En fase 1-undersøgelse af TGI-5 som monoterapi og i kombination med Nivolumab hos patienter med lokalt fremskredne/metastatiske solide tumorer (TGI5)

Inklusionskriterier:

• 1. Mandligt eller kvindeligt forsøgsperson med en alder på ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
  2. Fase 1a og dosiseskaleringsdelen af fase 1b: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk diagnosticeret uoperabel lokalavanceret/metastatisk solide tumorer, primært men ikke begrænset til kolorektalcancer (CRC), hepatocellulært karcinom (HCC), melanom, ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).

Dosisudvidelsesdelen af fase 1b:

• Kohorte 1: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk diagnosticeret uoperabel lokalavanceret og/eller metastatisk CRC.
• Kohorte 2: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk diagnosticeret uoperabel lokalavanceret og/eller metastatisk melanom.
• Kohorte 3: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk diagnosticeret uoperabel lokalavanceret og/eller metastatisk NSCLC.

• Kohorte 4: Forsøgspersoner med andre histologisk eller cytologisk diagnosticerede uoperable lokalavancerede/metastatiske solide tumorer.

  3. Forsøgspersoner skal have dokumenteret sygdomsprogression på trods af al standardbehandling eller være intolerante over for al standardbehandling, eller for hvem der ikke findes effektiv standardbehandling.
  (Standardbehandlinger defineres som behandlinger anbefalet af lokale retningslinjer, herunder men ikke begrænset til kemoterapi, stråleterapi, målrettet terapi baseret på mutationsstatus, immunterapi og kirurgi generelt).

Dosisudvidelsesdelen af fase 1b:

• Kohorte 1: Forsøgspersoner med uoperabel lokalavanceret og/eller metastatisk CRC
  • Mindst 2 tidligere standard kemoterapi/behandlingsregimer er påkrævet med dokumenteret progression eller intolerabilitet over for behandlingen.

  • Standard kemoterapiregimer inkluderer alle følgende (hvis berettiget og ingen kontraindikation): Fluoropyrimidinholdigt regime, og/eller oxaliplatinholdigt regime, og/eller irinotecanholdigt regime (behandling med et FOLFIRINOX-regime vil tælle som 2 regimer).
  • Med eller uden anti-VEGF-terapi (f.eks. bevacizumab).
  • Mindst en af de anti-EGFR monoklonale antistoffer (cetuximab eller panitumumab) for KRAS wild-type forsøgspersoner, hvis klinisk indikeret.

  • For forsøgspersoner med kendt høj mikrosatellitinstabilitet (MSI-H):

    1. Tidligere behandling med mindst 2 doser af godkendt eller undersøgelsesmæssigt immuncheckpoint-hæmmer er påkrævet med dokumenteret progression eller intolerabilitet over for behandlingen.
    2. Påvist sygdomsprogression efter immuncheckpoint-hæmmerbehandling som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Bilag 5).
       Det indledende bevis for sygdomsprogression skal bekræftes af en anden vurdering ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression, i mangel af hurtig klinisk progression.
       Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den oprindelige dato for sygdomsprogressionsdokumentation betragtes som sygdomsprogressionsdatoen.

    3. Progressiv sygdom, der er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis immuncheckpoint-hæmmer.

       Bemærk: En behandlingslinje betragtes generelt som >2 cyklussers eksponering for det samme regime efterfulgt af radiografisk dokumenteret progression.
       Midler, der er mekanistisk lignende (f.eks. 5-fluorouracil og capecitabin) og bruges udskifteligt på grund af tolerabilitet, men ikke progression, kan betragtes som komponenter af det samme regime efter diskussion med den medicinske monitor.

  • Forsøgspersoner skal have haft progression under modtagelse eller efter den sidste administration af deres sidste standardbehandlingslinje eller være ude af stand til at tolerere nogen af disse standardbehandlinger.
  • Forsøgspersoner, der havde progression på/inden for 3 måneder efter adjuvant terapi med anti-PD-1-antistof, vil være tilladt; forsøgspersoner, der modtog adjuvant kemoterapi og havde recidiv/progression med udvikling af uoperabel eller metastatisk sygdom under eller inden for 6 måneder efter afslutningen af den adjuvante kemoterapi, kan tælle dette som en behandlingslinje.

• Kohorte 2: Forsøgspersoner med anti-PD-(L)1-antistof PD-1 recidiverende/refraktært melanom

  • PD-1 refraktær sygdom defineret som progression under behandling med anti-PD-1-antistof administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere (anti-CTLA4-antistof eller anti-LAG-3-antistof) eller andre terapier.
    Anti-PD-1-behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

    1) Har modtaget mindst 2 doser af et godkendt eller undersøgelsesmæssigt anti-PD-1-antistof med dokumenteret progression eller intolerabilitet over for behandlingen.

    2) Påvist sygdomsprogression efter anti-PD-1-behandling som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Bilag 5).
    Det indledende bevis for sygdomsprogression skal bekræftes af en anden vurdering ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression, i mangel af hurtig klinisk progression.
    Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den oprindelige dato for sygdomsprogressionsdokumentation betragtes som sygdomsprogressionsdatoen.

    3) Progressiv sygdom, der er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis anti-PD-1-antistof.

  • Forsøgspersoner, der havde progression på/inden for 3 måneder efter adjuvant terapi med anti-PD-1-antistof, vil være tilladt; en adjuvant terapi vil tælle som 1 tidligere behandlingslinje, hvis modtaget inden for de foregående 6 måneder.
  • For patienter med BRAF V600-mutationer er behandling med BRAF- og MEK-hæmmere før start på forsøget påkrævet, medmindre patienter er intolerante over for BRAF-målrettet terapi.
  • Behandlingen skal være blevet afbrudt på grund af sygdomsprogression eller intolerabilitet over for terapien.

• Kohorte 3: Forsøgspersoner med anti-PD-(L)1-antistof recidiverende/refraktær NSCLC

  • Anti-PD-(L)1-antistof refraktær sygdom defineret som progression under behandling med anti-PD-(L)1-hæmmer administreret enten som monoterapi eller i kombination med platinbaseret kemoterapi eller andre terapier.
  Anti PD (L)1-behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

  1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt eller undersøgelsesmæssig anti-PD-(L)1-hæmmer med dokumenteret progression eller intolerabilitet over for behandlingen.
  2. Har påvist sygdomsprogression efter anti-PD-(L)1-hæmmer som defineret af RECIST v1.1 (Bilag 5).
     Det indledende bevis for sygdomsprogression skal bekræftes af en anden vurdering ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression, i mangel af hurtig klinisk progression.
     Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den oprindelige dato for sygdomsprogressionsdokumentation betragtes som sygdomsprogressionsdatoen.

  3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis anti-PD-(L)1-hæmmer.

     • Forsøgspersoner, der havde progression på/inden for 3 måneder efter adjuvant terapi med anti PD (L)1-hæmmer, vil være tilladt; en adjuvant terapi vil tælle som 1 tidligere behandlingslinje, hvis modtaget inden for de foregående 6 måneder.

     • Dokumenteret sygdomsprogression under eller efter platinbaseret kemoterapi alene eller intolerabilitet over for behandlingen for forsøgspersoner med kontraindikationer for anti PD (L)1-hæmmere.

     • Patienter med NSCLC med kendt onkogen driver (herunder men ikke begrænset til EGFR-, ALK-, ROS-, MET-ændringer) skal have modtaget og haft progression forbi driver-specifik terapi.
     • Behandlingen skal være blevet afbrudt på grund af sygdomsprogression eller intolerabilitet over for terapien.

• Kohorte 4: Forsøgspersoner med andre histologisk eller cytologisk diagnosticerede uoperable lokalavancerede/metastatiske solide tumorer Alle forsøgspersoner i fase 1b skal opfylde PD-L1-ekspression ≥1%. 4. Forsøgspersoner skal have mindst én evaluerbar læsion i fase 1a eller mindst én målebar læsion i fase 1b som defineret af RECIST v1.1 (Bilag 5), som ikke har modtaget stråleterapi (eller progressiv sygdom efter stråleterapi).

  5. ECOG PS (Bilag 6) på 0~2. 6. Forventet levetid ≥3 måneder.
  7. Forsøgspersoner har tilstrækkelig basisorganfunktion og laboratoriedata opfylder følgende kriterier ved indmelding:

• Hematologisk (uden behov for hematopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 2 uger før indmelding):

  1) ANC ≥1,5×10⁹/L.
  2) Hæmoglobin (HGB) ≥90 g/L. 3) Trombocytter (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Hepatisk:

  1) AST og ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN for forsøgspersoner med levermetastaser).
  2) Total bilirubin (TBil) ≤1,5×ULN, eller TBil ≤3,0×ULN for forsøgspersoner med leverkræft eller levermetastaser.
  Forsøgspersoner med Gilberts syndrom kan indmeldes, hvis direkte bilirubin ≤1,5×ULN.

• Renal:

  1) Kreatinin klarance (CL) >50 mL/min ifølge modificeret Cockcroft-Gault-ligning (140-alder [år])×kropsvægt [kg]×1,23×(0,85
  hvis kvinde)/serumkreatinin [μmol/L]).

• Koagulation:

  1) Internationaliseret normeret ratio (INR) ≤1,5.
  2) Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN.
  8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før behandling.
  En kvindelig forsøgsperson uden fødedygtig potentiale vil have haft mindst 12 sammenhængende måneder med naturlig (spontan) amenoré, follikelstimulerende hormon (FSH)-niveau ≥40 mIU/mL ved screening, og en passende klinisk profil (f.eks. alderssvarende, historie med vasomotoriske symptomer), eller have haft kirurgisk bilateral ovariektomi, hysterektomi eller tubal ligatur ≥6 uger før screening.

  9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner med en partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætte gennem studiet indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (Bilag 4).

Eksklusionskriterier:

• 1. Forsøgsperson med kendt aktiv primær svulst i centralnervesystemet (CNS) eller metastaser.

Bemærk: Forsøgsperson med tidligere behandlet primær CNS-svulst/metastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile i mindst 2 uger, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjerne metastaser, og der ikke har været stigning i steroiddosis i 14 dage før den første dosis TGI-5 for at håndtere CNS-symptomer.
Forsøgspersoner med carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal spredning eller rygmarvskompression er ekskluderet uanset klinisk stabilitet.

2. Historie med interkurrente svære kroniske eller aktive infektioner:

1. Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B, defineret som: hvis hepatitis B-virus overfladeantigen (HbsAg) positiv, skal hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA)-test udføres, og HBV-DNA er over grænsen for kvantificering.
2. Forsøgspersoner med aktiv hepatitis C, defineret som: hvis hepatitis C-virus (HCV)-antistof positiv, skal HCV ribonukleinsyre (RNA)-test udføres, og HCV-RNA er positiv.
3. Kendt historie med erhvervet immunmangelsyndrom (AIDS) eller humant immundefektvirus (HIV)-infektion.
4. Forsøgspersoner med HIV-infektion kan være berettigede, hvis CD4+ T-celleantal ≥350 celler/μL og uden historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner.
5. Andre svære kroniske inden for 4 uger før den første dosis TGI-5, herunder men ikke begrænset til indlæggelse for infektionskomplikationer, bakteriemi, svær lungebetændelse eller aktiv tuberkulose.
   Eller ukontrollerede aktive infektioner eller uforklaret feber >38°C inden for 7 dage før første dosis TGI-5.

3. Har en historie med aktive autoimmunsygdomme som systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, vaskulitis, eller modtager kronisk systemisk steroidterapi (i dosering overstigende 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunosuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.

Med følgende undtagelser: klinisk stabil autoimmun thyroideasygdom; behandling med inhalerede eller topiske kortikosteroider såsom okulære, intraartikulære og intranasale ≤10 mg dagligt af prednisonækvivalent; kortvarig brug af kortikosteroider (ikke mere end 7 dage) til profylakse (f.eks. for at forhindre kontrastmiddelallergi eller ikke-autoimmune allergiske sygdomme); og erstatningsterapi (f.eks. thyroxin for hypotyreose, insulin for diabetes, fysiologisk kortikosteroid erstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens).

4. Har en historie med symptomatisk interstitiel lungesygdom. 5. Toksiciteter af tidligere terapier er ikke blevet opløst til grad ≤1 eller baseline ifølge NCI-CTCAE v5.0, undtagen for hårtab, hudhyperpigmentering, grad 2 neuropati og grad 2 endokrinopati, der er velkontrolleret med erstatningsterapi.

6. Forsøgspersoner med svær eller ukontrolleret kardiovaskulær lidelse, der kræver behandling, herunder et af følgende:

1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens.
2. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50% vurderet ved multiple-gated acquisition (MUGA)-scanning eller ekkokardiografi (ECHO).
3. Gennemsnitligt EKG QT-interval korrigeret ved Fridericias formel (QTcF) >480 millisekunder (ms) opnået fra triplikat 12-leds EKG, eller medfødt langt QT-syndrom.
4. Et af følgende inden for 6 måneder før screening: Grad >2 ventrikulær arytmi, myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris (selv om kontrolleret med medicin), koronar bypass, kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke eller transitorisk iskæmisk anfald.
5. Tilstedeværelse af ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg).
   Forsøgspersoner med en historie med hypertension er tilladt, hvis blodtrykket er kontrolleret inden for disse grænser med antihypertensiv behandling.
6. Symptomatisk lungeemboli inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling.

7. Tidligere allogen eller autolog knoglemarvstransplantation eller anden solid organtransplantation.

8. Har en kendt yderligere malignitet, der er progressiv eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 3 år (Bemærk: Forsøgspersoner med basalcelcarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden og lokaliseret prostatakræft, der har gennemgået potentielt kurativ terapi.
Disse forsøgspersoner er ikke ekskluderet).

9. Evidens for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

1. Primær immundefekt tilstand som svær kombineret immundefektsygdom (SCID).
2. Samtidig opportunistisk infektion.
   10.
   Tilstedeværelse af ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende drænprocedurer (månedligt eller hyppigere).

11. Tidligere behandlet med følgende antikræftterapi (før den første dosis TGI-5):

1) Tidligere behandlet med TIGIT-målrettet terapi.
2) Kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi eller anden antikræftterapi inden for 28 dage eller 5 halveringstider, hvad der er kortest, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, undtagen:

1. Udvaskningsperiode for nitrosouræa eller mitomycin er ≥6 uger.
2. ≥5 halveringstider eller 2 uger (hvad der er længst) for fluoropyrimidiner eller småmolekylære målrettede midler.
3. Udvaskningsperiode for urteterapi med antikræftindikationer er ≥2 uger.

4. Anti-PD-1/PD-L1-antistofterapi inden for 6 uger.
   3) Tidligere stråleterapi ≥4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af en enkelt fraktion af stråleterapi til palliativ formål, hvilket er tilladt.

   4) Forsøgsperson deltog i ethvert andet klinisk studie og har modtaget et undersøgelsesprodukt inden for 28 dage før den første dosis TGI-5.

   12. Har modtaget systematiske immunmodulerende lægemidler inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen, såsom tymosin, IL-2 og IFN.

   13. Har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.

   14. Har haft større kirurgi inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicinen eller forventes at gennemgå større kirurgi under studiet.

   15. Forsøgsperson, der kræver antikoagulerende behandling, der ikke sikkert kan afbrydes, hvis medicinsk nødvendigt for en studieprocedure (f.eks. biopsi) baseret på undersøgelseslederens vurdering.

   16. Forsøgspersoner, der har oplevet grad ≥3 irAEs fra tidligere immunterapier eller som afbryder immunterapi på grund af immunrelaterede toksiciteter.

   Bemærk: Forsøgspersoner med stabil hypotyreose på hormonerstatningsterapi er berettigede.

   17. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der vil forstyrre forsøgspersonens evne til at samarbejde med studiekravene.

   18. Graviditet eller amning.
   Kvinder, der er villige til at stoppe med at amme før administration af undersøgelsesmedicin og ikke har til hensigt at genoptage amning, kan indmeldes.

   19. Har kendt overfølsomhed over for enten de aktive stoffer eller inaktive ingredienser i lægemidlet.

   20. Forudgående andre alvorlige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller kronisk inflammatorisk lungesygdom, der ikke er opløst, ukontrolleret akut eller kronisk nefropati, ukontrolleret pankreatitis, ukontrolleret hepatopati, ukontrolleret diabetes mellitus, aktiv mavesår, gastrointestinal blødning, ukontrolleret epileptisk anfald og tegn og symptomer på svær koagulopati), familielidelse eller endemisk sygdom, som efter undersøgelseslederens vurdering vil forstyrre planlagt stadieinddeling, behandling og opfølgning, forsøgspersonens compliance, eller vil placere forsøgspersonen i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.

   21. Forsøgspersoner, der er uvillige eller ude af stand til at overholde studieprocedurer og studierestriktioner, eller efter undersøgelseslederens skøn, ville gøre forsøgspersonen uegnet til optagelse i dette studie.

   22. Forsøgspersoner, der har kontraindikation for brug af PD-1/PD-L1-antistof (kun for fase 1b).