Uno studio di Fase 1 su TGI-5 come monoterapia e in combinazione con Nivolumab in soggetti con tumori solidi localmente avanzati/metastatici (TGI5)

Criteri di inclusione:

• 1. Soggetto maschio o femmina di età ≥18 anni al momento del consenso informato. 2. Fase 1a e parte di escalation di dose della Fase 1b: Soggetti con tumori solidi localmente avanzati/metastatici non resecabili diagnosticati istologicamente o citologicamente, principalmente ma non limitati a CRC, HCC, melanoma, NSCLC.

Parte di espansione di dose della Fase 1b:

• Cohort 1: Soggetti con CRC localmente avanzato e/o metastatico non resecabile diagnosticato istologicamente o citologicamente.
• Cohort 2: Soggetti con melanoma localmente avanzato e/o metastatico non resecabile diagnosticato istologicamente o citologicamente.
• Cohort 3: Soggetti con NSCLC localmente avanzato e/o metastatico non resecabile diagnosticato istologicamente o citologicamente.

• Cohort 4: Soggetti con altri tumori solidi localmente avanzati/metastatici non resecabili diagnosticati istologicamente o citologicamente.

  3. I soggetti devono avere una progressione documentata della malattia nonostante tutte le terapie standard o essere intolleranti a tutte le terapie standard, o per i quali non esiste una terapia standard efficace. (Le terapie standard sono definite come trattamenti raccomandati dalle linee guida locali, inclusi ma non limitati a chemioterapia, radioterapia, terapie mirate basate sullo stato di mutazione, immunoterapia e chirurgia in generale).

Parte di espansione di dose della Fase 1b:

• Cohort 1: Soggetti con CRC localmente avanzato e/o metastatico non resecabile o Sono richiesti almeno 2 precedenti regimi di chemioterapia/terapia standard con progressione documentata o intollerabilità al trattamento.

  • I regimi di chemioterapia standard includono tutti i seguenti (se idonei e senza controindicazioni): Regime contenente fluoropirimidine, e/o regime contenente oxaliplatino, e/o regime contenente irinotecano (il trattamento con un regime FOLFIRINOX conterà come 2 regimi).
  • Con o senza terapia anti-VEGF (es. bevacizumab).
  • Almeno uno degli anticorpi monoclonali anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) per i soggetti wild-type KRAS se clinicamente indicato.

  • Per i soggetti con instabilità dei microsatelliti alta nota (MSI-H):

    1. È richiesto un precedente trattamento con almeno 2 dosi di un inibitore del checkpoint immunitario approvato o sperimentale con progressione documentata o intollerabilità al trattamento.
    2. Progressione di malattia dimostrata dopo trattamento con inibitore del checkpoint immunitario come definito dai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) v1.1 (Appendice 5). La prima evidenza di progressione di malattia deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione di malattia documentata, in assenza di rapida progressione clinica. Una volta confermata la progressione di malattia, la data iniziale di documentazione della progressione di malattia sarà considerata la data di progressione di malattia.

    3. Malattia progressiva che è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di inibitore del checkpoint immunitario.

       Nota: una linea di terapia è generalmente considerata >2 cicli di esposizione allo stesso regime seguiti da progressione documentata radiograficamente. Agenti meccanicisticamente simili (es. 5-fluorouracile e capecitabina) e utilizzati in modo intercambiabile a causa della tollerabilità ma non della progressione possono essere considerati componenti dello stesso regime previa discussione con il monitor medico.

  • I soggetti devono aver progredito durante o dopo l'ultima somministrazione della loro ultima linea di terapia standard o essere incapaci di tollerare uno qualsiasi di questi trattamenti standard.
  • Saranno ammessi soggetti che hanno progredito durante/entro 3 mesi dalla terapia adiuvante con anticorpo anti-PD-1; i soggetti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante e hanno avuto recidiva/progressione con sviluppo di malattia non resecabile o metastatica durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante possono contarla come una linea di terapia.

• Cohort 2: Soggetti con melanoma recidivato/refrattario all'anticorpo anti-PD-(L)1

  • Malattia refrattaria al PD-1 definita come progressione durante il trattamento con anticorpo anti-PD-1 somministrato come monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint (anticorpo anti-CTLA4 o anticorpo anti-LAG-3) o altre terapie. La progressione del trattamento anti-PD-1 è definita dal soddisfacimento di tutti i seguenti criteri:

    1) Ha ricevuto almeno 2 dosi di un anticorpo anti-PD-1 approvato o sperimentale con progressione documentata o intollerabilità al trattamento.

    2) Ha dimostrato progressione di malattia dopo trattamento anti-PD-1 come definito dai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) v1.1 (Appendice 5). La prima evidenza di progressione di malattia deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione di malattia documentata, in assenza di rapida progressione clinica. Una volta confermata la progressione di malattia, la data iniziale di documentazione della progressione di malattia sarà considerata la data di progressione di malattia.

    3) Malattia progressiva che è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di anticorpo anti-PD-1.

  • Saranno ammessi soggetti che hanno progredito durante/entro 3 mesi dalla terapia adiuvante con anticorpo anti-PD-1; una terapia adiuvante conterà come 1 linea di terapia precedente se ricevuta nei precedenti 6 mesi.
  • Per i pazienti con mutazioni BRAF V600, è richiesto il trattamento con inibitori di BRAF e MEK prima dell'inizio dello studio, a meno che i pazienti non siano intolleranti alla terapia mirata BRAF.
  • Il trattamento deve essere stato interrotto per progressione di malattia o intolleranza alla terapia.

• Cohort 3: Soggetti con NSCLC recidivato/refrattario all'anticorpo anti-PD-(L)1

  o Malattia refrattaria all'anticorpo anti-PD-(L)1 definita come progressione durante il trattamento con inibitore anti-PD-(L)1 somministrato come monoterapia o in combinazione con chemioterapia a base di platino o altre terapie. La progressione del trattamento anti PD (L)1 è definita dal soddisfacimento di tutti i seguenti criteri:

  1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un inibitore anti-PD-(L)1 approvato o sperimentale con progressione documentata o intollerabilità al trattamento.
  2. Ha dimostrato progressione di malattia dopo inibitore anti-PD-(L)1 come definito da RECIST v1.1 (Appendice 5). La prima evidenza di progressione di malattia deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione di malattia documentata, in assenza di rapida progressione clinica. Una volta confermata la progressione di malattia, la data iniziale di documentazione della progressione di malattia sarà considerata la data di progressione di malattia.

  3. Malattia progressiva è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di inibitore anti-PD-(L)1.

     o Saranno ammessi soggetti che hanno progredito durante/entro 3 mesi dalla terapia adiuvante con inibitore anti PD (L)1; una terapia adiuvante conterà come 1 linea di terapia precedente se ricevuta nei precedenti 6 mesi.

     o Progressione di malattia documentata durante o dopo chemioterapia a base di platino da sola o intollerabilità al trattamento per soggetti con controindicazioni agli inibitori anti PD (L)1.

     • I pazienti con NSCLC con driver oncogenico noto (inclusi ma non limitati a alterazioni di EGFR, ALK, ROS, MET) devono aver ricevuto e progredito dopo terapia specifica per il driver.
     • Il trattamento deve essere stato interrotto per progressione di malattia o intolleranza alla terapia.

• Cohort 4: Soggetti con altri tumori solidi localmente avanzati/metastatici non resecabili diagnosticati istologicamente o citologicamente Tutti i soggetti della Fase 1b devono soddisfare l'espressione di PD-L1 ≥1%. 4. I soggetti devono avere almeno una lesione valutabile nella Fase 1a o almeno una lesione misurabile nella Fase 1b come definito da RECIST v1.1 (Appendice 5) che non ha ricevuto radioterapia (o malattia progressiva dopo radioterapia).

  5. ECOG PS (Appendice 6) di 0~2. 6. Aspettativa di vita ≥3 mesi. 7. I soggetti hanno una funzione d'organo basale sufficiente e i dati di laboratorio soddisfano i seguenti criteri al momento dell'arruolamento:

• Ematologici (senza necessità di fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale entro 2 settimane prima dell'arruolamento):

  1) ANC ≥1.5×10⁹/L. 2) Emoglobina (HGB) ≥90 g/L. 3) Piastrine (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Epatici:

  1) AST e ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN per soggetti con metastasi epatiche). 2) Bilirubina totale (TBil) ≤1.5×ULN, o TBil ≤3.0×ULN per soggetti con cancro al fegato o metastasi epatiche. Soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se bilirubina diretta ≤1.5×ULN.

• Renali:

  1) Clearance apparente della creatinina (CL) >50 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault modificata (140-età [anni])×peso corporeo [kg]×1.23×(0.85 se femmina)/creatinina sierica [μmol/L]).

• Coagulazione:

  1) Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5. 2) Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1.5×ULN. 8. Donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima del trattamento. Una donna non in età fertile avrà avuto almeno 12 mesi continui di amenorrea naturale (spontanea), livello di ormone follicolo-stimolante ≥40 mIU/mL allo screening, e un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori), o aver subito ovariectomia bilaterale chirurgica, isterectomia o legatura delle tube ≥6 settimane prima dello screening.

  9. Donne in età fertile o uomini con partner in età fertile devono acconsentire all'uso di contraccezione efficace al momento del consenso informato e continuare durante lo studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio (Appendice 4).

Criteri di esclusione:

• 1. Soggetto con tumore primario o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attivo noto.

Nota: Soggetto con precedente tumore primario/metastasi del SNC trattato può partecipare purché siano clinicamente stabili per almeno 2 settimane, non abbiano evidenza di nuove metastasi cerebrali o ingrandimento, e non ci sia stato aumento della dose di steroidi per 14 giorni prima della prima dose di TGI-5 per gestire i sintomi del SNC. Soggetti con meningite carcinomatosa o diffusione leptomeningea, o compressione del midollo spinale sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.

2. Storia di infezioni intercorrenti severe croniche o attive:

1. Soggetti con epatite B attiva, definita come: se antigene di superficie del virus dell'epatite B (HbsAg) positivo, deve essere eseguito il dosaggio del DNA del virus dell'epatite B (HBV), e il DNA dell'HBV è sopra il limite di quantificazione.
2. Soggetti con epatite C attiva, definita come: se anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo, deve essere eseguito il dosaggio dell'RNA dell'HCV, e l'RNA dell'HCV è positivo.
3. Storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
4. Soggetti con infezione da HIV possono essere idonei se conta delle cellule T CD4+ ≥350 cellule/μL e senza storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS.
5. Altre infezioni croniche severe entro 4 settimane prima della prima dose di TGI-5, incluse ma non limitate a ospedalizzazione per complicanze dell'infezione, batteriemia, polmonite severa o tubercolosi attiva. O infezioni attive non controllate o febbre inspiegabile >38°C entro 7 giorni prima della prima dose di TGI-5.

3. Ha una storia di malattie autoimmuni attive come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite, o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg giornalieri di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.

Con le seguenti eccezioni: malattia autoimmune della tiroide clinicamente stabile; trattamento con corticosteroidi inalati o topici come oculari, intra-articolari e intranasali ≤10 mg giornalieri di equivalente prednisone; uso a breve termine di corticosteroidi (non più di 7 giorni) per profilassi (es. per prevenire allergia al mezzo di contrasto o malattie allergiche non autoimmuni); e terapia sostitutiva (es. tiroxina per ipotiroidismo, insulina per diabete, sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria).

4. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale sintomatica. 5. Le tossicità delle terapie precedenti non si sono risolte a Grado ≤1 o basale secondo NCI-CTCAE v5.0, eccetto alopecia, iperpigmentazione cutanea, neuropatia di Grado 2 ed endocrinopatia di Grado 2 ben controllata da terapia sostitutiva.

6. Soggetti con disturbo cardiovascolare severo o non controllato che richiede trattamento, inclusi uno qualsiasi dei seguenti:

1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata da scansione MUGA o ecocardiogramma (ECHO).
3. Intervallo QTc medio corretto con formula di Fridericia (QTcF) >480 millisecondi (ms) ottenuto da ECG a 12 derivazioni triplicati, o sindrome del QT lungo congenita.
4. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dello screening: Aritmia ventricolare di Grado >2, infarto miocardico, angina severa/instabile (anche se controllata con farmaci), bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
5. Presenza di ipertensione non controllata (pressione sistolica >160 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg). Soggetti con storia di ipertensione sono ammessi se la pressione è controllata entro questi limiti da trattamento antipertensivo.
6. Embolia polmonare sintomatica entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio.

7. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o autologo o altro trapianto di organo solido.

8. Ha un'ulteriore neoplasia maligna nota in progressione o che ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 3 anni (Nota: Soggetti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle e cancro alla prostata localizzato che hanno subito terapia potenzialmente curativa. Questi soggetti non sono esclusi).

9. Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come le seguenti:

1. Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata severa (SCID).
2. Infezione opportunistica concomitante. 10. Presenza di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (mensilmente o più frequentemente).

11. Precedentemente trattato con le seguenti terapie antitumorali (prima della prima dose di TGI-5):

1) Precedentemente trattato con terapia mirata a TIGIT. 2) Chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia o altra terapia anticancro entro 28 giorni o 5 emivite, qualunque sia più breve, prima della prima dose del trattamento dello studio, eccetto:

1. Periodo di washout per nitrosouree o mitomicina è ≥6 settimane.
2. ≥5 emivite o 2 settimane (qualunque sia più lungo) per fluoropirimidine o agenti mirati a piccole molecole.
3. Periodo di washout per terapia erboristica con indicazioni anticancro è ≥2 settimane.

4. Terapia con anticorpo anti-PD-1/PD-L1 entro 6 settimane. 3) Precedente radioterapia ≥4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio, con l'eccezione di una singola frazione di radioterapia a scopo palliativo, che è permessa.

   4) Soggetto che ha partecipato a qualsiasi altro studio clinico e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose di TGI-5.

   12. Ha ricevuto farmaci immunomodulatori sistemici entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio, come timosina, IL-2 e IFN.

   13. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio.

   14. Ha subito un intervento chirurgico maggiore recente entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio o è previsto che subisca un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.

   15. Soggetto che richiede trattamento anticoagulante che non può essere interrotto in sicurezza, se clinicamente necessario per una procedura dello studio (es. biopsia) in base all'opinione dello sperimentatore.

   16. Soggetti che hanno sperimentato irAEs di Grado ≥3 da precedenti immunoterapie o che hanno interrotto l'immunoterapia a causa di tossicità correlate al sistema immunitario.

   Nota: Soggetti con ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva sono idonei.

   17. Ha un disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la capacità del soggetto di cooperare con i requisiti dello studio.

   18. Gravidanza o allattamento. Donne disposte a interrompere l'allattamento prima della somministrazione del farmaco dello studio e che non intendono riprendere l'allattamento possono essere arruolate.

   19. Ha ipersensibilità nota alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico.

   20. Preeesistenti altre condizioni mediche serie (es. malattia polmonare infiammatoria attiva o cronica non risolta, nefropatia acuta o cronica non controllata, pancreatite non controllata, epatopatia non controllata, diabete mellito non controllato, ulcera gastrica attiva, emorragia gastrointestinale, crisi epilettica non controllata, e segni e sintomi di coagulopatia severa), malattia familiare o endemica che, nell'opinione dello sperimentatore, interferirà con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, la compliance del soggetto, o metterà il soggetto ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.

   21. Soggetti che non sono disposti o non sono in grado di rispettare le procedure dello studio e le restrizioni dello studio, o nel giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.

   22. Soggetti che hanno controindicazioni all'uso di anticorpo PD-1/PD-L1 (solo per Fase 1b).