Um Estudo de Fase 1 do TGI-5 como Monoterapia e em Combinação com Nivolumab em Indivíduos com Tumores Sólidos Localmente Avançados/Metastáticos (TGI5)

Critérios de Inclusão:

• 1. Sujeito do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos no momento do consentimento informado. 2. Fase 1a e parte de escalada de dose da Fase 1b: Sujeitos com tumores sólidos localmente avançados/metastáticos irressecáveis diagnosticados histológica ou citologicamente, principalmente mas não limitados a CCR, HCC, melanoma, CPNPC.

Parte de expansão de dose da Fase 1b:

• Cohorte 1: Sujeitos com CCR localmente avançado e/ou metastático irressecável diagnosticado histológica ou citologicamente.
• Cohorte 2: Sujeitos com melanoma localmente avançado e/ou metastático irressecável diagnosticado histológica ou citologicamente.
• Cohorte 3: Sujeitos com CPNPC localmente avançado e/ou metastático irressecável diagnosticado histológica ou citologicamente.

• Cohorte 4: Sujeitos com outros tumores sólidos localmente avançados/metastáticos irressecáveis diagnosticados histológica ou citologicamente.

  3. Os sujeitos devem ter progressão documentada da doença apesar de toda a terapia padrão ou serem intolerantes a toda a terapia padrão, ou para os quais não existe terapia padrão eficaz. (As terapias padrão são definidas como tratamentos recomendados pelas diretrizes locais, incluindo mas não limitados a quimioterapia, radioterapia, terapias-alvo baseadas no estado mutacional, imunoterapia e cirurgia em geral).

Parte de expansão de dose da Fase 1b:

• Cohorte 1: Sujeitos com CCR localmente avançado e/ou metastático irressecável o Pelo menos 2 regimes anteriores de quimioterapia/terapia padrão são necessários com progressão documentada ou intolerabilidade ao tratamento.

  • Os regimes de quimioterapia padrão incluem todos os seguintes (se elegíveis e sem contraindicação): Regime contendo fluoropirimidina, e/ou regime contendo oxaliplatina, e/ou regime contendo irinotecano (o tratamento com regime FOLFIRINOX contará como 2 regimes).
  • Com ou sem terapia anti-VEGF (por exemplo, bevacizumab).
  • Pelo menos um dos anticorpos monoclonais anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) para sujeitos com tipo selvagem KRAS se clinicamente indicado.

  • Para sujeitos com instabilidade de microssatélites alta conhecida (MSI-H):

    1. É necessário tratamento prévio com pelo menos 2 doses de inibidor de checkpoint imunológico aprovado ou em investigação com progressão documentada ou intolerabilidade ao tratamento.
    2. Progressão da doença demonstrada após tratamento com inibidor de checkpoint imunológico conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Anexo 5). A evidência inicial de progressão da doença deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira progressão documentada da doença, na ausência de progressão clínica rápida. Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença.

    3. Doença progressiva que foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de inibidor de checkpoint imunológico.

       Nota: uma linha de terapia é geralmente considerada >2 ciclos de exposição ao mesmo regime seguidos por progressão documentada radiograficamente. Agentes que são mecanicamente semelhantes (por exemplo, 5-fluorouracil e capecitabina) e são usados de forma intercambiável devido à tolerabilidade, mas não à progressão, podem ser considerados como componentes do mesmo regime após discussão com o monitor médico.

  • Os sujeitos devem ter progredido durante ou após a última administração da sua última linha de terapia padrão ou ser incapazes de tolerar qualquer um desses tratamentos padrão.
  • Sujeitos que progrediram durante/dentro de 3 meses de terapia adjuvante com anticorpo anti-PD-1 serão permitidos; sujeitos que receberam quimioterapia adjuvante e tiveram recorrência/progressão com desenvolvimento de doença irressecável ou metastática durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante podem contar isso como uma linha de terapia.

• Cohorte 2: Sujeitos com melanoma recidivado/refratário ao anticorpo anti-PD-(L)1

  • Doença refratária ao PD-1 definida como progressão durante o tratamento com anticorpo anti-PD-1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint (anticorpo anti-CTLA4 ou anticorpo anti-LAG-3) ou outras terapias. A progressão do tratamento anti-PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

    1) Recebeu pelo menos 2 doses de um anticorpo anti-PD-1 aprovado ou em investigação com progressão documentada ou intolerabilidade ao tratamento.

    2) Demonstrou progressão da doença após tratamento anti-PD-1 conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Anexo 5). A evidência inicial de progressão da doença deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira progressão documentada da doença, na ausência de progressão clínica rápida. Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença.

    3) Doença progressiva que foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de anticorpo anti-PD-1.

  • Sujeitos que progrediram durante/dentro de 3 meses de terapia adjuvante com anticorpo anti-PD-1 serão permitidos; uma terapia adjuvante contará como 1 linha de terapia anterior se recebida nos 6 meses anteriores.
  • Para doentes com mutações BRAF V600, é necessário tratamento com inibidores de BRAF e MEK antes do início do ensaio, a menos que os doentes sejam intolerantes à terapia direcionada a BRAF.
  • O tratamento deve ter sido descontinuado por progressão da doença ou intolerância à terapia.

• Cohorte 3: Sujeitos com CPNPC recidivado/refratário ao anticorpo anti-PD-(L)1

  o Doença refratária ao anticorpo anti-PD-(L)1 definida como progressão durante o tratamento com inibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia ou em combinação com quimioterapia baseada em platina ou outras terapias. A progressão do tratamento anti-PD-(L)1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

  1. Recebeu pelo menos 2 doses de um inibidor anti-PD-(L)1 aprovado ou em investigação com progressão documentada ou intolerabilidade ao tratamento.
  2. Demonstrou progressão da doença após inibidor anti-PD-(L)1 conforme definido por RECIST v1.1 (Anexo 5). A evidência inicial de progressão da doença deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira progressão documentada da doença, na ausência de progressão clínica rápida. Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença.

  3. Doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de inibidor anti-PD-(L)1.

     o Sujeitos que progrediram durante/dentro de 3 meses de terapia adjuvante com inibidor anti-PD-(L)1 serão permitidos; uma terapia adjuvante contará como 1 linha de terapia anterior se recebida nos 6 meses anteriores.

     o Progressão documentada da doença durante ou após quimioterapia baseada em platina isoladamente ou intolerabilidade ao tratamento para sujeitos com contraindicações a inibidores anti-PD-(L)1.

     • Doentes com CPNPC com condutor oncogénico conhecido (incluindo mas não limitado a alterações de EGFR, ALK, ROS, MET) devem ter recebido e progredido após terapia específica para o condutor.
     • O tratamento deve ter sido descontinuado por progressão da doença ou intolerância à terapia.

• Cohorte 4: Sujeitos com outros tumores sólidos localmente avançados/metastáticos irressecáveis diagnosticados histológica ou citologicamente Todos os sujeitos na Fase 1b devem atender à expressão de PD-L1 ≥1%. 4. Os sujeitos devem ter pelo menos uma lesão avaliável na Fase 1a ou pelo menos uma lesão mensurável na Fase 1b conforme definido por RECIST v1.1 (Anexo 5) que não tenha recebido radioterapia (ou doença progressiva após radioterapia).

  5. ECOG PS (Anexo 6) de 0~2. 6. Expectativa de vida ≥3 meses. 7. Os sujeitos têm função orgânica basal suficiente e dados laboratoriais que atendem aos seguintes critérios na inscrição:

• Hematológicos (sem necessidade de fator de crescimento hematopoiético ou suporte transfusional dentro de 2 semanas antes da inscrição):

  1) ANC ≥1,5×10⁹/L. 2) Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L. 3) Plaquetas (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Hepáticos:

  1) AST e ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN para sujeitos com metástases hepáticas). 2) Bilirrubina total (TBil) ≤1,5×ULN, ou TBil ≤3,0×ULN para sujeitos com cancro do fígado ou metástases hepáticas. Sujeitos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos se a bilirrubina direta ≤1,5×ULN.

• Renais:

  1) Clearance aparente de creatinina (CL) >50 mL/min de acordo com a equação de Cockcroft-Gault modificada (140-idade [ano])×peso corporal [kg]×1,23×(0,85 se feminino)/creatinina sérica [μmol/L]).

• Coagulação:

  1) Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5. 2) Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN. 8. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do tratamento. Uma mulher sujeito sem potencial de procriação terá tido pelo menos 12 meses contínuos de amenorreia natural (espontânea), nível de hormona folículo-estimulante ≥40 mIU/mL no rastreio, e um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores), ou ter tido ooforectomia bilateral cirúrgica, histerectomia ou ligadura tubária ≥6 semanas antes do rastreio.

  9. Mulheres sujeito em idade fértil ou homens sujeito com parceira em idade fértil devem concordar em usar contraceção eficaz no momento do consentimento informado e continuando durante o estudo até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo (Anexo 4).

Critérios de Exclusão:

• 1. Sujeito com tumor primário do sistema nervoso central (SNC) ou metástases ativas conhecidas.

Nota: Sujeito com tumor primário/metástases do SNC previamente tratados pode participar desde que estejam clinicamente estáveis por pelo menos 2 semanas, não tenham evidência de novas metástases cerebrais ou em aumento, e não tenha havido aumento na dose de esteroides durante 14 dias antes da primeira dose de TGI-5 para gerir sintomas do SNC. Sujeitos com meningite carcinomatosa ou disseminação leptomeníngea, ou compressão da medula espinhal são excluídos independentemente da estabilidade clínica.

2. História de infeções crónicas graves intercorrentes ou ativas:

1. Sujeitos com hepatite B ativa, definida como: se antigénio de superfície do vírus da hepatite B (HbsAg) positivo, deve ser realizado ensaio de ácido desoxirribonucleico (ADN) do vírus da hepatite B (VHB), e o ADN do VHB está acima do limite de quantificação.
2. Sujeitos com hepatite C ativa, definida como: se anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo, deve ser realizado ensaio de ácido ribonucleico (ARN) do VHC, e o ARN do VHC é positivo.
3. História conhecida de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) ou infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
4. Sujeitos com infeção por VIH podem ser elegíveis se contagens de células T CD4+ ≥350 células/μL e sem história de infeções oportunistas definidoras de SIDA.
5. Outras infeções crónicas graves dentro de 4 semanas antes da primeira dose de TGI-5, incluindo mas não limitadas a hospitalização por complicações de infeção, bacteremia, pneumonia grave ou tuberculose ativa. Ou infeções ativas não controladas ou febre inexplicada >38°C dentro de 7 dias antes da primeira dose de TGI-5.

3. Tem história de doenças autoimunes ativas como lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, vasculite, ou está a receber terapia crónica sistémica com esteroides (em dosagem excedendo 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Com as seguintes exceções: doença autoimune da tiroide clinicamente estável; tratamento com corticosteroides inalados ou tópicos como oculares, intra-articulares e intranasais ≤10 mg diários de equivalente de prednisona; uso a curto prazo de corticosteroides (não mais que 7 dias) para profilaxia (por exemplo, para prevenir alergia ao meio de contraste ou doenças alérgicas não autoimunes); e terapia de substituição (por exemplo, tiroxina para hipotiroidismo, insulina para diabetes, substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária).

4. Tem história de doença pulmonar intersticial sintomática. 5. As toxicidades de terapias anteriores não foram resolvidas para Grau ≤1 ou linha de base conforme NCI-CTCAE v5.0, exceto para alopecia, hiperpigmentação cutânea, neuropatia de Grau 2 e endocrinopatia de Grau 2 que está bem controlada por terapia de substituição.

6. Sujeitos com distúrbio cardiovascular grave ou não controlado que requer tratamento, incluindo qualquer um dos seguintes:

1. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
2. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% avaliada por cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
3. Intervalo QT médio do ECG corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >480 milissegundos (ms) obtido de ECGs de 12 derivações em triplicado, ou síndrome do QT longo congénito.
4. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do rastreio: Arritmia ventricular Grau >2, enfarte do miocárdio, angina grave/instável (mesmo se controlada com medicação), bypass coronário, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório.
5. Presença de hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg). Sujeitos com história de hipertensão são permitidos se a pressão arterial estiver controlada dentro destes limites por tratamento anti-hipertensivo.
6. Embolia pulmonar sintomática dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.

7. Transplante de medula óssea alogénico ou autólogo anterior ou outro transplante de órgão sólido.

8. Tem uma neoplasia maligna adicional conhecida que está a progredir ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos (Nota: Sujeitos com carcinoma de células basais da pele, carcinoma de células escamosas da pele e cancro da próstata localizado que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa. Estes sujeitos não são excluídos).

9. Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

1. Estado de imunodeficiência primária como doença de imunodeficiência combinada grave (SCID).
2. Infeção oportunista concomitante. 10. Presença de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que exigem procedimentos de drenagem recorrentes (mensalmente ou com maior frequência).

11. Tratado anteriormente com a seguinte terapia antitumoral (antes da primeira dose de TGI-5):

1) Tratado anteriormente com terapia direcionada a TIGIT. 2) Quimioterapia, terapia-alvo, imunoterapia ou outra terapia anticancerígena dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto:

1. O período de washout para nitrosoureias ou mitomicina é ≥6 semanas.
2. ≥5 meias-vidas ou 2 semanas (o que for mais longo) para fluoropirimidinas ou agentes-alvo de pequenas moléculas.
3. O período de washout para terapia herbal com indicações anticancerígenas é ≥2 semanas.

4. Terapia com anticorpo anti-PD-1/PD-L1 dentro de 6 semanas. 3) Radioterapia anterior ≥4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de uma única fração de radioterapia para fins paliativos, que é permitida.

   4) O sujeito participou em qualquer outro estudo clínico e recebeu um produto em investigação dentro de 28 dias antes da primeira dose de TGI-5.

   12. Recebeu medicamentos imunomoduladores sistémicos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, como timosina, IL-2 e IFN.

   13. Recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

   14. Teve uma cirurgia maior recente dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou espera-se que seja submetido a cirurgia maior durante o estudo.

   15. Sujeito que requer tratamento anticoagulante que não pode ser interrompido com segurança, se medicamente necessário para um procedimento do estudo (por exemplo, biópsia) com base na opinião do investigador.

   16. Sujeitos que sofreram EArI de Grau ≥3 de imunoterapias anteriores ou que descontinuaram imunoterapia devido a toxicidades relacionadas com o sistema imunitário.

   Nota: Sujeitos com hipotiroidismo estável em terapia de substituição hormonal são elegíveis.

   17. Tem um distúrbio psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria com a capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do estudo.

   18. Gravidez ou lactação. Mulheres que estão dispostas a interromper a amamentação antes da administração do medicamento do estudo e não pretendem retomar a amamentação podem ser inscritas.

   19. Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das substâncias ativas ou ingredientes inativos no produto farmacêutico.

   20. Condições médicas graves pré-existentes (por exemplo, doença pulmonar inflamatória ativa ou crónica não resolvida, nefropatia aguda ou crónica não controlada, pancreatite não controlada, hepatopatia não controlada, diabetes mellitus não controlada, úlcera gástrica ativa, hemorragia gastrointestinal, crise epilética não controlada, e sinais e sintomas de coagulopatia grave), doença familiar ou endémica que, na opinião do investigador, interferirá com o estadiamento, tratamento e seguimento planeados, a conformidade do sujeito, ou colocará o sujeito em alto risco de complicações relacionadas com o tratamento.

   21. Sujeitos que não estão dispostos ou são incapazes de cumprir os procedimentos e restrições do estudo, ou, no julgamento do investigador, tornariam o sujeito inadequado para entrada neste estudo.

   22. Sujeitos que têm contraindicação para o uso de anticorpo PD-1/PD-L1 (apenas para Fase 1b).