Badanie fazy 1 TGI-5 jako monoterapii oraz w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi/przerzutowymi nowotworami litymi (TGI5)

Kryteria włączenia:

• 1. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody. 2. Faza 1a i część eskalacji dawki fazy 1b: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie rozpoznanymi nieresekcyjnymi miejscowo zaawansowanymi/przerzutowymi guzami litymi, głównie, ale nie wyłącznie, rakiem jelita grubego (CRC), rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), czerniakiem, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC).

Część rozszerzenia dawki fazy 1b:

• Kohorta 1: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie rozpoznanym nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym i/lub przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC).
• Kohorta 2: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie rozpoznanym nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym i/lub przerzutowym czerniakiem.
• Kohorta 3: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie rozpoznanym nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym i/lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC).

• Kohorta 4: Pacjenci z innymi histologicznie lub cytologicznie rozpoznanymi nieresekcyjnymi miejscowo zaawansowanymi/przerzutowymi guzami litymi.

  3. Pacjenci powinni mieć udokumentowaną progresję choroby pomimo wszystkich standardowych terapii lub być nietolerujący wszystkich standardowych terapii, albo dla których nie istnieje skuteczna standardowa terapia. (Standardowe terapie definiuje się jako leczenia zalecane przez lokalne wytyczne, w tym, ale nie ograniczając się do, chemioterapii, radioterapii, terapii celowanych w oparciu o status mutacji, immunoterapii i ogólnie chirurgii).

Część rozszerzenia dawki fazy 1b:

• Kohorta 1: Pacjenci z nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym i/lub przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC) o Wymagane jest co najmniej 2 wcześniejsze standardowe schematy chemioterapii/terapii z udokumentowaną progresją lub nietolerancją leczenia.

  • Standardowe schematy chemioterapii obejmują wszystkie następujące (jeśli kwalifikują się i nie ma przeciwwskazań): Schemat zawierający fluoropirymidynę i/lub schemat zawierający oksaliplatynę i/lub schemat zawierający irynotekan (leczenie schematem FOLFIRINOX liczy się jako 2 schematy).
  • Z terapią anty-VEGF (np. bewacizumabem) lub bez niej.
  • Co najmniej jedno z przeciwciał monoklonalnych anty-EGFR (cetuksymab lub panitumumab) dla pacjentów z dzikim typem KRAS, jeśli jest to klinicznie wskazane.

  • Dla pacjentów ze znaną wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H):

    1. Wymagane jest wcześniejsze leczenie co najmniej 2 dawkami zatwierdzonego lub badawczego inhibitora punktu kontrolnego immunologicznego z udokumentowaną progresją lub nietolerancją leczenia.
    2. Wykazana progresja choroby po leczeniu inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego zgodnie z Kryteriami Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) w wersji 1.1 (Załącznik 5). Wstępne dowody progresji choroby muszą być potwierdzone drugą oceną nie wcześniej niż 4 tygodnie od daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, przy braku szybkiej progresji klinicznej. Po potwierdzeniu progresji choroby, początkowa data dokumentacji progresji choroby będzie uznawana za datę progresji choroby.

    3. Progresywna choroba udokumentowana w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki inhibitora punktu kontrolnego immunologicznego.

       Uwaga: linia terapii jest ogólnie uważana za >2 cykle ekspozycji na ten sam schemat, po których następuje radiograficznie udokumentowana progresja. Substancje o podobnym mechanizmie działania (np. 5-fluorouracyl i kapecytabina) i stosowane zamiennie z powodu tolerancji, ale nie progresji, mogą być uznane za składniki tego samego schematu po konsultacji z monitorującym lekarzem.

  • Pacjenci musieli mieć progresję podczas lub po ostatnim podaniu ostatniej linii standardowej terapii lub być niezdolni do tolerowania którejkolwiek z tych standardowych terapii.
  • Dopuszcza się pacjentów z progresją podczas/do 3 miesięcy po terapii adjuwantowej z przeciwciałem anty-PD-1; pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię adjuwantową i mieli nawrót/progresję z rozwojem nieresekcyjnej lub przerzutowej choroby podczas lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej, mogą liczyć to jako linię terapii.

• Kohorta 2: Pacjenci z nawrotowym/opornym na leczenie przeciwciałem anty-PD-(L)1 czerniakiem

  • Choroba oporna na PD-1 zdefiniowana jako progresja podczas leczenia przeciwciałem anty-PD-1 podawanym jako monoterapia lub w kombinacji z innymi inhibitorami punktów kontrolnych (przeciwciało anty-CTLA4 lub przeciwciało anty-LAG-3) lub innymi terapiami. Progresja leczenia anty-PD-1 jest definiowana przez spełnienie wszystkich następujących kryteriów:

    1) Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego lub badawczego przeciwciała anty-PD-1 z udokumentowaną progresją lub nietolerancją leczenia.

    2) Wykazana progresja choroby po leczeniu anty-PD-1 zgodnie z Kryteriami Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) w wersji 1.1 (Załącznik 5). Wstępne dowody progresji choroby muszą być potwierdzone drugą oceną nie wcześniej niż 4 tygodnie od daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, przy braku szybkiej progresji klinicznej. Po potwierdzeniu progresji choroby, początkowa data dokumentacji progresji choroby będzie uznawana za datę progresji choroby.

    3) Progresywna choroba udokumentowana w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki przeciwciała anty-PD-1.

  • Dopuszcza się pacjentów z progresją podczas/do 3 miesięcy po terapii adjuwantowej z przeciwciałem anty-PD-1; terapia adjuwantowa będzie liczona jako 1 wcześniejsza linia terapii, jeśli była otrzymana w ciągu poprzednich 6 miesięcy.
  • Dla pacjentów z mutacjami BRAF V600 wymagane jest leczenie inhibitorami BRAF i MEK przed rozpoczęciem badania, chyba że pacjenci są nietolerujący terapii celowanej na BRAF.
  • Leczenie musiało zostać przerwane z powodu progresji choroby lub nietolerancji terapii.

• Kohorta 3: Pacjenci z nawrotowym/opornym na leczenie przeciwciałem anty-PD-(L)1 niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC)

  o Choroba oporna na przeciwciało anty-PD-(L)1 zdefiniowana jako progresja podczas leczenia inhibitorem anty-PD-(L)1 podawanym jako monoterapia lub w kombinacji z chemioterapią opartą na platynie lub innymi terapiami. Progresja leczenia anty PD (L)1 jest definiowana przez spełnienie wszystkich następujących kryteriów:

  1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego lub badawczego inhibitora anty-PD-(L)1 z udokumentowaną progresją lub nietolerancją leczenia.
  2. Wykazał progresję choroby po inhibitorze anty-PD-(L)1 zgodnie z RECIST w wersji 1.1 (Załącznik 5). Wstępne dowody progresji choroby muszą być potwierdzone drugą oceną nie wcześniej niż 4 tygodnie od daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, przy braku szybkiej progresji klinicznej. Po potwierdzeniu progresji choroby, początkowa data dokumentacji progresji choroby będzie uznawana za datę progresji choroby.

  3. Progresywna choroba została udokumentowana w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki inhibitora anty-PD-(L)1.

     o Dopuszcza się pacjentów z progresją podczas/do 3 miesięcy po terapii adjuwantowej z inhibitorem anty PD (L)1; terapia adjuwantowa będzie liczona jako 1 wcześniejsza linia terapii, jeśli była otrzymana w ciągu poprzednich 6 miesięcy.

     o Udokumentowana progresja choroby podczas lub po chemioterapii opartej na platynie lub nietolerancja leczenia dla pacjentów z przeciwwskazaniami do inhibitorów anty PD (L)1.

     • Pacjenci z NSCLC ze znanym onkogennym napędem (w tym, ale nie ograniczając się do, zmian EGFR, ALK, ROS, MET) musieli otrzymać i mieć progresję po terapii specyficznej dla napędu.
     • Leczenie musiało zostać przerwane z powodu progresji choroby lub nietolerancji terapii.

• Kohorta 4: Pacjenci z innymi histologicznie lub cytologicznie rozpoznanymi nieresekcyjnymi miejscowo zaawansowanymi/przerzutowymi guzami litymi Wszyscy pacjenci w fazie 1b muszą spełniać ekspresję PD-L1 ≥1%. 4. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną ocenialną zmianę w fazie 1a lub co najmniej jedną mierzalną zmianę w fazie 1b zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1 (Załącznik 5), która nie otrzymała radioterapii (lub ma progresję po radioterapii).

  5. Stan sprawności ECOG (Załącznik 6) 0~2. 6. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące. 7. Pacjenci mają wystarczającą wyjściową funkcję narządów i dane laboratoryjne spełniają następujące kryteria przy rekrutacji:

• Hematologiczne (bez potrzeby wsparcia czynnikami wzrostu krwiotwórczymi lub transfuzji w ciągu 2 tygodni przed rekrutacją):

  1) ANC ≥1,5×10⁹/L. 2) Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L. 3) Płytki krwi (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Wątrobowe:

  1) AST i ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby). 2) Całkowita bilirubina (TBil) ≤1,5×ULN lub TBil ≤3,0×ULN dla pacjentów z rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina bezpośrednia ≤1,5×ULN.

• Nerkowe:

  1) Klirens kreatyniny (CL) >50 mL/min według zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta (140-wiek [lata])×masa ciała [kg]×1,23×(0,85 jeśli kobieta)/stężenie kreatyniny w surowicy [μmol/L]).

• Krzepnięcie:

  1) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5. 2) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN. 8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed leczeniem. Kobieta niebędąca w wieku rozrodczym będzie miała co najmniej 12 ciągłych miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki, poziom hormonu folikulotropowego (FSH) ≥40 mIU/mL przy badaniu przesiewowym i odpowiedni profil kliniczny (np. odpowiedni wiek, historia objawów naczynioruchowych) lub przebyła chirurgiczne obustronne usunięcie jajników, histerektomię lub podwiązanie jajowodów ≥6 tygodni przed badaniem przesiewowym.

  9. Pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej z partnerką w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji w momencie wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez całe badanie do 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badanego (Załącznik 4).

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjent ze znanym aktywnym pierwotnym guzem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutami.

Uwaga: Pacjent z wcześniej leczonym pierwotnym guzem/przerzutami OUN może uczestniczyć, pod warunkiem że jest klinicznie stabilny przez co najmniej 2 tygodnie, nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie było zwiększenia dawki steroidów przez 14 dni przed pierwszą dawką TGI-5 w celu kontroli objawów OUN. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub rozsiewem oponowym lub uciskiem rdzenia kręgowego są wykluczeni niezależnie od stabilności klinicznej.

2. Historia współistniejących ciężkich przewlekłych lub aktywnych infekcji:

1. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zdefiniowanym jako: jeśli antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) dodatni, należy wykonać test DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i HBV DNA jest powyżej granicy oznaczalności.
2. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, zdefiniowanym jako: jeśli przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) dodatnie, należy wykonać test RNA HCV i RNA HCV jest dodatni.
3. Znana historia zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
4. Pacjenci z zakażeniem HIV mogą być kwalifikowani, jeśli liczba komórek T CD4+ ≥350 komórek/μL i bez historii oportunistycznych infekcji definiujących AIDS.
5. Inne ciężkie przewlekłe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką TGI-5, w tym, ale nie ograniczając się do, hospitalizacji z powodu powikłań infekcji, bakteriemii, ciężkiego zapalenia płuc lub aktywnej gruźlicy. Lub niekontrolowane aktywne infekcje lub niewyjaśniona gorączka >38°C w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką TGI-5.

3. Ma historię aktywnych chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń, lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg dziennie w przeliczeniu na prednizon) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badanego.

Z następującymi wyjątkami: klinicznie stabilna autoimmunologiczna choroba tarczycy; leczenie wziewnymi lub miejscowymi kortykosteroidami, takimi jak okulistyczne, dostawowe i donosowe ≤10 mg dziennie w przeliczeniu na prednizon; krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów (nie więcej niż 7 dni) w celach profilaktycznych (np. w celu zapobiegania alergii na środek kontrastowy lub nieautoimmunologicznym chorobom alergicznym); oraz terapia zastępcza (np. tyroksyna w niedoczynności tarczycy, insulina w cukrzycy, fizjologiczna substytucja kortykosteroidów w niewydolności nadnerczy lub przysadki).

4. Ma historię objawowej śródmiąższowej choroby płuc. 5. Toksyczności wcześniejszych terapii nie ustąpiły do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej zgodnie z NCI-CTCAE w wersji 5.0, z wyjątkiem łysienia, hiperpigmentacji skóry, neuropatii stopnia 2 i endokrynopatii stopnia 2, która jest dobrze kontrolowana przez terapię zastępczą.

6. Pacjenci z ciężkim lub niekontrolowanym zaburzeniem sercowo-naczyniowym wymagającym leczenia, w tym którekolwiek z poniższych:

1. Zastoinowa niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Stowarzyszenia Kardiologicznego (NYHA).
2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% oceniona za pomocą skanu wielozadaniowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
3. Średni odstęp QT w EKG skorygowany według wzoru Fridericii (QTcF) >480 milisekund (ms) uzyskany z potrójnych 12-odprowadzeniowych EKG lub wrodzony zespół długiego QT.
4. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym: Zaburzenia rytmu komorowe stopnia >2, zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa (nawet jeśli kontrolowana lekami), pomostowanie aortalno-wieńcowe, zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny.
5. Obecność niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg). Pacjenci z historią nadciśnienia są dopuszczeni, jeśli ciśnienie krwi jest kontrolowane w tych granicach przez leczenie przeciwnadciśnieniowe.
6. Objawowa zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego.

7. Wcześniejszy allogeniczny lub autologiczny przeszczep szpiku kostnego lub inny przeszczep narządu stałego.

8. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat (Uwaga: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry i miejscowym rakiem prostaty, którzy przeszli potencjalnie leczącą terapię. Ci pacjenci nie są wykluczeni).

9. Dowody klinicznie istotnego niedoboru odporności, takie jak:

1. Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności (SCID).
2. Współistniejąca infekcja oportunistyczna. 10. Obecność niekontrolowanego wysięku opłucnowego, osierdziowego lub puchliny brzusznej wymagającej powtarzanych procedur drenażowych (miesięcznie lub częściej).

11. Wcześniej leczony następującymi terapiami przeciwnowotworowymi (przed pierwszą dawką TGI-5):

1) Wcześniej leczony terapią celowaną na TIGIT. 2) Chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze, przed pierwszą dawką leczenia badanego, z wyjątkiem:

1. Okres wypłukania dla nitrozoureas lub mitomycyny wynosi ≥6 tygodni.
2. ≥5 okresów półtrwania lub 2 tygodnie (w zależności od tego, co jest dłuższe) dla fluoropirymidyn lub małocząsteczkowych środków celowanych.
3. Okres wypłukania dla terapii ziołowej ze wskazaniami przeciwnowotworowymi wynosi ≥2 tygodnie.

4. Terapia przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 w ciągu 6 tygodni. 3) Wcześniejsza radioterapia ≥4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia badanego, z wyjątkiem pojedynczej frakcji radioterapii w celach paliatywnych, co jest dozwolone.

   4) Pacjent uczestniczył w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym i otrzymał produkt badawczy w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką TGI-5.

   12. Otrzymał ogólnoustrojowe leki immunomodulujące w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badanego, takie jak tymozyna, IL-2 i IFN.

   13. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badanego.

   14. Miał niedawną poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badanego lub oczekuje się, że przejdzie poważną operację podczas badania.

   15. Pacjent wymagający leczenia przeciwzakrzepowego, którego nie można bezpiecznie przerwać, jeśli jest to potrzebne medycznie dla procedury badania (np. biopsji) według opinii badacza.

   16. Pacjenci, którzy doświadczyli działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym (irAE) stopnia ≥3 z wcześniejszych immunoterapii lub którzy przerwali immunoterapię z powodu toksyczności związanych z układem odpornościowym.

   Uwaga: Pacjenci ze stabilną niedoczynnością tarczycy na terapii zastępczej hormonami są kwalifikowalni.

   17. Ma znane zaburzenie psychiatryczne lub nadużywania substancji, które zakłócałoby zdolność pacjenta do współpracy z wymaganiami badania.

   18. Ciąża lub laktacja. Kobiety, które są gotowe przerwać karmienie piersią przed podaniem leku badanego i nie zamierzają wznowić karmienia piersią, mogą być włączone.

   19. Ma znaną nadwrażliwość na substancje czynne lub nieaktywne składniki produktu leczniczego.

   20. Wcześniej istniejące inne poważne schorzenia medyczne (np. aktywna lub przewlekła zapalna choroba płuc, która nie ustąpiła, niekontrolowana ostra lub przewlekła nefropatia, niekontrolowane zapalenie trzustki, niekontrolowana hepatopatia, niekontrolowana cukrzyca, aktywny wrzód żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, niekontrolowany napad padaczkowy oraz oznaki i objawy ciężkiej koagulopatii), choroby rodzinne lub endemiczne, które zdaniem badacza zakłócą planowane etapowanie, leczenie i obserwację, zgodność pacjenta lub narażą pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.

   21. Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie przestrzegać procedur badania i ograniczeń badania, lub według oceny badacza, sprawiliby, że pacjent byłby nieodpowiedni do włączenia do tego badania.

   22. Pacjenci, którzy mają przeciwwskazanie do stosowania przeciwciała PD-1/PD-L1 (tylko dla fazy 1b).