16. Sujets ayant présenté des irAEs de grade ≥3 lors d'immunothérapies antérieures ou ayant interrompu l'immunothérapie en raison de toxicités liées à l'immunité.

   Remarque : Les sujets avec une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif sont éligibles.

   17. A un trouble psychiatrique connu ou un trouble lié à l'abus de substances qui interférerait avec la capacité du sujet à coopérer aux exigences de l'étude.

   18. Grossesse ou allaitement. Les femmes qui acceptent d'interrompre l'allaitement avant l'administration du médicament à l'étude et n'envisagent pas de le reprendre peuvent être incluses.

   19. A une hypersensibilité connue soit aux substances médicamenteuses soit aux ingrédients inactifs du produit pharmaceutique.

   20. Affections médicales graves préexistantes (par exemple, maladie pulmonaire inflammatoire active ou chronique non résolue, néphropathie aiguë ou chronique non contrôlée, pancréatite non contrôlée, hépatopathie non contrôlée, diabète sucré non contrôlé, ulcère gastrique actif, hémorragie gastro-intestinale, crise d'épilepsie non contrôlée, et signes et symptômes d'une coagulopathie sévère), maladie familiale ou endémique qui, selon l'avis de l'investigateur, interférera avec la stadification, le traitement et le suivi planifiés, la compliance du sujet, ou placera le sujet à haut risque de complications liées au traitement.

   21. Sujets qui ne sont pas disposés ou capables de se conformer aux procédures et restrictions de l'étude, ou qui, selon le jugement de l'investigateur, rendraient le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude.

   22. Sujets qui ont une contre-indication à l'utilisation de l'anticorps PD-1/PD-L1 (uniquement pour la phase 1b).