TGI-5 monoterápiájának és kombinációjának nivolumabbal a helyileg előrehaladott/metasztatikus szilárd daganatokban szenvedő betegekben történő 1. fázisú vizsgálata (TGI5)

Bevonási kritériumok:

• 1. Férfi vagy női alany életkora ≥18 év a tájékoztatott beleegyezés időpontjában. 2. 1a fázis és az 1b fázis dózisemelési része: Hisztológiailag vagy citológiailag diagnosztizált, műtétileg nem eltávolítható lokálisan előrehaladott/metasztatikus szilárd daganatokkal rendelkező alanyok, főként, de nem kizárólagosan CRC, HCC, melanoma, NSCLC esetén.

1b fázis dóziskiterjesztési része:

• Kohorsz 1: Hisztológiailag vagy citológiailag diagnosztizált, műtétileg nem eltávolítható lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatikus CRC-vel rendelkező alanyok.
• Kohorsz 2: Hisztológiailag vagy citológiailag diagnosztizált, műtétileg nem eltávolítható lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatikus melanomával rendelkező alanyok.
• Kohorsz 3: Hisztológiailag vagy citológiailag diagnosztizált, műtétileg nem eltávolítható lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatikus NSCLC-vel rendelkező alanyok.

• Kohorsz 4: Egyéb hisztológiailag vagy citológiailag diagnosztizált, műtétileg nem eltávolítható lokálisan előrehaladott/metasztatikus szilárd daganatokkal rendelkező alanyok.

  3. Az alanyoknál dokumentáltan kell, hogy legyen betegségprogresszió az összes standard terápia ellenére, vagy intoleránsak legyenek az összes standard terápiával szemben, vagy számukra ne legyen hatékony standard terápia. (A standard terápiákat a helyi irányelvek által javasolt kezelések határozzák meg, beleértve, de nem kizárólagosan, kemoterápiát, sugárterápiát, mutációs állapoton alapuló célzott terápiákat, immunterápiát és általában műtétet).

1b fázis dóziskiterjesztési része:

• Kohorsz 1: Műtétileg nem eltávolítható lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatikus CRC-vel rendelkező alanyok o Legalább 2 előző standard kemoterápiás/terápiás kezelés szükséges dokumentált progresszióval vagy a kezelésre való intoleranciával.

  • A standard kemoterápiás kezelések magukban foglalják az összes következőt (ha jogosult és nincs ellenjavallat): Fluoropirimidin-tartalmú kezelés, és/vagy oxaliplatin-tartalmú kezelés, és/vagy irinotekán-tartalmú kezelés (a FOLFIRINOX kezelés 2 kezelésnek számít).
  • Anti-VEGF terápiával (pl. bevacizumab) vagy anélkül.
  • Legalább az egyik anti-EGFR monoklonális antitest (cetuximab vagy panitumumab) KRAS vad típusú alanyok számára, ha klinikailag indokolt.

  • Ismert magas mikroszatellita instabilitású (MSI-H) alanyok számára:

    1. Előző kezelés szükséges legalább 2 adag jóváhagyott vagy kísérleti immunellenőrzőpont-gátlóval, dokumentált progresszióval vagy a kezelésre való intoleranciával.
    2. Betegségprogresszió kimutatása az immunellenőrzőpont-gátló kezelés után, a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (5. függelék) szerint meghatározva. A betegségprogresszió kezdeti bizonyítékát egy második értékeléssel kell megerősíteni, amely nem kevesebb, mint 4 héttel az első dokumentált betegségprogresszió dátumától, gyors klinikai progresszió hiányában. Ha a betegségprogresszió megerősítésre kerül, a betegségprogresszió dokumentálásának kezdeti dátumát fogják a betegségprogresszió dátumának tekinteni.

    3. Progresszív betegség, amelyet az immunellenőrzőpont-gátló utolsó adagjától számított 12 héten belül dokumentáltak.

       Megjegyzés: egy terápiás vonalat általában >2 ciklusnak tekintenek ugyanazon kezelésnek való kitettségét követően radiográfiailag dokumentált progresszióval. A mechanikailag hasonló szerek (pl. 5-fluorouracil és kapecitabin), amelyek tolerancia miatt felcserélhetően használatosak, de nem progresszió miatt, ugyanazon kezelés összetevőinek tekinthetők az orvosi monitorral folytatott megbeszélés alapján.

  • Az alanyoknak progressziót kellett mutatniuk az utolsó standard terápiás vonal utolsó beadása alatt vagy után, vagy nem képesek tolerálni ezeket a standard kezeléseket.
  • Azok az alanyok engedélyezettek, akik adjuváns terápián anti-PD-1 antitesttel progressziót mutattak/annak 3 hónapján belül; azok az alanyok, akik adjuváns kemoterápiát kaptak, és recidíva/progresszió történt műtétileg nem eltávolítható vagy metasztatikus betegség kialakulásával az adjuváns kemoterápia alatt vagy annak befejezésétől számított 6 hónapon belül, ezt egy terápiás vonalként számolhatják.

• Kohorsz 2: Anti-PD-(L)1 antitest PD-1 relapszusos/refrakter melanomás alanyok

  • PD-1 refrakter betegség, amelyet anti-PD-1 antitest kezelésén bekövetkezett progresszióként definiálnak, akár monoterápiaként, akár más ellenőrzőpont-gátlókkal (anti-CTLA4 antitest vagy anti-LAG-3 antitest) vagy más terápiákkal kombinálva alkalmazva. Az anti-PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesülése határozza meg:

    1) Legalább 2 adagot kapott egy jóváhagyott vagy kísérleti anti-PD-1 antitestből dokumentált progresszióval vagy a kezelésre való intoleranciával.

    2) Betegségprogresszió kimutatása az anti-PD-1 kezelés után, a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (5. függelék) szerint meghatározva. A betegségprogresszió kezdeti bizonyítékát egy második értékeléssel kell megerősíteni, amely nem kevesebb, mint 4 héttel az első dokumentált betegségprogresszió dátumától, gyors klinikai progresszió hiányában. Ha a betegségprogresszió megerősítésre kerül, a betegségprogresszió dokumentálásának kezdeti dátumát fogják a betegségprogresszió dátumának tekinteni.

    3) Progresszív betegség, amelyet az anti-PD-1 antitest utolsó adagjától számított 12 héten belül dokumentáltak.

  • Azok az alanyok engedélyezettek, akik adjuváns terápián anti-PD-1 antitesttel progressziót mutattak/annak 3 hónapján belül; egy adjuváns terápia 1 előző terápiás vonalként számít, ha az előző 6 hónapon belül kapták.
  • BRAF V600 mutációval rendelkező betegek számára BRAF és MEK gátlók kezelése szükséges a vizsgálaton való kezdés előtt, kivéve, ha a betegek intoleránsak a BRAF célzott terápiával szemben.
  • A kezelést betegségprogresszió vagy terápiára való intolerancia miatt kellett megszakítani.

• Kohorsz 3: Anti-PD-(L)1 antitest relapszusos/refrakter NSCLC-vel rendelkező alanyok

  o Anti-PD-(L)1 antitest refrakter betegség, amelyet anti-PD-(L)1 gátló kezelésén bekövetkezett progresszióként definiálnak, akár monoterápiaként, akár platina-alapú kemoterápiával vagy más terápiákkal kombinálva alkalmazva. Anti PD (L)1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesülése határozza meg:

  1. Legalább 2 adagot kapott egy jóváhagyott vagy kísérleti anti-PD-(L)1 gátlóból dokumentált progresszióval vagy a kezelésre való intoleranciával.
  2. Betegségprogresszió kimutatása az anti-PD-(L)1 gátló után, a RECIST v1.1 (5. függelék) szerint meghatározva. A betegségprogresszió kezdeti bizonyítékát egy második értékeléssel kell megerősíteni, amely nem kevesebb, mint 4 héttel az első dokumentált betegségprogresszió dátumától, gyors klinikai progresszió hiányában. Ha a betegségprogresszió megerősítésre kerül, a betegségprogresszió dokumentálásának kezdeti dátumát fogják a betegségprogresszió dátumának tekinteni.

  3. Progresszív betegség, amelyet az anti-PD-(L)1 gátló utolsó adagjától számított 12 héten belül dokumentáltak.

     o Azok az alanyok engedélyezettek, akik adjuváns terápián anti PD (L)1 gátlóval progressziót mutattak/annak 3 hónapján belül; egy adjuváns terápia 1 előző terápiás vonalként számít, ha az előző 6 hónapon belül kapták.

     o Dokumentált betegségprogresszió platina-alapú kemoterápia alatt vagy után egyedül, vagy a kezelésre való intolerancia anti PD (L)1 gátlókra vonatkozó ellenjavallatokkal rendelkező alanyok számára.

     • Ismert onkogén hajtóerővel (beleértve, de nem kizárólagosan EGFR, ALK, ROS, MET változások) rendelkező NSCLC betegeknek kaptak és túl kellett haladniuk a hajtóerő-specifikus terápián.
     • A kezelést betegségprogresszió vagy terápiára való intolerancia miatt kellett megszakítani.

• Kohorsz 4: Egyéb hisztológiailag vagy citológiailag diagnosztizált, műtétileg nem eltávolítható lokálisan előrehaladott/metasztatikus szilárd daganatokkal rendelkező alanyok Az 1b fázisban minden alanynak teljesítenie kell a PD-L1 expresszió ≥1%-át. 4. Az alanyoknak legalább egy értékelhető lézióval kell rendelkezniük az 1a fázisban vagy legalább egy mérhető lézióval az 1b fázisban a RECIST v1.1 (5. függelék) szerint meghatározva, amely nem kapott sugárkezelést (vagy progresszív betegség sugárkezelés után).

  5. ECOG PS (6. függelék) 0~2. 6. Várható élettartam ≥3 hónap. 7. Az alanyoknak elegendő alapvető szervfunkcióval és laboratóriumi adatokkal kell rendelkezniük, amelyek a regisztrációkor megfelelnek a következő kritériumoknak:

• Hematológiai (hematopoetikus növekedési faktor vagy transzfúziós támogatás szükségessége nélkül a regisztráció előtti 2 héten belül):

  1) ANC ≥1.5×10⁹/L. 2) Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L. 3) Trombocita (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Máji:

  1) AST és ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN májáttétes alanyok számára). 2) Teljes bilirubin (TBil) ≤1.5×ULN, vagy TBil ≤3.0×ULN májrák vagy májáttétes alanyok számára. Gilbert-szindrómás alanyok regisztrálhatnak, ha a direkt bilirubin ≤1.5×ULN.

• Vese:

  1) Kreatinin látszólagos clearance (CL) >50 mL/perc a módosított Cockcroft-Gault egyenlet szerint (140-életkor [év])×testsúly [kg]×1.23×(0.85 ha nő)/szérum kreatinin [μmol/L]).

• Véralvadás:

  1) Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1.5. 2) Aktivált részleges tromboplasztin idő (APTT) ≤1.5×ULN. 8. Szülőképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a kezelés előtti 7 napon belül. Egy nem szülőképes korú női alanynak legalább 12 folyamatos hónap természetes (spontán) amenorrhoeája volt, follicle stimulating hormone szint ≥40 mIU/mL a szűréskor, és megfelelő klinikai profil (pl. életkorhoz illő, vasomotoros tünetek anamnézise), vagy sebészi kétoldali ovariectomia, histerectomia vagy tubal ligatio ≥6 héttel a szűrés előtt.

  9. Szülőképes korú női alanyoknak vagy szülőképes korú partnerrel rendelkező férfi alanyoknak egyet kell érteniük hatékony fogamzásgátlás használatára a tájékoztatott beleegyezés időpontjában és a vizsgálat során a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig (4. függelék).

Kizárási kritériumok:

• 1. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) primer daganattal vagy áttétekkel rendelkező alany.

Megjegyzés: Korábban kezelt CNS primer daganattal/áttétekkel rendelkező alany részt vehet, feltéve, hogy klinikailag stabil legalább 2 hétig, nincs új vagy növekvő agyi áttét bizonyíték, és nem volt szteroid dózis emelés a TGI-5 első adagjától számított 14 napon belül a CNS tünetek kezelésére. Karcinomatosus meningitis vagy leptomeningeális terjedés, vagy gerincvelő-kompresszióval rendelkező alanyok kizárásra kerülnek, függetlenül a klinikai stabilitástól.

2. Egyidejű súlyos krónikus vagy aktív fertőzések anamnézise:

1. Aktív hepatitis B-vel rendelkező alanyok, amelyet a következőképpen definiálnak: ha hepatitis B vírus felületi antigén (HbsAg) pozitív, hepatitis B vírus (HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) tesztet kell végezni, és a HBV DNS a kvantifikációs határ felett van.
2. Aktív hepatitis C-vel rendelkező alanyok, amelyet a következőképpen definiálnak: ha hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív, hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) tesztet kell végezni, és a HCV RNS pozitív.
3. Ismert anamnézise szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzéssel.
4. HIV fertőzéssel rendelkező alanyok jogosultak lehetnek, ha CD4+ T sejtszám ≥350 sejt/µL és nincs AIDS-definiáló oportunista fertőzés anamnézise.
5. Egyéb súlyos krónikus a TGI-5 első adagjától számított 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, kórházi kezelés fertőzés szövődményei, bacteremia, súlyos pneumonia vagy aktív tuberculosis miatt. Vagy kontrollálatlan aktív fertőzések vagy megmagyarázhatatlan láz >38°C a TGI-5 első adagjától számított 7 napon belül.

3. Aktív autoimmun betegségek anamnézise, mint például rendszeres lupus erythematosus, reumatoid arthritis, vasculitis, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi prednizolon ekvivalens 10 mg-ot meghaladó dózisban) vagy bármilyen más formájú immunszuppresszív terápiát a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 14 napon belül.

A következő kivételekkel: klinikailag stabil autoimmun pajzsmirigy betegség; inhalált vagy topikális kortikoszteroidok kezelése, mint például szem, intraarticuláris és intranazális ≤10 mg napi prednizolon ekvivalens; kortikoszteroidok rövid távú használata (legfeljebb 7 nap) profilaxis céljából (pl. kontrasztanyag allergia vagy nem autoimmun allergiás betegségek megelőzése); és helyettesítő terápia (pl. tiroxin hypothyreosis, inzulin diabetes, fiziológiás kortikoszteroid helyettesítés mellékvese vagy agyalapi mirigy elégtelenség esetén).

4. Tünetes intersticiális tüdőbetegség anamnézise. 5. A korábbi terápiák toxicitásai nem oldódtak fel Grade ≤1-re vagy alapvonalra az NCI-CTCAE v5.0 szerint, kivéve a hajhullást, bőr hiperpigmentációt, Grade 2 neuropathiát és Grade 2 endocrinopathiát, amely jól kontrollált helyettesítő terápiával.

6. Súlyos vagy kontrollálatlan kardiovaszkuláris rendellenességgel rendelkező alanyok, amelyek kezelést igényelnek, beleértve az alábbiakat:

1. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú congestív szívbetegség.
2. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% multiple-gated acquisition (MUGA) szkenneléssel vagy echokardiográfiával (ECHO) értékelve.
3. Fridericia képletével korrigált átlagos EKG QT intervallum (QTcF) >480 milliszekundum (ms) háromszoros 12-csatornás EKG-ből, vagy veleszületett hosszú QT szindróma.
4. Az alábbiak bármelyike a szűrés előtti 6 hónapon belül: Grade >2 kamrai aritmia, myocardialis infarctus, súlyos/instabil angina pectoris (még ha gyógyszerrel kontrollált is), coronaria arteria bypass graft, congestív szívbetegség, cerebrovasculáris esemény vagy tranziens ischaemiás atak.
5. Kontrollálatlan hypertonia jelenléte (szisztolés vérnyomás >160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm). Hypertonia anamnézisével rendelkező alanyok engedélyezettek, ha a vérnyomás anti-hypertoniás kezeléssel ezen határokon belül kontrollált.
6. Tünetes tüdőembolia a vizsgálati kezelés kezdete előtti 6 hónapon belül.

7. Korábbi allogén vagy autológ csontvelő transzplantáció vagy más szilárd szerv transzplantáció.

8. Ismert további malignitással rendelkezik, amely progresszióban van vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben (Megjegyzés: Bőr basal sejtes carcinomával, bőr squamous sejtes carcinomával és lokalizált prosztatarákkal rendelkező alanyok, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át. Ezek az alanyok nem kerülnek kizárásra).

9. Klinikailag jelentős immunszuppresszió bizonyítéka, mint például a következő:

1. Primér immunhiány állapot, mint például súlyos kombinált immunhiány betegség (SCID).
2. Egyidejű oportunista fertőzés. 10. Kontrollálatlan pleurális effúzió, pericardialis effúzió vagy ascites jelenléte, amely ismétlődő drenázs eljárásokat igényel (havonta vagy gyakrabban).

11. Korábban a következő antiumor terápiával kezelték (a TGI-5 első adagja előtt):

1) Korábban TIGIT-célzó terápiával kezelték. 2) Kemoterápia, célzott terápia, immunterápia vagy más rákellenes terápia a vizsgálati kezelés első adagjától számított 28 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, amelyik rövidebb, kivéve:

1. A nitrozoureák vagy mitomicin kiöblítési ideje ≥6 hét.
2. ≥5 felezési idő vagy 2 hét (attól függően, amelyik hosszabb) fluoropirimidinek vagy kis molekula célzott szerek esetén.
3. Rákellenes indikációkkal rendelkező növényi terápia kiöblítési ideje ≥2 hét.

4. Anti-PD-1/PD-L1 antitest terápia 6 héten belül. 3) Korábbi sugárterápia ≥4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt, kivéve egyetlen frakció sugárterápiát palliáció céljából, amely megengedett.

   4) Az alany részt vett bármely más klinikai vizsgálatban és kapott kísérleti terméket a TGI-5 első adagjától számított 28 napon belül.

   12. Szisztémás immunmodulátor gyógyszereket kapott a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 14 napon belül, mint például timozin, IL-2 és IFN.

   13. Élő vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 4 héten belül.

   14. Nagy műtétet hajtottak végre a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 4 héten belül, vagy várhatóan nagy műtéten esnek át a vizsgálat során.

   15. Antikoaguláns kezelést igénylő alany, amely nem szakítható meg biztonságosan, ha orvosilag szükséges egy vizsgálati eljáráshoz (pl. biopszia) a vizsgáló véleménye alapján.

   16. Azok az alanyok, akik Grade ≥3 irAE-ket tapasztaltak korábbi immunterápiákból, vagy akik immunreláció toxicitások miatt megszakították az immunterápiát.

   Megjegyzés: Stabil hypothyreosis hormon helyettesítő terápiával rendelkező alanyok jogosultak.

   17. Ismert pszichiátriai vagy szerfogyasztási zavarral rendelkezik, amely akadályozná az alany képességét a vizsgálat követelményeinek együttműködésére.

   18. Terhesség vagy szoptatás. Azok a nők, akik hajlandóak abbahagyni a szoptatást a vizsgálati gyógyszer beadása előtt, és nem szándékoznak folytatni a szoptatást, regisztrálhatók.

   19. Ismert hiperszenzitivitással rendelkezik a gyógyszer hatóanyagára vagy a gyógyszer inaktív összetevőire.

   20. Meglévő egyéb súlyos orvosi állapotok (pl. aktív vagy krónikus gyulladásos tüdőbetegség, amely nem oldódott fel, kontrollálatlan akut vagy krónikus nephropathia, kontrollálatlan pancreatitis, kontrollálatlan hepatopathia, kontrollálatlan diabetes mellitus, aktív gyomorfekély, gastrointestinalis vérzés, kontrollálatlan epileptikus roham, és súlyos coagulopathia jelei és tünetei), családi vagy endémiás betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozza a tervezett stádiummeghatározást, kezelést és követést, alany megfelelőségét, vagy magas kockázatot jelent az alany számára a kezeléshez kapcsolódó szövődményekre.

   21. Azok az alanyok, akik nem hajlandóak vagy képtelenek betartani a vizsgálati eljárásokat és vizsgálati korlátozásokat, vagy a vizsgáló ítélete szerint alkalmatlanná tennék az alanyt a vizsgálatba való belépésre.

   22. Azok az alanyok, akiknek ellenjavallata a PD-1/PD-L1 antitest használatára (csak az 1b fázisra).