En fas 1-studie av TGI-5 som monoterapi och i kombination med nivolumab hos patienter med lokalt avancerade/metastaserade solida tumörer (TGI5)

Inklusionskriterier:

• 1. Manligt eller kvinnligt subjekt i åldern ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke. 2. Fas 1a och doseskalering i Fas 1b: Subjekt med histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade icke-resekterbara lokalt avancerade/metastaserade solida tumörer, främst men inte begränsat till CRC, HCC, melanom, NSCLC.

Dosexpansion i Fas 1b:

• Kohort 1: Subjekt med histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade icke-resekterbara lokalt avancerade och/eller metastaserade CRC.
• Kohort 2: Subjekt med histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade icke-resekterbara lokalt avancerade och/eller metastaserade melanom.
• Kohort 3: Subjekt med histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade icke-resekterbara lokalt avancerade och/eller metastaserade NSCLC.

• Kohort 4: Subjekt med andra histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade icke-resekterbara lokalt avancerade/metastaserade solida tumörer.

  3. Subjekt ska ha dokumenterad sjukdomsprogression trots all standardbehandling eller vara intoleranta mot all standardbehandling, eller för vilka ingen effektiv standardbehandling finns. (Standardbehandlingar definieras som behandlingar rekommenderade av lokala riktlinjer, inklusive men inte begränsat till, kemoterapi, strålning, målriktade terapier baserade på mutationsstatus, immunterapi och kirurgi i allmänhet).

Dosexpansion i Fas 1b:

• Kohort 1: Subjekt med icke-resekterbara lokalt avancerade och/eller metastaserade CRC o Minst 2 tidigare standardkemoterapi/behandlingsregimer krävs med dokumenterad progression eller intolerans mot behandlingen.

  • Standardkemoterapiregimer inkluderar alla följande (om berättigade och inga kontraindikationer): Fluoropyrimidin-innehållande regimen, och/eller oxaliplatin-innehållande regimen, och/eller irinotekan-innehållande regimen (behandling med en FOLFIRINOX-regimen räknas som 2 regimer).
  • Med eller utan anti-VEGF-terapi (t.ex., bevacizumab).
  • Minst en av anti-EGFR-monoklonala antikropparna (cetuximab eller panitumumab) för KRAS-vildtypsubjekt om kliniskt indikerat.

  • För subjekt med känd hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H):

    1. Tidig behandling med minst 2 doser av godkänd eller experimentell immuncheckpoint-hämmare krävs med dokumenterad progression eller intolerans mot behandlingen.
    2. Demonstrerad sjukdomsprogression efter immuncheckpoint-hämmarebehandling enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Bilaga 5). Det initiala beviset för sjukdomsprogression ska bekräftas med en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, i avsaknad av snabb klinisk progression. När sjukdomsprogression har bekräftats, kommer det initiala datumet för sjukdomsprogressionsdokumentation att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.

    3. Progressiv sjukdom som har dokumenterats inom 12 veckor från sista dosen av immuncheckpoint-hämmare.

       Obs: en behandlingslinje anses generellt vara >2 cykler exponering för samma regimen följt av radiologiskt dokumenterad progression. Aktiva substanser som är mekanistiskt lika (t.ex., 5-fluorouracil och capecitabin) och används utbytbart på grund av tolerans men inte progression kan betraktas som komponenter av samma regimen efter diskussion med medicinsk övervakare.

  • Subjekt måste ha progresserat under eller efter sista administrationen av deras sista behandlingslinje av standardterapi eller vara oförmögna att tolerera någon av dessa standardbehandlingar.
  • Subjekt som progresserat på/inom 3 månader av adjuvantbehandling med anti-PD-1-antikropp tillåts; subjekt som fått adjuvans kemoterapi och haft återfall/progression med utveckling av icke-resekterbar eller metastaserad sjukdom under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvans kemoterapi kan räkna detta som en behandlingslinje.

• Kohort 2: Subjekt med anti-PD-(L)1-antikropp PD-1-relapserad/refraktärt melanom

  • PD-1-refraktär sjukdom definierad som progression under behandling med anti-PD-1-antikropp administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare (anti-CTLA4-antikropp eller anti-LAG-3-antikropp) eller andra terapier. Anti-PD-1-behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

    1) Har fått minst 2 doser av en godkänd eller experimentell anti-PD-1-antikropp med dokumenterad progression eller intolerans mot behandlingen.

    2) Demonstrerad sjukdomsprogression efter anti-PD-1-behandling enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Bilaga 5). Det initiala beviset för sjukdomsprogression ska bekräftas med en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, i avsaknad av snabb klinisk progression. När sjukdomsprogression har bekräftats, kommer det initiala datumet för sjukdomsprogressionsdokumentation att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.

    3) Progressiv sjukdom som har dokumenterats inom 12 veckor från sista dosen av anti-PD-1-antikropp.

  • Subjekt som progresserat på/inom 3 månader av adjuvantbehandling med anti-PD-1-antikropp tillåts; en adjuvantbehandling räknas som 1 tidigare behandlingslinje om den erhållits inom de senaste 6 månaderna.
  • För patienter med BRAF V600-mutationer krävs behandling med BRAF- och MEK-hämmare före studiestart, om inte patienter är intoleranta mot BRAF-målriktad terapi.
  • Behandlingen måste ha avbrutits på grund av sjukdomsprogression eller intolerans mot terapin.

• Kohort 3: Subjekt med anti-PD-(L)1-antikropp-relapserad/refraktär NSCLC

  o Anti-PD-(L)1-antikropp-refraktär sjukdom definierad som progression under behandling med anti-PD-(L)1-hämmare administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi eller andra terapier. Anti-PD-(L)1-behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  1. Har fått minst 2 doser av en godkänd eller experimentell anti-PD-(L)1-hämmare med dokumenterad progression eller intolerans mot behandlingen.
  2. Har demonstrerad sjukdomsprogression efter anti-PD-(L)1-hämmare enligt RECIST v1.1 (Bilaga 5). Det initiala beviset för sjukdomsprogression ska bekräftas med en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, i avsaknad av snabb klinisk progression. När sjukdomsprogression har bekräftats, kommer det initiala datumet för sjukdomsprogressionsdokumentation att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.

  3. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från sista dosen av anti-PD-(L)1-hämmare.

     o Subjekt som progresserat på/inom 3 månader av adjuvantbehandling med anti-PD-(L)1-hämmare tillåts; en adjuvantbehandling räknas som 1 tidigare behandlingslinje om den erhållits inom de senaste 6 månaderna.

     o Dokumenterad sjukdomsprogression under eller efter platinabaserad kemoterapi ensam eller intolerans mot behandlingen för subjekt med kontraindikationer mot anti-PD-(L)1-hämmare.

     • Patienter med NSCLC med känd onkogen drivrutin (inklusive men inte begränsat till EGFR, ALK, ROS, MET-förändringar) måste ha fått och progresserat förbi drivrutin-specifik terapi.
     • Behandlingen måste ha avbrutits på grund av sjukdomsprogression eller intolerans mot terapin.

• Kohort 4: Subjekt med andra histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade icke-resekterbara lokalt avancerade/metastaserade solida tumörer Alla subjekt i Fas 1b måste uppfylla PD-L1-uttryck ≥1%. 4. Subjekt måste ha minst en utvärderbar lesion i Fas 1a eller minst en mätbar lesion i Fas 1b enligt RECIST v1.1 (Bilaga 5) som inte har fått strålbehandling (eller progressiv sjukdom efter strålbehandling).

  5. ECOG PS (Bilaga 6) 0~2. 6. Förväntad livslängd ≥3 månader. 7. Subjekt har tillräcklig baslinjeorganfunktion och laboratoriedata uppfyller följande kriterier vid inkludering:

• Hematologiska (utan behov av hematopoetiska tillväxtfaktorer eller transfusion inom 2 veckor före inkludering):

  1) ANC ≥1.5×10⁹/L. 2) Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L. 3) Trombocyter (PLT) ≥75×10⁹/L.

• Hepatiska:

  1) AST och ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN för subjekt med levermetastaser). 2) Total bilirubin (TBil) ≤1.5×ULN, eller TBil ≤3.0×ULN för subjekt med levercancer eller levermetastaser. Subjekt med Gilberts syndrom kan inkluderas om direkt bilirubin ≤1.5×ULN.

• Renala:

  1) Kreatinin-klarans (CL) >50 mL/min enligt modifierad Cockcroft-Gault-ekvation (140-ålder [år])×kroppsvikt [kg]×1.23×(0.85 om kvinna)/serumkreatinin [µmol/L]).

• Koagulation:

  1) Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1.5. 2) Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1.5×ULN. 8. Kvinna i barnafödande ålder måste ha negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före behandling. Ett kvinnligt subjekt som inte är i barnafödande ålder har haft minst 12 kontinuerliga månader av naturlig (spontan) amenorré, follikelstimulerande hormon-nivå ≥40 mIU/mL vid screening, och en lämplig klinisk profil (t.ex., åldersmässigt lämplig, historia av vasomotoriska symptom), eller har genomgått kirurgisk bilateral ovariektomi, hysterektomi eller tubarligering ≥6 veckor före screening.

  9. Kvinnliga subjekt i barnafödande ålder eller manliga subjekt med partner i barnafödande ålder måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel vid tidpunkten för informerat samtycke och fortsätta genom studien tills 6 månader efter sista dosen av studiebehandling (Bilaga 4).

Exklusionskriterier:

• 1. Subjekt med känd aktiv primärtumör i centrala nervsystemet (CNS) eller metastaser.

Obs: Subjekt med tidigare behandlad primärtumör/metastaser i CNS kan delta förutsatt att de är kliniskt stabila i minst 2 veckor, har inga tecken på nya eller förstorade hjärnmetastaser, och ingen ökning av steroiddos under 14 dagar före första dosen av TGI-5 för att hantera CNS-symptom. Subjekt med carcinomatös meningit eller leptomeningeal spridning, eller ryggmärgskompression exkluderas oavsett klinisk stabilitet.

2. Historia av interkurrenta svåra kroniska eller aktiva infektioner:

1. Subjekt med aktiv hepatit B, definierad som: om hepatit B-virus ytantigen (HbsAg) positiv, hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA)-analys bör utföras, och HBV-DNA över kvantifieringsgränsen.
2. Subjekt med aktiv hepatit C, definerad som: om hepatit C-virus (HCV) antikropp positiv, HCV ribonukleinsyra (RNA)-analys bör utföras, och HCV-RNA positiv.
3. Känd historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) eller humant immunbristsvirus (HIV)-infektion.
4. Subjekt med HIV-infektion kan vara berättigade om CD4+ T-cellräknor ≥350 celler/µL och utan historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner.
5. Andra svåra kroniska inom 4 veckor före första dosen av TGI-5, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi, svår pneumoni eller aktiv tuberkulos. Eller okontrollerade aktiva infektioner eller oförklarad feber >38°C inom 7 dagar före första dosen av TGI-5.

3. Har historia av aktiva autoimmuna sjukdomar som systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, vaskulit, eller får kronisk systemisk steroidterapi (i dosering överstigande 10 mg dagligen prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedel.

Med följande undantag: kliniskt stabil autoimmun thyreoidit; behandling med inhalerade eller topikala kortikosteroider såsom okulära, intraartikulära och intranasala ≤10 mg dagligen prednisonekvivalent; korttidsanvändning av kortikosteroider (högst 7 dagar) för profylax (t.ex., för att förhindra kontrastmedelsallergi eller icke-autoimmuna allergiska sjukdomar); och substitutionsbehandling (t.ex., tyroxin för hypotyreos, insulin för diabetes, fysiologisk kortikosteroidsubstitution för binjure- eller hypofysinsufficiens).

4. Har historia av symptomatisk interstitiell lungsjukdom. 5. Toxiciteter från tidigare terapier har inte lösts till Grad ≤1 eller baslinje enligt NCI-CTCAE v5.0, förutom alopeci, hudhyperpigmentering, Grad 2-neuropati och Grad 2-endokrinopati som är väl kontrollerad med substitutionsbehandling.

6. Subjekt med svår eller okontrollerad kardiovaskulär störning som kräver behandling, inklusive något av följande:

1. New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt.
2. Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50% bedömd med multiple-gated acquisition (MUGA)-skanning eller ekokardiogram (ECHO).
3. Genomsnittlig EKG QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >480 millisekunder (ms) från trippel 12-leds-EKG, eller medfödd långt QT-syndrom.
4. Något av följande inom 6 månader före screening: Grad >2-ventrikulär arytmi, hjärtinfarkt, svår/instabil angina (även om kontrollerad med medicin), kranskärlsbypass, kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller transient ischemisk attack.
5. Förekomst av okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg). Subjekt med historia av hypertoni tillåts om blodtrycket kontrolleras inom dessa gränser med antihypertensiv behandling.
6. Symptomatisk lungemboli inom 6 månader före studiestart.

7. Tidigare allogen eller autolog benmärgstransplantation eller annan solid organtransplantation.

8. Har känd ytterligare malignitet som är progressiv eller har krävt aktiv behandling inom de senaste 3 åren (Obs: Subjekt med basalcellscancer i huden, plattcellscancer i huden och lokaliserad prostatacancer som genomgått potentiellt kurativ behandling. Dessa subjekt exkluderas inte).

9. Tecken på kliniskt signifikant immunosuppression såsom följande:

1. Primär immunbristsstatus som svår kombinerad immunbristsjukdom (SCID).
2. Samtidig opportunistisk infektion. 10. Förekomst av okontrollerad pleuralvätska, perikardialvätska eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (månadsvis eller oftare).

11. Tidigare behandlad med följande antitumörterapi (före första dosen av TGI-5):

1) Tidigare behandlad med TIGIT-målriktad terapi. 2) Kemoterapi, målriktad terapi, immunterapi eller annan antikancerterapi inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortare, före första dosen av studiebehandling, förutom:

1. Utväxlingsperiod för nitrosouréor eller mitomycin är ≥6 veckor.
2. ≥5 halveringstider eller 2 veckor (beroende på vilket som är längre) för fluoropyrimidiner eller småmolekylära målriktade ämnen.
3. Utväxlingsperiod för örtterapi med antikancerindikationer är ≥2 veckor.

4. Anti-PD-1/PD-L1-antikroppsterapi inom 6 veckor. 3) Tidigare strålbehandling ≥4 veckor före första dosen av studiebehandling, med undantag för en enda fraktion av strålbehandling för palliativt syfte, vilket är tillåtet.

   4) Subjekt deltagit i någon annan klinisk studie och har fått ett undersökningspreparat inom 28 dagar före första dosen av TGI-5.

   12. Har fått systemisk immunmodulerande läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedel, såsom tymosin, IL-2 och IFN.

   13. Har fått levande vaccin inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedel.

   14. Har genomgått större kirurgi inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedel eller förväntas genomgå större kirurgi under studien.

   15. Subjekt som kräver antikoagulantbehandling som inte säkert kan avbrytas, om medicinskt nödvändigt för en studieprocedur (t.ex., biopsi) baserat på undersökarens åsikt.

   16. Subjekt som har upplevt Grad ≥3 irAEs från tidigare immunterapier eller som avbrutit immunterapi på grund av immunrelaterade toxiciteter.

   Obs: Subjekt med stabil hypotyreos på hormonersättningsterapi är berättigade.

   17. Har känd psykiatrisk eller substansmissbruksstörning som skulle störa subjektets förmåga att samarbeta med studiebehoven.

   18. Graviditet eller amning. Kvinnor som är villiga att avbryta amning före administration av studieläkemedel och inte avser återuppta amning kan inkluderas.

   19. Har känd överkänslighet mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten.

   20. Förutvarande andra allvarliga medicinska tillstånd (t.ex., aktiv eller kronisk inflammatorisk lungsjukdom som inte har lösts, okontrollerad akut eller kronisk nefropati, okontrollerad pankreatit, okontrollerad hepatopati, okontrollerad diabetes mellitus, aktiv magsår, gastrointestinal blödning, okontrollerade epileptiska anfall och tecken och symptom på svår koagulopati), familjära eller endemiska sjukdomar som, enligt undersökarens åsikt, kommer att störa planerad stadieställning, behandling och uppföljning, subjektets följsamhet eller kommer att placera subjektet i hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.

   21. Subjekt som är ovilliga eller oförmögna att följa studieprocedurer och studierestriktioner, eller enligt undersökarens bedömning, skulle göra subjektet olämpligt för deltagande i denna studie.

   22. Subjekt som har kontraindikationer för användning av PD-1/PD-L1-antikropp (endast för Fas 1b).