Eine Phase-1-Studie von TGI-5 als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren (TGI5)

Einschlusskriterien:

• 1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥18 Jahren zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung. 2. Phase 1a und Dosis-Eskalationsteil von Phase 1b: Probanden mit histologisch oder zytologisch diagnostizierten nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren, hauptsächlich, aber nicht beschränkt auf CRC, HCC, Melanom, NSCLC.

Dosis-Expansionsteil von Phase 1b:

• Kohorte 1: Probanden mit histologisch oder zytologisch diagnostizierten nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten CRC.
• Kohorte 2: Probanden mit histologisch oder zytologisch diagnostizierten nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Melanomen.
• Kohorte 3: Probanden mit histologisch oder zytologisch diagnostizierten nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten NSCLC.

• Kohorte 4: Probanden mit anderen histologisch oder zytologisch diagnostizierten nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren.

  3. Probanden sollten eine dokumentierte Krankheitsprogression trotz aller Standardtherapien aufweisen oder alle Standardtherapien nicht tolerieren oder für die keine wirksame Standardtherapie existiert. (Standardtherapien sind definiert als Behandlungen, die von lokalen Leitlinien empfohlen werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapien basierend auf Mutationsstatus, Immuntherapie und allgemein Chirurgie).

Dosis-Expansionsteil von Phase 1b:

• Kohorte 1: Probanden mit nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten CRC o Mindestens 2 vorherige Standard-Chemotherapie-/Therapieregime sind erforderlich mit dokumentierter Progression oder Unverträglichkeit der Behandlung.

  • Standard-Chemotherapieregime umfassen alle folgenden (falls geeignet und keine Kontraindikation): Fluoropyrimidin-haltiges Regime, und/oder Oxaliplatin-haltiges Regime, und/oder Irinotecan-haltiges Regime (Behandlung mit einem FOLFIRINOX-Regime zählt als 2 Regime).
  • Mit oder ohne Anti-VEGF-Therapie (z.B. Bevacizumab).
  • Mindestens einer der Anti-EGFR-monoklonalen Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab) für KRAS-Wildtyp-Probanden, falls klinisch indiziert.

  • Für Probanden mit bekannter Mikrosatelliteninstabilität hoch (MSI-H):

    1. Vorherige Behandlung mit mindestens 2 Dosen eines zugelassenen oder experimentellen Immun-Checkpoint-Inhibitors ist erforderlich mit dokumentierter Progression oder Unverträglichkeit der Behandlung.
    2. Nachgewiesene Krankheitsprogression nach Immun-Checkpoint-Inhibitor-Behandlung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Anhang 5). Der erste Nachweis der Krankheitsprogression muss durch eine zweite Bewertung bestätigt werden, die nicht weniger als 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten Krankheitsprogression liegt, in Abwesenheit einer raschen klinischen Progression. Sobald die Krankheitsprogression bestätigt ist, wird das anfängliche Datum der Krankheitsprogressionsdokumentation als Datum der Krankheitsprogression betrachtet.

    3. Fortschreitende Erkrankung, die innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Immun-Checkpoint-Inhibitors dokumentiert wurde.

       Hinweis: Eine Therapielinie wird allgemein als >2 Zyklen Exposition gegenüber demselben Regime betrachtet, gefolgt von radiologisch dokumentierter Progression. Substanzen, die mechanistisch ähnlich sind (z.B. 5-Fluorouracil und Capecitabin) und aufgrund von Verträglichkeit, aber nicht Progression austauschbar verwendet werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor als Komponenten desselben Regimes betrachtet werden.

  • Probanden müssen während oder nach der letzten Verabreichung ihrer letzten Standardtherapielinie progrediert sein oder diese Standardbehandlungen nicht tolerieren können.
  • Probanden, die unter/ innerhalb von 3 Monaten nach adjuvanter Therapie mit Anti-PD-1-Antikörper progrediert sind, werden zugelassen; Probanden, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben und ein Rezidiv/Progression mit Entwicklung einer nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie hatten, können dies als eine Therapielinie zählen.

• Kohorte 2: Probanden mit Anti-PD-(L)1-Antikörper PD-1 rezidiviertem/refraktärem Melanom

  • PD-1-refraktäre Erkrankung definiert als Progression unter Behandlung mit Anti-PD-1-Antikörper, verabreicht entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren (Anti-CTLA4-Antikörper oder Anti-LAG-3-Antikörper) oder anderen Therapien. Anti-PD-1-Behandlungsprogression ist definiert durch das Erfüllen aller folgenden Kriterien:

    1) Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen oder experimentellen Anti-PD-1-Antikörpers erhalten mit dokumentierter Progression oder Unverträglichkeit der Behandlung.

    2) Nachgewiesene Krankheitsprogression nach Anti-PD-1-Behandlung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Anhang 5). Der erste Nachweis der Krankheitsprogression muss durch eine zweite Bewertung bestätigt werden, die nicht weniger als 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten Krankheitsprogression liegt, in Abwesenheit einer raschen klinischen Progression. Sobald die Krankheitsprogression bestätigt ist, wird das anfängliche Datum der Krankheitsprogressionsdokumentation als Datum der Krankheitsprogression betrachtet.

    3) Fortschreitende Erkrankung, die innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1-Antikörpers dokumentiert wurde.

  • Probanden, die unter/ innerhalb von 3 Monaten nach adjuvanter Therapie mit Anti-PD-1-Antikörper progrediert sind, werden zugelassen; eine adjuvante Therapie zählt als 1 vorherige Therapielinie, wenn sie innerhalb der vorherigen 6 Monate erhalten wurde.
  • Für Patienten mit BRAF V600-Mutationen ist eine Behandlung mit BRAF- und MEK-Inhibitoren vor Studienbeginn erforderlich, es sei denn, Patienten tolerieren keine BRAF-zielgerichtete Therapie.
  • Die Behandlung muss aufgrund von Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit der Therapie abgebrochen worden sein.

• Kohorte 3: Probanden mit Anti-PD-(L)1-Antikörper rezidiviertem/refraktärem NSCLC

  o Anti-PD-(L)1-Antikörper-refraktäre Erkrankung definiert als Progression unter Behandlung mit Anti-PD-(L)1-Inhibitor, verabreicht entweder als Monotherapie oder in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie oder anderen Therapien. Anti-PD-(L)1-Behandlungsprogression ist definiert durch das Erfüllen aller folgenden Kriterien:

  1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen oder experimentellen Anti-PD-(L)1-Inhibitors erhalten mit dokumentierter Progression oder Unverträglichkeit der Behandlung.
  2. Hat nachgewiesene Krankheitsprogression nach Anti-PD-(L)1-Inhibitor gemäß RECIST v1.1 (Anhang 5). Der erste Nachweis der Krankheitsprogression muss durch eine zweite Bewertung bestätigt werden, die nicht weniger als 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten Krankheitsprogression liegt, in Abwesenheit einer raschen klinischen Progression. Sobald die Krankheitsprogression bestätigt ist, wird das anfängliche Datum der Krankheitsprogressionsdokumentation als Datum der Krankheitsprogression betrachtet.

  3. Fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-(L)1-Inhibitors dokumentiert.

     o Probanden, die unter/ innerhalb von 3 Monaten nach adjuvanter Therapie mit Anti-PD-(L)1-Inhibitor progrediert sind, werden zugelassen; eine adjuvante Therapie zählt als 1 vorherige Therapielinie, wenn sie innerhalb der vorherigen 6 Monate erhalten wurde.

     o Dokumentierte Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Chemotherapie allein oder Unverträglichkeit der Behandlung für Probanden mit Kontraindikationen für Anti-PD-(L)1-Inhibitoren.

     • Patienten mit NSCLC mit bekanntem onkogenem Treiber (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EGFR-, ALK-, ROS-, MET-Alterationen) müssen eine treiberspezifische Therapie erhalten haben und diese überschritten haben.
     • Die Behandlung muss aufgrund von Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit der Therapie abgebrochen worden sein.

• Kohorte 4: Probanden mit anderen histologisch oder zytologisch diagnostizierten nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren Alle Probanden in Phase 1b müssen eine PD-L1-Expression von ≥1% aufweisen. 4. Probanden müssen mindestens eine bewertbare Läsion in Phase 1a oder mindestens eine messbare Läsion in Phase 1b gemäß RECIST v1.1 (Anhang 5) haben, die keine Strahlentherapie erhalten hat (oder progressive Erkrankung nach Strahlentherapie).

  5. ECOG PS (Anhang 6) von 0~2. 6. Lebenserwartung ≥3 Monate. 7. Probanden haben ausreichende basale Organfunktion und Laborwerte erfüllen die folgenden Kriterien bei Einschluss:

• Hämatologisch (ohne Bedarf für hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Einschluss):

  1) ANC ≥1,5×10⁹/L. 2) Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L. 3) Thrombozyten (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Hepatisch:

  1) AST und ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN für Probanden mit Lebermetastasen). 2) Gesamtbilirubin (TBil) ≤1,5×ULN, oder TBil ≤3,0×ULN für Probanden mit Leberkrebs oder Lebermetastasen. Probanden mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn direktes Bilirubin ≤1,5×ULN.

• Renal:

  1) Kreatinin-Clearance (CL) >50 mL/min gemäß modifizierter Cockcroft-Gault-Gleichung (140-Alter [Jahre])×Körpergewicht [kg]×1,23×(0,85 wenn weiblich)/Serumkreatinin [µmol/L]).

• Gerinnung:

  1) International Normalized Ratio (INR) ≤1,5. 2) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN. 8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Eine weibliche Probandin ohne gebärfähiges Potenzial hatte mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe, Follikel-stimulierendes Hormon-Level ≥40 mIU/mL beim Screening und ein geeignetes klinisches Profil (z.B. altersangemessen, Geschichte von vasomotorischen Symptomen) oder hatte chirurgische bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie oder Tubenligatur ≥6 Wochen vor dem Screening.

  9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, wirksame Verhütungsmethoden zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung und während der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu verwenden (Anhang 4).

Ausschlusskriterien:

• 1. Proband mit bekanntem aktivem primärem ZNS-Tumor oder Metastasen.

Hinweis: Proband mit zuvor behandeltem primärem ZNS-Tumor/Metastasen kann teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind klinisch stabil für mindestens 2 Wochen, haben keinen Nachweis von neuen oder vergrößerten Hirnmetastasen und es gab keine Erhöhung der Steroiddosis für 14 Tage vor der ersten Dosis von TGI-5 zur Behandlung von ZNS-Symptomen. Probanden mit karzinomatöser Meningitis oder leptomeningealer Ausbreitung oder Rückenmarkskompression sind unabhängig von klinischer Stabilität ausgeschlossen.

2. Anamnese von interkurrenten schweren chronischen oder aktiven Infektionen:

1. Probanden mit aktiver Hepatitis B, definiert als: wenn Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HbsAg) positiv, sollte Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test durchgeführt werden und HBV-DNA liegt über der Nachweisgrenze.
2. Probanden mit aktiver Hepatitis C, definiert als: wenn Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv, sollte HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test durchgeführt werden und HCV-RNA ist positiv.
3. Bekannte Anamnese von erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) oder Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion.
4. Probanden mit HIV-Infektion können geeignet sein, wenn CD4+-T-Zell-Zahlen ≥350 Zellen/µL und ohne Anamnese von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen.
5. Andere schwere chronische innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von TGI-5, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hospitalisierung aufgrund von Infektionskomplikationen, Bakteriämie, schwere Pneumonie oder aktive Tuberkulose. Oder unkontrollierte aktive Infektionen oder ungeklärtes Fieber >38°C innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von TGI-5.

3. Hat eine Anamnese von aktiven Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Vaskulitis oder erhält chronische systemische Steroidtherapie (in Dosierung über 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder irgendeine andere Form von immunsuppressiver Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

Mit folgenden Ausnahmen: klinisch stabile Autoimmunthyreoiditis; Behandlung mit inhalierten oder topischen Kortikosteroiden wie okulär, intraartikulär und intranasal ≤10 mg täglich Prednison-Äquivalent; Kurzzeitgebrauch von Kortikosteroiden (nicht mehr als 7 Tage) zur Prophylaxe (z.B. zur Verhinderung von Kontrastmittelallergie oder nicht-autoimmunen allergischen Erkrankungen); und Ersatztherapie (z.B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes, physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz).

4. Hat eine Anamnese von symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung. 5. Toxizitäten früherer Therapien sind nicht auf Grad ≤1 oder Baseline gemäß NCI-CTCAE v5.0 zurückgegangen, außer Alopezie, Hauthyperpigmentierung, Grad-2-Neuropathie und Grad-2-Endokrinopathie, die durch Ersatztherapie gut kontrolliert ist.

6. Probanden mit schwerer oder unkontrollierter kardiovaskulärer Störung, die Behandlung erfordert, einschließlich eines der folgenden:

1. New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz.
2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% bewertet durch Multiple-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
3. Mittlere EKG-QT-Intervall korrigiert nach Fridericia-Formel (QTcF) >480 Millisekunden (ms) erhalten aus dreifachen 12-Kanal-EKGs oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
4. Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor Screening: Grad >2 ventrikuläre Arrhythmie, Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina (auch wenn medikamentös kontrolliert), koronare Bypass-Operation, kongestive Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke.
5. Vorhandensein von unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg). Probanden mit Hypertonie-Anamnese sind erlaubt, wenn Blutdruck durch antihypertensive Behandlung innerhalb dieser Grenzen kontrolliert ist.
6. Symptomatische Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.

7. Vorherige allogene oder autologe Knochenmarktransplantation oder andere solide Organtransplantation.

8. Hat einen bekannten zusätzlichen malignen Tumor, der fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre aktive Behandlung erfordert hat (Hinweis: Probanden mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und lokalisiertem Prostatakarzinom, die eine potenziell kurative Therapie erhalten haben. Diese Probanden sind nicht ausgeschlossen).

9. Nachweis von klinisch signifikanter Immunsuppression wie folgt:

1. Primärer Immundefektzustand wie schwere kombinierte Immundefekterkrankung (SCID).
2. Gleichzeitige opportunistische Infektion. 10. Vorhandensein von unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren erfordern (monatlich oder häufiger).

11. Zuvor behandelt mit folgender Antitumortherapie (vor der ersten Dosis von TGI-5):

1) Zuvor behandelt mit TIGIT-zielgerichteter Therapie. 2) Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder andere Antikrebstherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, außer:

1. Auswaschperiode für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin ist ≥6 Wochen.
2. ≥5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, was länger ist) für Fluoropyrimidine oder kleinmolekulare zielgerichtete Substanzen.
3. Auswaschperiode für pflanzliche Therapie mit Antikrebsindikationen ist ≥2 Wochen.

4. Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie innerhalb von 6 Wochen. 3) Vorherige Strahlentherapie ≥4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme einer Einzelfraktion Strahlentherapie zu palliativen Zwecken, die erlaubt ist.

   4) Proband hat an einer anderen klinischen Studie teilgenommen und hat ein Prüfprodukt innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TGI-5 erhalten.

   12. Hat systematische immunmodulatorische Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten, wie Thymosin, IL-2 und IFN.

   13. Hat einen Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten.

   14. Hatte kürzlich eine größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder wird während der Studie voraussichtlich eine größere Operation durchführen.

   15. Proband benötigt Antikoagulanzienbehandlung, die nicht sicher unterbrochen werden kann, falls medizinisch für einen Studienvorgang (z.B. Biopsie) erforderlich, basierend auf der Meinung des Prüfers.

   16. Probanden, die Grad ≥3 irAEs von früheren Immuntherapien erlebt haben oder die Immuntherapie aufgrund von immunvermittelten Toxizitäten abgebrochen haben.

   Hinweis: Probanden mit stabiler Hypothyreose unter Hormonersatztherapie sind geeignet.

   17. Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.

   18. Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen, die bereit sind, das Stillen vor Verabreichung des Studienmedikaments zu beenden und nicht beabsichtigen, das Stillen wieder aufzunehmen, können eingeschlossen werden.

   19. Hat bekannte Überempfindlichkeit gegen entweder die Wirkstoffe oder inaktiven Bestandteile im Arzneimittel.

   20. Vorbestehende andere schwerwiegende medizinische Zustände (z.B. aktive oder chronische entzündliche Lungenerkrankung, die nicht aufgelöst ist, unkontrollierte akute oder chronische Nephropathie, unkontrollierte Pankreatitis, unkontrollierte Hepatopathie, unkontrollierter Diabetes mellitus, aktives Magengeschwür, gastrointestinale Blutung, unkontrollierter epileptischer Anfall und Anzeichen und Symptome von schwerer Koagulopathie), familiäre oder endemische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers die geplante Stadieneinteilung, Behandlung und Nachsorge, Probanden-Compliance beeinträchtigen oder den Probanden einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen würde.

   21. Probanden, die nicht bereit oder in der Lage sind, Studienvorgänge und Studienbeschränkungen einzuhalten, oder nach Einschätzung des Prüfers für den Eintritt in diese Studie ungeeignet wären.

   22. Probanden, die Kontraindikationen für die Verwendung von PD-1/PD-L1-Antikörper haben (nur für Phase 1b).