Een fase 1-studie van TGI-5 als monotherapie en in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met lokaal gevorderde/uitgezaaide solide tumoren (TGI5)

Insluitingscriteria:

• 1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon ouder dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. 2. Fase 1a en dosis-escalatie deel van Fase 1b: Proefpersonen met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde onresectabele lokaal gevorderde/metastatische solide tumoren, voornamelijk maar niet beperkt tot CRC, HCC, melanoom, NSCLC.

Dosis-expansie deel van Fase 1b:

• Cohort 1: Proefpersonen met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde onresectabele lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde CRC.
• Cohort 2: Proefpersonen met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde onresectabele lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde melanoom.
• Cohort 3: Proefpersonen met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde onresectabele lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde NSCLC.

• Cohort 4: Proefpersonen met andere histologisch of cytologisch gediagnosticeerde onresectabele lokaal gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren.

  3. Proefpersonen moeten gedocumenteerde progressie van de ziekte hebben ondanks alle standaardtherapie of intolerant zijn voor alle standaardtherapie, of voor wie geen effectieve standaardtherapie bestaat. (Standaardtherapieën worden gedefinieerd als behandelingen aanbevolen door lokale richtlijnen, waaronder maar niet beperkt tot chemotherapie, radiotherapie, doelgerichte therapieën op basis van mutatiestatus, immunotherapie en chirurgie in het algemeen).

Dosis-expansie deel van Fase 1b:

• Cohort 1: Proefpersonen met onresectabele lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde CRC. Ten minste 2 eerdere standaard chemotherapie-/therapieregimes zijn vereist met gedocumenteerde progressie of intolerantie voor de behandeling.

  • Standaard chemotherapieregimes omvatten alle volgende (indien in aanmerking komend en geen contra-indicatie): Fluoropyrimidine-bevattend regime, en/of oxaliplatin-bevattend regime, en/of irinotecan-bevattend regime (behandeling met een FOLFIRINOX-regime telt als 2 regimes).
  • Met of zonder een anti-VEGF-therapie (bijv. bevacizumab).
  • Ten minste één van de anti-EGFR monoklonale antilichamen (cetuximab of panitumumab) voor KRAS wild-type proefpersonen indien klinisch geïndiceerd.

  • Voor proefpersonen met een bekende microsatelliet instabiliteit hoog (MSI-H):

    1. Eerdere behandeling met ten minste 2 doses goedgekeurde of experimentele immuuncheckpointremmer is vereist met gedocumenteerde progressie of intolerantie voor de behandeling.
    2. Aangetoonde ziekteprogressie na immuuncheckpointremmer behandeling zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Bijlage 5). Het initiële bewijs van ziekteprogressie moet worden bevestigd door een tweede beoordeling niet minder dan 4 weken vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, bij afwezigheid van snelle klinische progressie. Zodra ziekteprogressie is bevestigd, wordt de initiële datum van ziekteprogressiedocumentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

    3. Progressieve ziekte die is gedocumenteerd binnen 12 weken vanaf de laatste dosis immuuncheckpointremmer.

       Opmerking: een therapielijn wordt over het algemeen beschouwd als >2 cycli blootstelling aan hetzelfde regime gevolgd door radiografisch gedocumenteerde progressie. Middelen die mechanistisch vergelijkbaar zijn (bijv. 5-fluorouracil en capecitabine) en uitwisselbaar worden gebruikt vanwege tolerantie maar niet progressie, kunnen worden beschouwd als onderdelen van hetzelfde regime na overleg met de medische monitor.

  • Proefpersonen moeten progressie hebben gehad tijdens of na de laatste toediening van hun laatste lijn standaardtherapie of geen van deze standaardbehandelingen kunnen verdragen.
  • Proefpersonen die progressie hadden op/binnen 3 maanden na adjuvante therapie met anti-PD-1 antilichaam zijn toegestaan; proefpersonen die adjuvante chemotherapie kregen en recidief/progressie hadden met ontwikkeling van onresectabele of gemetastaseerde ziekte tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante chemotherapie kunnen dit als een therapielijn tellen.

• Cohort 2: Proefpersonen met anti-PD-(L)1 antilichaam PD-1 recidiverend/refractair melanoom

  • PD-1 refractaire ziekte zoals gedefinieerd als progressie tijdens behandeling met anti-PD-1 antilichaam toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpointremmers (anti-CTLA4 antilichaam of anti-LAG-3 antilichaam) of andere therapieën. Anti-PD-1 behandeling progressie wordt gedefinieerd door aan alle volgende criteria te voldoen:

    1) Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurd of experimenteel anti-PD-1 antilichaam ontvangen met gedocumenteerde progressie of intolerantie voor de behandeling.

    2) Aangetoonde ziekteprogressie na anti-PD-1 behandeling zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Bijlage 5). Het initiële bewijs van ziekteprogressie moet worden bevestigd door een tweede beoordeling niet minder dan 4 weken vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, bij afwezigheid van snelle klinische progressie. Zodra ziekteprogressie is bevestigd, wordt de initiële datum van ziekteprogressiedocumentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

    3) Progressieve ziekte die is gedocumenteerd binnen 12 weken vanaf de laatste dosis anti-PD-1 antilichaam.

  • Proefpersonen die progressie hadden op/binnen 3 maanden na adjuvante therapie met anti-PD-1 antilichaam zijn toegestaan; een adjuvante therapie telt als 1 eerdere therapielijn indien ontvangen binnen de voorgaande 6 maanden.
  • Voor patiënten met BRAF V600 mutaties is behandeling met BRAF en MEK remmers vereist vóór start van de studie, tenzij patiënten intolerant zijn voor BRAF gerichte therapie.
  • Behandeling moet zijn gestopt vanwege ziekteprogressie of intolerantie voor therapie.

• Cohort 3: Proefpersonen met anti-PD-(L)1 antilichaam recidiverend/refractair NSCLC

  o Anti-PD-(L)1 antilichaam refractaire ziekte zoals gedefinieerd als progressie tijdens behandeling met anti-PD-(L)1 remmer toegediend als monotherapie of in combinatie met platina-gebaseerde chemotherapie of andere therapieën. Anti PD (L)1 behandeling progressie wordt gedefinieerd door aan alle volgende criteria te voldoen:

  1. Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurde of experimentele anti-PD-(L)1 remmer ontvangen met gedocumenteerde progressie of intolerantie voor de behandeling.
  2. Heeft aangetoonde ziekteprogressie na anti-PD-(L)1 remmer zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (Bijlage 5). Het initiële bewijs van ziekteprogressie moet worden bevestigd door een tweede beoordeling niet minder dan 4 weken vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, bij afwezigheid van snelle klinische progressie. Zodra ziekteprogressie is bevestigd, wordt de initiële datum van ziekteprogressiedocumentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

  3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken vanaf de laatste dosis anti-PD-(L)1 remmer.

     o Proefpersonen die progressie hadden op/binnen 3 maanden na adjuvante therapie met anti PD (L)1 remmer zijn toegestaan; een adjuvante therapie telt als 1 eerdere therapielijn indien ontvangen binnen de voorgaande 6 maanden.

     o Gedocumenteerde ziekteprogressie tijdens of na platina-gebaseerde chemotherapie alleen of intolerantie voor de behandeling voor proefpersonen met contra-indicaties voor anti PD (L)1 remmers.

     • Patiënten met NSCLC met bekende oncogene driver (inclusief maar niet beperkt tot EGFR, ALK, ROS, MET veranderingen) moeten driver-specifieke therapie hebben ontvangen en progressie hebben doorgemaakt.
     • Behandeling moet zijn gestopt vanwege ziekteprogressie of intolerantie voor therapie.

• Cohort 4: Proefpersonen met andere histologisch of cytologisch gediagnosticeerde onresectabele lokaal gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren. Alle proefpersonen in Fase 1b moeten PD-L1 expressie ≥1% hebben. 4. Proefpersonen moeten ten minste één evalueerbare laesie hebben in Fase 1a of ten minste één meetbare laesie in Fase 1b zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (Bijlage 5) die geen radiotherapie heeft ontvangen (of progressieve ziekte na radiotherapie).

  5. ECOG PS (Bijlage 6) van 0~2. 6. Levensverwachting ≥3 maanden. 7. Proefpersonen hebben voldoende basale orgaanfunctie en laboratoriumgegevens voldoen aan de volgende criteria bij inclusie:

• Hematologisch (zonder behoefte aan hematopoëtische groeifactor of transfusieondersteuning binnen 2 weken vóór inclusie):

  1) ANC ≥1.5×109/L. 2) Hemoglobine (HGB) ≥90 g/L. 3) Bloedplaatjes (PLT) ≥75×109/L.

• Hepatisch:

  1) AST en ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN voor proefpersonen met levermetastasen). 2) Totaal bilirubine (TBil) ≤1.5×ULN, of TBil ≤3.0×ULN voor proefpersonen met leverkanker of levermetastasen. Proefpersonen met syndroom van Gilbert kunnen deelnemen als direct bilirubine ≤1.5×ULN.

• Renal:

  1) Creatinine klaring (CL) >50 mL/min volgens Cockcroft-Gault formule (140-leeftijd [jaar])×lichaamsgewicht [kg]×1.23×(0.85 indien vrouw)/serumcreatinine [μmol/L]).

• Stolling:

  1) International normalized ratio (INR) ≤1.5. 2) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1.5×ULN. 8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór behandeling. Een vrouwelijke proefpersoon zonder vruchtbaarheid zal ten minste 12 opeenvolgende maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad, follikelstimulerend hormoon niveau ≥40 mIU/mL bij screening, en een passend klinisch profiel (bijv. leeftijdsadequaat, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen), of chirurgische bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of tubaligatie ≥6 weken vóór screening hebben ondergaan.

  9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd of mannelijke proefpersonen met een partner in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend tijdens de studie tot 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling (Bijlage 4).

Uitsluitingscriteria:

• 1. Proefpersoon met bekende actieve primaire tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS) of metastasen.

Opmerking: Proefpersoon met eerder behandeld CZS primaire tumor/metastasen kan deelnemen mits ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersentumoren, en er geen toename is geweest in steroïdendosering gedurende 14 dagen vóór de eerste dosis TGI-5 om CZS-symptomen te beheren. Proefpersonen met carcinomateuze meningitis of leptomeningeale verspreiding, of ruggenmergcompressie zijn uitgesloten ongeacht klinische stabiliteit.

2. Voorgeschiedenis van intercurrente ernstige chronische of actieve infecties:

1. Proefpersonen met actieve hepatitis B, gedefinieerd als: indien hepatitis B virus oppervlakte-antigeen (HbsAg) positief, moet hepatitis B virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) test worden uitgevoerd, en HBV DNA is boven de kwantificatielimiet.
2. Proefpersonen met actieve hepatitis C, gedefinieerd als: indien hepatitis C virus (HCV) antilichaam positief, moet HCV ribonucleïnezuur (RNA) test worden uitgevoerd, en HCV RNA is positief.
3. Bekende voorgeschiedenis van acquired immune deficient syndrome (AIDS) of humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie.
4. Proefpersonen met HIV-infectie kunnen in aanmerking komen als CD4+ T-cel telling ≥350 cellen/μL en zonder voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties.
5. Andere ernstige chronische infecties binnen 4 weken vóór de eerste dosis TGI-5, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie, ernstige longontsteking of actieve tuberculose. Of onbeheerste actieve infecties of onverklaarde koorts >38°C binnen 7 dagen vóór eerste dosis TGI-5.

3. Heeft een voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculitis, of ontvangt chronische systemische steroïdentherapie (in dosering hoger dan 10 mg dagelijks prednison-equivalent) of elke andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studie medicatie.

Met de volgende uitzonderingen: klinisch stabiele auto-immuun schildklieraandoening; behandeling met geïnhaleerde of topische corticosteroïden zoals oculair, intra-articulair en intranasaal ≤10 mg dagelijks prednison-equivalent; kortdurend gebruik van corticosteroïden (niet meer dan 7 dagen) voor profylaxe (bijv. om contrastmiddelallergie of niet-auto-immuun allergische ziekten te voorkomen); en vervangingstherapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes, fysiologische corticosteroid vervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie).

4. Heeft een voorgeschiedenis van symptomatische interstitiële longziekte. 5. Toxiciteiten van eerdere therapieën zijn niet opgelost tot Graad ≤1 of baseline volgens NCI-CTCAE v5.0, behalve voor alopecia, huidhyperpigmentatie, Graad 2 neuropathie en Graad 2 endocrinopathie die goed gecontroleerd wordt door vervangingstherapie.

6. Proefpersonen met ernstige of onbeheerste cardiovasculaire aandoening die behandeling vereist, inclusief een van de volgende:

1. New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen.
2. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50% beoordeeld door multiple-gated acquisition (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO).
3. Gemiddeld ECG QT-interval gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) >480 milliseconden (ms) verkregen uit drievoudige 12-afleiding ECG's, of congenitaal lang QT-syndroom.
4. Een van de volgende binnen 6 maanden vóór screening: Graad >2 ventriculaire aritmie, myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina (zelfs indien gecontroleerd met medicatie), coronaire bypassoperatie, congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, of voorbijgaande ischemische aanval.
5. Aanwezigheid van onbeheerste hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg). Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertensie zijn toegestaan als bloeddruk binnen deze limieten wordt gecontroleerd door antihypertensieve behandeling.
6. Symptomatische longembolie binnen 6 maanden vóór start van studiebehandeling.

7. Eerdere allogene of autologe beenmergtransplantatie of andere solide orgaantransplantatie.

8. Heeft een bekende aanvullende maligniteit die progressief is of actieve behandeling heeft vereist binnen de afgelopen 3 jaar (Opmerking: Proefpersonen met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en gelokaliseerde prostaatkanker die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan. Deze proefpersonen zijn niet uitgesloten).

9. Bewijs van klinisch significante immunosuppressie zoals het volgende:

1. Primaire immunodeficiëntie toestand zoals severe combined immunodeficiency disease (SCID).
2. Gelijktijdige opportunistische infectie. 10. Aanwezigheid van onbeheerste pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainageprocedures vereisen (maandelijks of vaker).

11. Eerder behandeld met de volgende antitumor therapie (vóór de eerste dosis TGI-5):

1) Eerder behandeld met TIGIT-gerichte therapie. 2) Chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie of andere antikankertherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, welke korter is, vóór de eerste dosis studiebehandeling, behalve:

1. Uitspoelperiode voor nitrosoureas of mitomycine is ≥6 weken.
2. ≥5 halfwaardetijden of 2 weken (welke langer is) voor fluoropyrimidines of kleine-molecuul gerichte middelen.
3. Uitspoelperiode voor kruidentherapie met antikanker indicaties is ≥2 weken.

4. Anti-PD-1/PD-L1 antilichaam therapie binnen 6 weken. 3) Eerdere radiotherapie ≥4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van een enkele fractie radiotherapie voor palliatieve doeleinden, wat is toegestaan.

   4) Proefpersoon nam deel aan een andere klinische studie en heeft een experimenteel product ontvangen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis TGI-5.

   12. Heeft systemische immunomodulerende medicijnen ontvangen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studie medicatie, zoals thymosine, IL-2 en IFN.

   13. Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis studie medicatie.

   14. Heeft een recente grote operatie ondergaan binnen 4 weken vóór de eerste dosis studie medicatie of wordt verwacht een grote operatie te ondergaan tijdens de studie.

   15. Proefpersoon die antistollingsbehandeling vereist die niet veilig kan worden onderbroken, indien medisch nodig voor een studieprocedure (bijv. biopsie) op basis van de mening van de onderzoeker.

   16. Proefpersonen die Graad ≥3 irAEs hebben ervaren van eerdere immunotherapieën of die immunotherapie stopten vanwege immuungerelateerde toxiciteiten.

   Opmerking: Proefpersonen met stabiele hypothyreoïdie op hormoonvervangingstherapie komen in aanmerking.

   17. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die de bekwaamheid van de proefpersoon om samen te werken met de vereisten van de studie zou verstoren.

   18. Zwangerschap of lactatie. Vrouwen die bereid zijn borstvoeding te stoppen vóór toediening van studie medicatie en niet van plan zijn borstvoeding te hervatten, kunnen worden ingesloten.

   19. Heeft bekende overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of inactieve ingrediënten in het geneesmiddelproduct.

   20. Pre-existente andere ernstige medische aandoeningen (bijv. actieve of chronische inflammatoire longziekte niet opgelost, onbeheerste acute of chronische nefropathie, onbeheerste pancreatitis, onbeheerste hepatopathie, onbeheerste diabetes mellitus, actieve maagzweer, gastro-intestinale bloeding, onbeheerste epileptische aanval, en tekenen en symptomen van ernstige stollingsstoornis), familiale of endemische ziekte die, naar mening van de onderzoeker, zal interfereren met geplande stadering, behandeling en follow-up, proefpersoon naleving, of de proefpersoon op hoog risico zal plaatsen voor behandeling-gerelateerde complicaties.

   21. Proefpersonen die niet bereid of in staat zijn om te voldoen aan studieprocedures en studiebeperkingen, of naar oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.

   22. Proefpersonen die contra-indicatie hebben voor gebruik van PD-1/PD-L1 antilichaam (alleen voor Fase 1b).