Un estudio de fase 1 de TGI-5 como monoterapia y en combinación con nivolumab en sujetos con tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos (TGI5)

Criterios de inclusión:

• 1. Sujeto masculino o femenino con edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado. 2. Fase 1a y parte de escalada de dosis de la Fase 1b: Sujetos con tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos irresecables diagnosticados histológica o citológicamente, principalmente pero no limitados a CCR, HCC, melanoma, CPNM.

Parte de expansión de dosis de la Fase 1b:

• Cohorte 1: Sujetos con CCR localmente avanzado y/o metastásico irresecable diagnosticado histológica o citológicamente.
• Cohorte 2: Sujetos con melanoma localmente avanzado y/o metastásico irresecable diagnosticado histológica o citológicamente.
• Cohorte 3: Sujetos con CPNM localmente avanzado y/o metastásico irresecable diagnosticado histológica o citológicamente.

• Cohorte 4: Sujetos con otros tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos irresecables diagnosticados histológica o citológicamente.

  3. Los sujetos deben tener documentada progresión de la enfermedad a pesar de toda terapia estándar o ser intolerantes a toda terapia estándar, o para quienes no existe terapia estándar eficaz. (Las terapias estándar se definen como tratamientos recomendados por las guías locales, que incluyen, entre otros, quimioterapia, radioterapia, terapias dirigidas basadas en el estado de mutación, inmunoterapia y cirugía en general).

Parte de expansión de dosis de la Fase 1b:

• Cohorte 1: Sujetos con CCR localmente avanzado y/o metastásico irresecable o Se requieren al menos 2 regímenes previos de quimioterapia/terapia estándar con progresión documentada o intolerabilidad al tratamiento.

  • Los regímenes de quimioterapia estándar incluyen todos los siguientes (si son elegibles y sin contraindicación): régimen que contenga fluoropirimidina, y/o régimen que contenga oxaliplatino, y/o régimen que contenga irinotecán (el tratamiento con un régimen FOLFIRINOX contará como 2 regímenes).
  • Con o sin terapia anti-VEGF (p. ej., bevacizumab).
  • Al menos uno de los anticuerpos monoclonales anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) para sujetos con tipo salvaje KRAS si está clínicamente indicado.

  • Para sujetos con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) conocida:

    1. Se requiere tratamiento previo con al menos 2 dosis de un inhibidor de puntos de control inmunitario aprobado o en investigación con progresión documentada o intolerabilidad al tratamiento.
    2. Progresión de la enfermedad demostrada después del tratamiento con inhibidor de puntos de control inmunitario según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Apéndice 5). La evidencia inicial de progresión de la enfermedad debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada, en ausencia de progresión clínica rápida. Una vez confirmada la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

    3. Enfermedad progresiva que se ha documentado dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del inhibidor de puntos de control inmunitario.

       Nota: una línea de terapia generalmente se considera >2 ciclos de exposición al mismo régimen seguido de progresión documentada radiográficamente. Los agentes que son mecanicísticamente similares (p. ej., 5-fluorouracilo y capecitabina) y se usan indistintamente debido a la tolerabilidad pero no a la progresión pueden considerarse componentes del mismo régimen tras discusión con el monitor médico.

  • Los sujetos deben haber progresado mientras recibían o después de la última administración de su última línea de terapia estándar o ser incapaces de tolerar cualquiera de estos tratamientos estándar.
  • Se permitirán sujetos que progresaron durante/en los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con anticuerpo anti-PD-1; los sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante y tuvieron recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad irresecable o metastásica durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante pueden contar esto como una línea de terapia.

• Cohorte 2: Sujetos con melanoma recidivante/refractario anti-PD-(L)1

  • Enfermedad refractaria a PD-1 definida como progresión durante el tratamiento con anticuerpo anti-PD-1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control (anticuerpo anti-CTLA4 o anticuerpo anti-LAG-3) u otras terapias. La progresión del tratamiento anti-PD-1 se define al cumplir todos los siguientes criterios:

    1) Ha recibido al menos 2 dosis de un anticuerpo anti-PD-1 aprobado o en investigación con progresión documentada o intolerabilidad al tratamiento.

    2) Progresión de la enfermedad demostrada después del tratamiento anti-PD-1 según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Apéndice 5). La evidencia inicial de progresión de la enfermedad debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada, en ausencia de progresión clínica rápida. Una vez confirmada la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

    3) Enfermedad progresiva que se ha documentado dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del anticuerpo anti-PD-1.

  • Se permitirán sujetos que progresaron durante/en los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con anticuerpo anti-PD-1; una terapia adyuvante contará como 1 línea de terapia previa si se recibió dentro de los 6 meses anteriores.
  • Para pacientes con mutaciones BRAF V600, se requiere tratamiento con inhibidores de BRAF y MEK antes del inicio del ensayo, a menos que los pacientes sean intolerantes a la terapia dirigida a BRAF.
  • El tratamiento debe haberse suspendido por progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia.

• Cohorte 3: Sujetos con CPNM recidivante/refractario anti-PD-(L)1

  o Enfermedad refractaria a anticuerpo anti-PD-(L)1 definida como progresión durante el tratamiento con inhibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino u otras terapias. La progresión del tratamiento anti PD (L)1 se define al cumplir todos los siguientes criterios:

  1. Ha recibido al menos 2 dosis de un inhibidor anti-PD-(L)1 aprobado o en investigación con progresión documentada o intolerabilidad al tratamiento.
  2. Ha demostrado progresión de la enfermedad después del inhibidor anti-PD-(L)1 según lo definido por RECIST v1.1 (Apéndice 5). La evidencia inicial de progresión de la enfermedad debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada, en ausencia de progresión clínica rápida. Una vez confirmada la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

  3. La enfermedad progresiva se ha documentado dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del inhibidor anti-PD-(L)1.

     o Se permitirán sujetos que progresaron durante/en los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con inhibidor anti PD (L)1; una terapia adyuvante contará como 1 línea de terapia previa si se recibió dentro de los 6 meses anteriores.

     o Progresión de la enfermedad documentada durante o después de la quimioterapia basada en platino sola o intolerabilidad al tratamiento para sujetos con contraindicaciones para inhibidores anti PD (L)1.

     • Los pacientes con CPNM con conductor oncogénico conocido (incluyendo, entre otros, alteraciones de EGFR, ALK, ROS, MET) deben haber recibido y progresado después de la terapia específica para el conductor.
     • El tratamiento debe haberse suspendido por progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia.

• Cohorte 4: Sujetos con otros tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos irresecables diagnosticados histológica o citológicamente Todos los sujetos en la Fase 1b deben cumplir con expresión de PD-L1 ≥1%. 4. Los sujetos deben tener al menos una lesión evaluable en la Fase 1a o al menos una lesión medible en la Fase 1b según lo definido por RECIST v1.1 (Apéndice 5) que no haya recibido radioterapia (o enfermedad progresiva después de radioterapia).

  5. ECOG PS (Apéndice 6) de 0~2. 6. Esperanza de vida ≥3 meses. 7. Los sujetos tienen función orgánica basal suficiente y los datos de laboratorio cumplen los siguientes criterios al momento de la inscripción:

• Hematológicos (sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético o soporte transfusional dentro de las 2 semanas previas a la inscripción):

  1) ANC ≥1.5×10⁹/L. 2) Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L. 3) Plaquetas (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Hepáticos:

  1) AST y ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN para sujetos con metástasis hepáticas). 2) Bilirrubina total (TBil) ≤1.5×ULN, o TBil ≤3.0×ULN para sujetos con cáncer de hígado o metástasis hepáticas. Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa ≤1.5×ULN.

• Renales:

  1) Aclaramiento aparente de creatinina (CL) >50 mL/min según la ecuación de Cockcroft-Gault modificada (140-edad [años])×peso corporal [kg]×1.23×(0.85 si es mujer)/creatinina sérica [µmol/L]).

• Coagulación:

  1) Relación internacional normalizada (INR) ≤1.5. 2) Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1.5×ULN. 8. La mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos al tratamiento. Una sujeto femenina no en edad fértil habrá tenido al menos 12 meses continuos de amenorrea natural (espontánea), nivel de hormona folículo estimulante ≥40 mUI/mL en el cribado, y un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores), o haberse sometido a ooforectomía bilateral quirúrgica, histerectomía o ligadura de trompas ≥6 semanas antes del cribado.

  9. Las sujetos femeninas en edad fértil o los sujetos masculinos con una pareja en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción efectiva en el momento del consentimiento informado y continuar durante el estudio hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (Apéndice 4).

Criterios de exclusión:

• 1. Sujeto con tumor primario o metástasis del sistema nervioso central (SNC) activo conocido.

Nota: El sujeto con tumor primario/metástasis del SNC tratado previamente puede participar siempre que esté clínicamente estable durante al menos 2 semanas, no tenga evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento, y no haya habido aumento en la dosis de esteroides durante 14 días antes de la primera dosis de TGI-5 para manejar síntomas del SNC. Se excluyen sujetos con meningitis carcinomatosa o diseminación leptomeníngea, o compresión medular independientemente de la estabilidad clínica.

2. Antecedentes de infecciones crónicas graves intercurrentes o activas:

1. Sujetos con hepatitis B activa, definida como: si el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HbsAg) es positivo, se debe realizar la prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB), y el ADN del VHB está por encima del límite de cuantificación.
2. Sujetos con hepatitis C activa, definida como: si el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) es positivo, se debe realizar la prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC, y el ARN del VHC es positivo.
3. Antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
4. Los sujetos con infección por VIH pueden ser elegibles si los recuentos de células T CD4+ ≥350 células/µL y sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de SIDA.
5. Otras crónicas graves dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de TGI-5, incluyendo, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia, neumonía grave o tuberculosis activa. O infecciones activas no controladas o fiebre inexplicable >38°C dentro de los 7 días previos a la primera dosis de TGI-5.

3. Tiene antecedentes de enfermedades autoinmunes activas como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, o está recibiendo terapia sistémica crónica con esteroides (en dosis que exceden 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

Con las siguientes excepciones: enfermedad autoinmune tiroidea clínicamente estable; tratamiento con corticosteroides inhalados o tópicos como oculares, intraarticulares e intranasales ≤10 mg diarios de equivalente de prednisona; uso a corto plazo de corticosteroides (no más de 7 días) para profilaxis (p. ej., para prevenir alergia al medio de contraste o enfermedades alérgicas no autoinmunes); y terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para hipotiroidismo, insulina para diabetes, reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).

4. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial sintomática. 5. Las toxicidades de terapias previas no se han resuelto a Grado ≤1 o basal según NCI-CTCAE v5.0, excepto alopecia, hiperpigmentación cutánea, neuropatía Grado 2 y endocrinopatía Grado 2 que esté bien controlada por terapia de reemplazo.

6. Sujetos con trastorno cardiovascular grave o no controlado que requiera tratamiento, incluyendo cualquiera de los siguientes:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% evaluada por gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
3. Intervalo QT medio del ECG corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 milisegundos (ms) obtenido de ECG de 12 derivados por triplicado, o síndrome de QT largo congénito.
4. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos al cribado: arritmia ventricular Grado >2, infarto de miocardio, angina grave/inestable (incluso si controlada con medicación), bypass de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
5. Presencia de hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg). Se permiten sujetos con antecedentes de hipertensión si la presión arterial está controlada dentro de estos límites mediante tratamiento antihipertensivo.
6. Embolia pulmonar sintomática dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

7. Trasplante de médula ósea alogénico o autólogo previo u otro trasplante de órgano sólido.

8. Tiene una malignidad adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo dentro de los últimos 3 años (Nota: Sujetos con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel y cáncer de próstata localizado que se han sometido a terapia potencialmente curativa. Estos sujetos no están excluidos).

9. Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como las siguientes:

1. Estado de inmunodeficiencia primaria como enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID).
2. Infección oportunista concurrente. 10. Presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (mensuales o más frecuentes).

11. Tratado previamente con la siguiente terapia antitumoral (antes de la primera dosis de TGI-5):

1) Tratado previamente con terapia dirigida a TIGIT. 2) Quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia u otra terapia anticancerosa dentro de 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto:

1. El período de lavado para nitrosoureas o mitomicina es ≥6 semanas.
2. ≥5 vidas medias o 2 semanas (lo que sea más largo) para fluoropirimidinas o agentes dirigidos de molécula pequeña.
3. El período de lavado para terapia herbal con indicaciones anticancerosas es ≥2 semanas.

4. Terapia con anticuerpo anti-PD-1/PD-L1 dentro de 6 semanas. 3) Radioterapia previa ≥4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de una sola fracción de radioterapia con fines paliativos, que está permitida.

   4) El sujeto participó en cualquier otro estudio clínico y ha recibido un producto en investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis de TGI-5.

   12. Ha recibido fármacos inmunomoduladores sistemáticos dentro de los 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, como timosina, IL-2 e IFN.

   13. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

   14. Tiene una cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o se espera que se someta a una cirugía mayor durante el estudio.

   15. Sujeto que requiere tratamiento anticoagulante que no puede interrumpirse de manera segura, si médicamente necesario para un procedimiento del estudio (p. ej., biopsia) según la opinión del investigador.

   16. Sujetos que han experimentado irAEs Grado ≥3 de inmunoterapias previas o que suspenden la inmunoterapia debido a toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario.

   Nota: Los sujetos con hipotiroidismo estable en terapia de reemplazo hormonal son elegibles.

   17. Tiene un trastorno psiquiátrico conocido o abuso de sustancias que interferiría con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del estudio.

   18. Embarazo o lactancia. Las mujeres que estén dispuestas a suspender la lactancia materna antes de la administración del fármaco del estudio y no tengan la intención de reanudar la lactancia pueden inscribirse.

   19. Tiene hipersensibilidad conocida a las sustancias farmacológicas o a los ingredientes inactivos del producto farmacéutico.

   20. Condiciones médicas graves preexistentes (p. ej., enfermedad pulmonar inflamatoria activa o crónica no resuelta, nefropatía aguda o crónica no controlada, pancreatitis no controlada, hepatopatía no controlada, diabetes mellitus no controlada, úlcera gástrica activa, hemorragia gastrointestinal, convulsión epiléptica no controlada, y signos y síntomas de coagulopatía grave), enfermedad familiar o endémica que, en opinión del investigador, interferirá con la estadificación, tratamiento y seguimiento planificados, el cumplimiento del sujeto, o colocará al sujeto en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

   21. Sujetos que no están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio, o que, en el juicio del investigador, harían que el sujeto no sea apropiado para ingresar a este estudio.

   22. Sujetos que tienen contraindicación para el uso de anticuerpo PD-1/PD-L1 (solo para la Fase 1b).