En fase 1-studie av TGI-5 som monoterapi og i kombinasjon med nivolumab hos pasienter med lokalt avansert/metastatisk fastvevstumør (TGI5)

Inklusjonskriterier:

• 1. Mannlig eller kvinnelig pasient ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke. 2. Fase 1a og doseøkningsdelen av fase 1b: Pasienter med histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperabel lokalt avansert/metastatisk fast svulst, hovedsakelig men ikke begrenset til tykktarmskreft, leverkreft, melanom, NSCLC.

Doseekspansjonsdelen av fase 1b:

• Kohort 1: Pasienter med histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperabel lokalt avansert og/eller metastatisk tykktarmskreft.
• Kohort 2: Pasienter med histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperabel lokalt avansert og/eller metastatisk melanom.
• Kohort 3: Pasienter med histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperabel lokalt avansert og/eller metastatisk NSCLC.

• Kohort 4: Pasienter med annen histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperabel lokalt avansert/metastatisk fast svulst.

  3. Pasienter skal ha dokumentert sykdomsprogresjon til tross for all standardbehandling eller være intolerante overfor all standardbehandling, eller for hvem det ikke finnes effektiv standardbehandling. (Standardbehandlinger er definert som behandlinger anbefalt av lokale retningslinjer, inkludert men ikke begrenset til kjemoterapi, strålebehandling, målrettet terapi basert på mutasjonsstatus, immunterapi og kirurgi generelt).

Doseekspansjonsdelen av fase 1b:

• Kohort 1: Pasienter med uoperabel lokalt avansert og/eller metastatisk tykktarmskreft o Minst 2 tidligere standard kjemoterapi/behandlingsregimer kreves med dokumentert progresjon eller intolerabilitet for behandlingen.

  • Standard kjemoterapiregimer inkluderer alle følgende (hvis kvalifisert og ingen kontraindikasjon): Fluoropyrimidinholdig regime, og/eller oksaliplatinholdig regime, og/eller irinotekanholdig regime (behandling med et FOLFIRINOX-regime vil telle som 2 regimer).
  • Med eller uten anti-VEGF-terapi (f.eks. bevacizumab).
  • Minst en av anti-EGFR-monoklonale antistoffer (cetuximab eller panitumumab) for KRAS villtype-pasienter hvis klinisk indikert.

  • For pasienter med kjent høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H):

    1. Tidligere behandling med minst 2 doser av godkjent eller undersøkt immun-sjekkpunkthemmer kreves med dokumentert progresjon eller intolerabilitet for behandlingen.
    2. Påvist sykdomsprogresjon etter immun-sjekkpunkthemmerbehandling som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Vedlegg 5). Det første beviset på sykdomsprogresjon skal bekreftes av en andre vurdering ikke mindre enn 4 uker fra datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i fravær av rask klinisk progresjon. Når sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsprogresjonsdokumentasjon bli ansett som datoen for sykdomsprogresjon.

    3. Progressiv sykdom som er dokumentert innen 12 uker fra siste dose immun-sjekkpunkthemmer.

       Merk: en behandlingslinje anses generelt som >2 sykluser med eksponering for samme regime etterfulgt av radiografisk dokumentert progresjon. Midler som er mekanistisk like (f.eks. 5-fluorouracil og capecitabin) og brukes om hverandre på grunn av tolerabilitet, men ikke progresjon, kan betraktes som komponenter av samme regime etter diskusjon med medisinsk overvåker.

  • Pasienter må ha progresjon mens de mottok eller etter siste administrasjon av sin siste behandlingslinje med standardbehandling, eller være ute av stand til å tolerere noen av disse standardbehandlingene.
  • Pasienter som hadde progresjon på/innen 3 måneder etter adjuvant terapi med anti-PD-1-antistoff vil være tillatt; pasienter som mottok adjuvant kjemoterapi og hadde tilbakefall/progresjon med utvikling av uoperabel eller metastatisk sykdom under eller innen 6 måneder etter fullføring av den adjuvante kjemoterapien kan telle dette som en behandlingslinje.

• Kohort 2: Pasienter med anti-PD-(L)1-antistoff PD-1-resistent/refraktær melanom

  • PD-1-refraktær sykdom definert som progresjon under behandling med anti-PD-1-antistoff administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere (anti-CTLA4-antistoff eller anti-LAG-3-antistoff) eller andre terapier. Anti-PD-1-behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

    1) Har mottatt minst 2 doser av et godkjent eller undersøkt anti-PD-1-antistoff med dokumentert progresjon eller intolerabilitet for behandlingen.

    2) Påvist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1-behandling som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Vedlegg 5). Det første beviset på sykdomsprogresjon skal bekreftes av en andre vurdering ikke mindre enn 4 uker fra datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i fravær av rask klinisk progresjon. Når sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsprogresjonsdokumentasjon bli ansett som datoen for sykdomsprogresjon.

    3) Progressiv sykdom som er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-1-antistoff.

  • Pasienter som hadde progresjon på/innen 3 måneder etter adjuvant terapi med anti-PD-1-antistoff vil være tillatt; en adjuvant terapi vil telle som 1 tidligere behandlingslinje hvis mottatt innen de foregående 6 månedene.
  • For pasienter med BRAF V600-mutasjoner, kreves behandling med BRAF- og MEK-hemmere før studieoppstart, med mindre pasienter er intolerante overfor BRAF-målrettet terapi.
  • Behandlingen må ha blitt avbrutt på grunn av sykdomsprogresjon eller intolerabilitet for terapi.

• Kohort 3: Pasienter med anti-PD-(L)1-antistoff-resistent/refraktær NSCLC

  o Anti-PD-(L)1-antistoff-refraktær sykdom definert som progresjon under behandling med anti-PD-(L)1-hemmer administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med platina-basert kjemoterapi eller andre terapier. Anti-PD-(L)1-behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent eller undersøkt anti-PD-(L)1-hemmer med dokumentert progresjon eller intolerabilitet for behandlingen.
  2. Har påvist sykdomsprogresjon etter anti-PD-(L)1-hemmer som definert av RECIST v1.1 (Vedlegg 5). Det første beviset på sykdomsprogresjon skal bekreftes av en andre vurdering ikke mindre enn 4 uker fra datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i fravær av rask klinisk progresjon. Når sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsprogresjonsdokumentasjon bli ansett som datoen for sykdomsprogresjon.

  3. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-(L)1-hemmer.

     o Pasienter som hadde progresjon på/innen 3 måneder etter adjuvant terapi med anti-PD-(L)1-hemmer vil være tillatt; en adjuvant terapi vil telle som 1 tidligere behandlingslinje hvis mottatt innen de foregående 6 månedene.

     o Dokumentert sykdomsprogresjon under eller etter platina-basert kjemoterapi alene eller intolerabilitet for behandlingen for pasienter med kontraindikasjoner for anti-PD-(L)1-hemmere.

     • Pasienter med NSCLC med kjent onkogen driver (inkludert men ikke begrenset til EGFR-, ALK-, ROS-, MET-forandringer) må ha mottatt og hatt progresjon etter driver-spesifikk terapi.
     • Behandlingen må ha blitt avbrutt på grunn av sykdomsprogresjon eller intolerabilitet for terapi.

• Kohort 4: Pasienter med annen histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperabel lokalt avansert/metastatisk fast svulst Alle pasienter i fase 1b må oppfylle PD-L1-uttrykk ≥1%. 4. Pasienter må ha minst en vurderbar lesjon i fase 1a eller minst en målebar lesjon i fase 1b som definert av RECIST v1.1 (Vedlegg 5) som ikke har mottatt strålebehandling (eller progressiv sykdom etter strålebehandling).

  5. ECOG PS (Vedlegg 6) på 0~2. 6. Forventet levealder ≥3 måneder. 7. Pasienter har tilstrekkelig basisorganfunksjon og laboratoriedata oppfyller følgende kriterier ved inkludering:

• Hematologisk (uten behov for hematopoietisk vekstfaktor eller transfusjonsstøtte innen 2 uker før inkludering):

  1) ANC ≥1,5×10⁹/L. 2) Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L. 3) Trombocytter (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Hepatisk:

  1) AST og ALT ≤2,5×ØVN (≤5×ØVN for pasienter med levermetastaser). 2) Totalt bilirubin (TBil) ≤1,5×ØVN, eller TBil ≤3,0×ØVN for pasienter med leverkreft eller levermetastaser. Pasienter med Gilberts syndrom kan inkluderes hvis direkte bilirubin ≤1,5×ØVN.

• Nyre:

  1) Kreatininklarering (CL) >50 mL/min ifølge modifisert Cockcroft-Gault-ligning (140-alder [år])×kroppsvekt [kg]×1,23×(0,85 hvis kvinne)/serumkreatinin [µmol/L]).

• Koagulasjon:

  1) Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5. 2) Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ØVN. 8. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ serum graviditetstest innen 7 dager før behandling. En kvinnelig pasient som ikke er i fruktbar alder vil ha hatt minst 12 sammenhengende måneder med naturlig (spontan) amenoré, follikkelstimulerende hormon nivå ≥40 mIU/mL ved screening, og en passende klinisk profil (f.eks. alderspassende, historie med vasomotoriske symptomer), eller ha hatt kirurgisk bilateral ooforektomi, hysterektomi eller tubal ligatur ≥6 uker før screening.

  9. Kvinnelige pasienter i fruktbar alder eller mannlige pasienter med partner i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektiv prevensjon på tidspunktet for informert samtykke og fortsette gjennom studien til 6 måneder etter siste dose av studiemedikament (Vedlegg 4).

Eksklusjonskriterier:

• 1. Pasient med kjent aktiv primær svulst i sentralnervesystemet (CNS) eller metastaser.

Merk: Pasient med tidligere behandlet primær svulst/metastaser i CNS kan delta forutsatt at de er klinisk stabile i minst 2 uker, ikke har tegn på nye eller økende hjernemetastaser, og det ikke har vært økning i steroiddose i 14 dager før første dose TGI-5 for å håndtere CNS-symptomer. Pasienter med karcinomatøs meningitt eller leptomeningeal spredning, eller ryggmargskompression er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.

2. Historie med alvorlig kronisk eller aktiv interkurrent infeksjon:

1. Pasienter med aktiv hepatitt B, definert som: hvis hepatitt B virus overflateantigen (HbsAg) positiv, bør hepatitt B virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA)-analyse utføres, og HBV-DNA er over grensen for kvantifisering.
2. Pasienter med aktiv hepatitt C, definert som: hvis hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv, bør HCV ribonukleinsyre (RNA)-analyse utføres, og HCV-RNA er positiv.
3. Kjent historie med ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS) eller menneskelig immunsviktvirus (HIV)-infeksjon.
4. Pasienter med HIV-infeksjon kan være kvalifisert hvis CD4+ T-celleantall ≥350 celler/µL og uten historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner.
5. Annen alvorlig kronisk innen 4 uker før første dose TGI-5, inkludert men ikke begrenset til innleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi, alvorlig lungebetennelse, eller aktiv tuberkulose. Eller ukontrollert aktiv infeksjon eller uforklarlig feber >38°C innen 7 dager før første dose TGI-5.

3. Har en historie med aktive autoimmunsykdommer som systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulitt, eller mottar kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som overstiger 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunosuppressiv terapi innen 14 dager før første dose av studiemedikament.

Med følgende unntak: klinisk stabil autoimmun thyreoidasykdom; behandling med inhalerte eller topikale kortikosteroider som okulære, intraartikulære og intranasale ≤10 mg daglig prednisonekvivalent; kortvarig bruk av kortikosteroider (ikke mer enn 7 dager) for profylakse (f.eks. for å forhindre kontrastmiddelallergi eller ikke-autoimmune allergiske sykdommer); og erstatningsterapi (f.eks. thyroxin for hypotyreose, insulin for diabetes, fysiologisk kortikosteroid erstatning for binyre- eller hypofyseinsuffisiens).

4. Har en historie med symptomatisk interstitiell lungesykdom. 5. Toksisiteter fra tidligere terapier har ikke blitt løst til grad ≤1 eller baseline i henhold til NCI-CTCAE v5.0, bortsett fra alopeci, hudhyperpigmentering, grad 2 nevropati og grad 2 endokrinopati som er godt kontrollert med erstatningsterapi.

6. Pasienter med alvorlig eller ukontrollert kardiovaskulær lidelse som krever behandling, inkludert noen av følgende:

1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt.
2. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50% vurdert ved multiple-gated acquisition (MUGA)-skanning eller ekkokardiografi (ECHO).
3. Gjennomsnittlig EKG QT-intervall korrigert ved Fridericias formel (QTcF) >480 millisekunder (ms) hentet fra triplikat 12-ledd EKG, eller medfødt langt QT-syndrom.
4. Noen av følgende innen 6 måneder før screening: Grad >2 ventrikulær arytmi, hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina (selv om kontrollert med medikamenter), koronar bypass, kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke, eller transitorisk iskemisk anfall.
5. Tilstedeværelse av ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg). Pasienter med historie med hypertensjon er tillatt hvis blodtrykket er kontrollert innenfor disse grensene med antihypertensiv behandling.
6. Symptomatisk lungeemboli innen 6 måneder før start av studiebehandling.

7. Tidligere allogen eller autolog beinmargstransplantasjon eller annen solid organtransplantasjon.

8. Har en kjent ytterligere malignitet som er progressiv eller har krevd aktiv behandling de siste 3 årene (Merk: Pasienter med basalcelkarsinom i huden, spinalcelkarsinom i huden og lokaliseret prostatakreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi. Disse pasientene er ikke ekskludert).

9. Bevis på klinisk signifikant immunsvikt som følgende:

1. Primær immunsviktstilstand som alvorlig kombinert immunsviktsykdom (SCID).
2. Samtidig opportunistisk infeksjon. 10. Tilstedeværelse av ukontrollert pleural væske, perikardial væske eller ascites som krever tilbakevendende dreneringsprosedyrer (månedlig eller oftere).

11. Tidligere behandlet med følgende antikreftterapi (før første dose TGI-5):

1) Tidligere behandlet med TIGIT-målrettet terapi. 2) Kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, eller annen antikreftterapi innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før første dose av studiebehandling, unntatt:

1. Utvaskingsperiode for nitrosourea eller mitomycin er ≥6 uker.
2. ≥5 halveringstider eller 2 uker (avhengig av hva som er lengst) for fluoropyrimidiner eller småmolekylære målrettede midler.
3. Utvaskingsperiode for urteterapi med antikreftindikasjoner er ≥2 uker.

4. Anti-PD-1/PD-L1-antistoffterapi innen 6 uker. 3) Tidligere strålebehandling ≥4 uker før første dose av studiebehandling, med unntak av en enkelt fraksjon av strålebehandling for palliasjon, som er tillatt.

   4) Pasient deltok i en annen klinisk studie og har mottatt et undersøkt produkt innen 28 dager før første dose TGI-5.

   12. Har mottatt systematiske immunmodulerende midler innen 14 dager før første dose av studiemedikament, som tymosin, IL-2 og IFN.

   13. Har mottatt en levende vaksine innen 4 uker før første dose av studiemedikament.

   14. Har hatt en større operasjon innen 4 uker før første dose av studiemedikament eller forventes å gjennomgå større operasjon under studien.

   15. Pasient som krever antikoagulantbehandling som ikke sikkert kan avbrytes, hvis medisinsk nødvendig for en studieprosedyre (f.eks. biopsi) basert på undersøkerens vurdering.

   16. Pasienter som har opplevd grad ≥3 irAEs fra tidligere immunterapier eller som avbryter immunterapi på grunn av immunrelaterte toksisiteter.

   Merk: Pasienter med stabil hypotyreose på hormon erstatningsterapi er kvalifiserte.

   17. Har en kjent psykisk lidelse eller rusmiddelmisbruk som vil forstyrre pasientens evne til å samarbeide med studiens krav.

   18. Graviditet eller amming. Kvinner som er villige til å slutte å amme før administrering av studiemedikament og ikke har til hensikt å gjenoppta amming, kan inkluderes.

   19. Har kjent overfølsomhet for enten virkestoffet eller inaktive ingredienser i legemiddelet.

   20. Forhåndseksisterende andre alvorlige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller kronisk inflammatorisk lungesykdom som ikke er løst, ukontrollert akutt eller kronisk nefropati, ukontrollert pankreatitt, ukontrollert hepatopati, ukontrollert diabetes mellitus, aktiv magesår, gastrointestinal blødning, ukontrollert epileptisk anfall, og tegn og symptomer på alvorlig koagulopati), familiær eller endemisk sykdom som, etter undersøkerens vurdering, vil forstyrre planlagt stadieinndeling, behandling og oppfølging, pasientens overholdelse, eller vil plassere pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.

   21. Pasienter som er uvillige eller ute av stand til å overholde studiens prosedyrer og restriksjoner, eller etter undersøkerens skjønn, vil gjøre pasienten uegnet for inkludering i denne studien.

   22. Pasienter som har kontraindikasjon for bruk av PD-1/PD-L1-antistoff (kun for fase 1b).