重大な原発性僧帽弁逆流症患者における潜在性心房細動の同定を目的とした前向きコホート研究 (PRIME-LOOP)

目的

本研究には2つの主な目的があります：1) CEマーク付きReveal LINQ™挿入式心臓モニター（ICM）を使用して、無症候性の重度の原発性変性僧帽弁閉鎖不全症（MR）を有するが既知の心房細動（AF）のない患者における心房細動負荷を評価すること、2) 潜在性AFと左室（LV）機能不全の悪化、症状の進行、および手術までの時間との関連を調べることです。

仮説は以下の通りです：

1. 1年間の追跡調査のうち、有意な無症候性の原発性MRを有する患者の最大30％が、継続的モニタリングによる評価時に、以前は知られていなかったAFを検出されるであろう。
2. LV機能不全の悪化、症状の進行、および手術までの時間は、潜在性AFによって悪化する。

背景

僧帽弁閉鎖不全症と心房細動 MRは、西洋世界において心臓弁手術の2番目に一般的な理由であり、最も一般的な弁膜症です。 重度の原発性MRを有する患者にとって唯一の根治的アプローチは、通常僧帽弁手術を伴う侵襲的評価です。 症候性の重度の原発性MRを有する患者の評価には明確なガイドラインが存在し、クラスI推奨で手術が推奨され、エビデンスレベルBです。この推奨を支持するエビデンスは観察データに基づいています。 しかし、手術のタイミングは非常に議論されており、無症候性の重度の原発性MRを有する患者の評価のために、無作為化比較試験は実施されていません。 この患者集団において、より悪い転帰に関連する因子を特定し、早期手術の臨床的判断を導くことが関心を集めてきました。 AFは重度の原発性MRを有する患者における一般的な合併症です。 原発性MRによる左房圧の上昇が左房拡大とリモデリングを引き起こし、AFの発症の病態生理学的駆動因子であると仮定されています。 非連続的心電図（ECG）モニタリング患者からのAFの発症率は、5年間で約20％でしたが、この研究は1989年から1994年の間に実施され、当時は西洋の現代の医療システムほどモニタリングデバイスが広く使用されていませんでした。7 別の研究では、原発性MR診断時に患者の32％でAFが確認されました。8 いくつかの観察研究は、AFが手術の有無にかかわらず、AFのない患者と比較してより悪い転帰と関連していることを示しています。 これらの観察結果は、無症候性の重度の原発性MRとAFを有する患者は手術を考慮すべきである（クラスIIa推奨、エビデンスレベルB）というガイドライン推奨につながりました。 AFと原発性MRの相互作用を調査する研究は、主にAF検出のための明確に定義されたプロトコルの欠如によって制限されてきました。 最も一般的には、AFは診断的心エコー検査と同時に撮影された心電図、または原発性MR診断後に臨床医の裁量で特定されました。 患者が30日間連続的にモニタリングされる外部ループ記録と比較して、植込み型ループレコーダー（ILR）を使用した長期連続モニタリングは、虚血性脳卒中患者における1年以内のAF検出率が最大3倍高くなります。 連続心拍リズムモニタリングと潜在性AFの検出はますます一般的に使用されていますが、重度のMR患者において、この所見からどのような臨床的結果を導き出すかは不明です。 AFの同定が手術の決定に影響を与える可能性がある重度の無症候性原発性MRの場合、体系的かつ継続的なスクリーニングアプローチを採用することは、AFが有害な転帰に関連する因子であるかどうかを判断するのに役立つかもしれません。 さらに、このアプローチは、AFとより悪い転帰を関連付ける最適な時間閾値を確立するための洞察を提供するでしょう。

植込み型ループレコーダー Reveal LINQ挿入式心臓モニターまたは植込み型ループレコーダーは、AFを含む不整脈を検出するために広く使用されているデバイスです。 挿入手順は低侵襲で、時間と臨床リソースをほとんど必要としません。 デバイスは胸部の皮膚下に配置され、不整脈エピソードと毎日のサマリーレベルの心拍リズムデータを自動的に記録し、臨床医にリモート送信します。 不整脈注釈の閾値は個々の設定に合わせて調整できますが、一般にAFに対して非常に高い感度と高い特異性を有することが証明されています。 症状に応じたECG記録は、デバイスに付属する携帯型「症状ボタン」（Patient Assistant、PA96000）を使用して送信できます。15、 16 すべてのECG資料を保存するための追加のリモート送信は患者によって実行できます。 デバイスのバッテリー寿命は少なくとも3年間です。

CareLink®リモートモニタリングネットワーク Medtronic CareLinkネットワークは、潜在性AFを含む不整脈の迅速な検出と継続的モニタリングを容易にします。 送信ボックス（Carelink Patient Monitor Model、24952）はデバイスデータを自動的にCareLinkサーバーに送信します。 さらに、患者は自宅の快適さからデバイス情報を送信でき、臨床医はMedtronic CareLink Clinician Websiteを介して都合の良い時にデバイスデータにアクセスしてレビューできます。 このネットワークは、完全なパラメータサマリー、心拍数ヒストグラム、身体活動、不整脈エピソードとサマリーを含む、診療所内デバイスチェックに匹敵する包括的なデータを提供します。 研究者はアプリケーションソフトウェア（External、SW026）を使用してMedtronic CareLinkネットワークにアクセスします。

方法

デザイン この研究は、無症候性または軽度の症状を有する中等度～重度または重度の原発性MRで、外科的介入が計画されていない100名の参加者を含む、追跡調査を伴うケーススタディとして設計されています。 参加者は組み入れのためにスクリーニングされ（第8章参照）、研究適格性と参加者の同意を得た後、ILRが植え込まれます。 参加者は、既に確立されている原発性MR患者の前向きコホート（The PRIME cohort、p-2025-18689）からスクリーニングされます。 このコホートに含まれる患者は、すでに原発性MRに関連する研究への登録のために連絡を受けることに同意しています。 したがって、組み入れは診療所でのスクリーニングに依存しません。

植込み日から、AF負荷はリモートでモニタリングされます。 AF負荷に関するデータが収集された後、AF負荷が臨床転帰に与える影響が調査されます。

試験固有の治療/評価 この試験に参加するには、参加者は合計3回の施設訪問のためにRigshospitaletを訪れる必要があります：ベースライン時、12か月後、および36か月後。 最初の訪問では、参加者はILRを植え込み、医療面接に参加し、心エコー検査、血液検査、およびHeartQol質問票を受けます。 2回目の訪問には心エコー検査、血液検査、およびHeartQol質問票のみが含まれ、最終訪問にはILR摘出も含まれます。 訪問日は、可能であれば参加者の原発性MRの標準的な相談と調整され、参加者にとって不必要な時間と旅行費用を最小限に抑えます。

ILR植込み 植込みは、標準的なILR植込み手順に従い、研究登録後4週間以内にRigshospitaletの心臓病学部門で実施されます。 植込みは外来処置であり、経験豊富な心臓専門医または監督下の医師によって実行されます。 無菌技術下の局所麻酔で、ILRは皮下に植え込まれ、最適なECG信号が確認されます。 創閉鎖は医師の裁量で決定されます。 標準的な測定パラメータが適用されます（付録I）：徐脈検出（≥4拍、心拍数<30拍/分）、ポーズ（>3秒）、頻脈検出（≥16拍、心拍数>150拍/分）、心房細動（≥2分）で、デバイスの標準的な不規則性閾値を使用しますが、心臓リモートモニタリングのベストプラクティスに従って診断性能を向上させるために、植込み時または追跡調査中に研究者の裁量で調整できます。

心エコー検査 すべての施設訪問で、参加者は経胸心エコー検査を受け、心臓と弁機能の標準パラメータを検査します。

血液検査 すべての施設訪問で、血液検査が行われます。 分析されるパラメータには、ヘモグロビン、カリウム、ナトリウム、クレアチニン、およびNT-proBNPが含まれます。

HeartQol質問票 HeartQol質問票は、心臓疾患特異的な自己報告式質問票で、14の質問で構成されています。 この質問票は元々ESCによって虚血性心疾患患者のために開発されましたが、弁膜症を含むいくつかの心臓疾患カテゴリーで検証されています。18 質問票は、10の質問からなる身体的領域と4つの質問からなる感情的領域に分けられます。19 質問票は、回答者が自分の心臓病が身体的および精神的健康状態にどのように影響したかを、0から3のリッカート尺度で思い出せるようにし、高いスコアはより良い健康状態を示します。 各領域の平均スコアが計算され、グローバルスコアが計算されます。

ILR摘出 摘出は、植込み後36か月の最終研究訪問時に、Rigshospitaletの心臓病学部門で行われます。 処置は外来ベースで、経験豊富な心臓専門医または監督下の医師によって実施されます。 局所麻酔と無菌条件下で、植込み部位に小さな切開を行いILRを除去します。 デバイスは慎重に摘出され、創は医師の裁量で閉じられ、通常は吸収性縫合糸または皮膚接着剤で閉じられます。 処置は標準的な臨床慣行に従い、十分に耐容されると予想されます。 参加者は潜在的な副作用に関する徹底的な情報を受け取り、発生した場合は適切な管理のために調整研究者に連絡するよう指示されます。

臨床的に関連する不整脈検出時の手順 3年間の心拍リズムモニタリング中に、潜在的な不整脈が検出される可能性があります。 ILRによって不整脈が検出された場合、調整研究者または代理人が、アラームから1週間以内にCareLink®リモートモニタリングネットワークを介して記録されたリズムをレビューします。 診断的不確実性がある場合、データは不整脈の専門知識を有する上級心臓専門医によってさらにレビューされます。 ILRによって記録されたリズムの評価に不一致がある場合、3人目の上級心臓専門医が独立してリズムを評価し、少なくとも2人の心臓専門医が診断を確認する必要があります。 すべてのイベントデータはRedCapに継続的に記録されます。

ILRからの以下の所見は、参加者への連絡と薬物治療の変更の考慮につながります：

1. 新規AFエピソード≥24時間およびCHADS-VAスコア>1は、参加者への連絡と出血リスクを考慮した経口抗凝固薬治療の推奨につながります。

   レートコントロールは、ベータ遮断薬、ジゴキシン、または非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬で考慮されます。 一般医または地元の心臓病学部門でのフォローアップが確保されます。

2. 臨床的に有意な徐脈性不整脈（すなわち、2度房室ブロックタイプ2および完全心ブロックで≥4拍、心拍数<30拍/分、洞停止/心停止>3秒）は、失神、息切れ、めまいなどの症状を特定するための参加者への連絡につながります。 心臓ペースメーカー専門の上級同僚および/または上級顧問医に相談し、永久ペースメーカー植込みを考慮します。

3. 心室頻拍（VT）。 非持続性または持続性VTの場合、動悸、胸痛、失神、めまいなどの症状を特定するために参加者に連絡します。 持続性VTの場合、参加者は植込み型電子デバイスの考慮のために地元の心臓病学病棟に入院します。 非持続性VTの場合、心筋虚血の非侵襲的検査とベータ遮断薬開始の考慮のために地元の心臓病学部門への紹介が考慮されます。

   薬物治療の変更は、虚血性脳卒中、心不全、失神、心筋虚血、心停止のリスクを減らすために、上記の所見のいずれかが特定された場合に正当化され、適時かつ正確な薬物療法が開始されれば予防できます。

   上級顧問医のChristian Jøns、Michael Vinter、およびBo Gregers Winkelは心臓デバイス治療を専門としており、上記の所見の臨床意思決定のためのガイダンスの専門委員会を構成します。

   調整研究者はILRからのアラートをレビューし、上記の所見のいずれかが検出された場合、薬物管理の変更について主任研究者と専門委員会と議論します。 試験参加者が二次的所見について通知されるかどうかの最終決定は、主任研究者が臨床的および倫理的評価に基づき、適用可能な倫理ガイドラインと関連倫理委員会からの推奨に従って行います。

   その他の重要な臨床所見検出時の手順 血液検査と心エコー検査を通じて、研究スタッフは、さらなるモニタリング、診断的評価、または治療開始を必要とする以前に診断されていない状態を特定する可能性があります。 そのような所見が発生した場合、参加者は通知され、主治医に連絡するよう助言されます。 不整脈検出と同様に、その後の介入は参加者の主治医の裁量に委ねられます。

   医療記録からのデータ 参加者の医療経過は、ILR摘出後10年間、電子医療記録を通じてモニタリングされ、ILRによって記録された心拍リズムに関連する潜在的な有害事象を特定します。 モニタリングされるデータと変数はセクション12で詳細に指定されています。

   データ収集と処理 ソースデータは電子患者記録または特定のワークシートに記録されます。 データキャプチャのために電子症例報告書（eCRF）が構築されます。 研究者は、eCRFに記録されたデータの正確性、完全性、判読性、および適時性を確保する責任があります。

   転帰

   転帰は、ILR植込みからILR摘出までの3年間に調査されます。 さらに、摘出後5年および10年に追跡調査が実施され、潜在性AFと医療記録から評価された有害転帰との関連をさらに調査します。 すべての転帰を以下に示します。

   主要転帰 心房細動検出：3年間のモニタリング期間中の任意の時点で、連続したAFが≥6分間持続するエピソード

   二次転帰 心房細動検出：連続したAFが≥2分間持続するエピソード

   上室性頻拍：心拍数>150 bpmで≥16拍持続

   洞停止/心停止：ポーズ>3秒

   房室ブロック：2度または完全ブロックで、≥4拍、心拍数<30 bpm

   持続性心室頻拍。心拍数>150 bpmで≥30秒持続

   非持続性心室頻拍。心拍数>150 bpmで<30秒持続

   心室細動：任意の持続時間

   AF負荷 AFリズムで過ごしたモニタリング時間の割合、カテゴリ：1）<0.05％、2）0.05％～0.5％、3）0.5％～5％、4）>5％

   AF進行。追跡調査の後半と前半を比較した負荷の増加

   NT-proBNPの増加。最初と最後に記録された値の間のNT-proBNPの増加率

   左室収縮末期径（LVESD）の増加。最初と最後の心エコー検査の間のLVESDの増加率

   肺動脈収縮期圧（PASP）の増加。最初と最後の心エコー検査の間のPASPの増加率

   左房（LA）拡大。LAサイズ>60 mL

   臨床的に診断されたAFの発症 入院または外来接触で診断された症候性AFで、全長にわたるAFを有する12誘導心電図、または≥30秒のAFを有する長期心拍リズムモニタリング

   HFの診断 外来クリニックまたはHFによる入院で診断されたHF（基準：主要診断としてのHF、入院≥24時間、HFの症状と客観的徴候および検査所見を呈し、HF治療を受ける）

   症状と生活の質の変化。参加者報告のHeartQol質問票の変化によって測定

   抗不整脈薬の開始、中止、または調整 電子医療記録から記録

   抗凝固療法の開始 電子医療記録から記録

   心臓手術への紹介または実施。電子医療記録から記録されます

   入院≥24時間（全原因および心血管特異的）。電子医療記録を介して記録されます

   心血管入院：構造的心疾患、悪化または新規の心不全、不整脈、虚血性心疾患、静脈血栓塞栓症、脳卒中による入院。

   脳卒中または全身性塞栓症 電子医療記録を介して記録 脳卒中の基準：入院または外来設定で診断され、新規発症の局所または全体的神経機能障害が≥24時間持続、可能であれば画像で確認または抗凝固療法開始と組み合わせる 全身性塞栓症の基準：末梢動脈の急性血流喪失と一致する臨床歴で、塞栓症の証拠（外科的、剖検または画像で同定）を伴う

   心血管および全原因死亡率。電子医療記録を介して記録されます

   心血管（CV）死には、急性心筋梗塞、心臓突然死、突然死、HFによる死亡、脳卒中による死亡、CV処置による死亡、CV出血による死亡、およびその他のCV原因による死亡が含まれます

   統計的考慮事項とデータ分析

   統計的考慮事項 この研究は探索的性質を有し、この集団におけるAF負荷は以前に連続モニタリングで調査されていません。 AFと特定されることが予想される参加者の割合、および有害転帰との潜在的な関連は、病態生理学的理論と以前の観察研究に基づいています。 LOOP研究では、ILRがAFの既往のない1,501名の参加者（中央値年齢75歳）に割り当てられ、少なくとも1つの脳卒中リスク因子（すなわち、高血圧、糖尿病、既往の脳卒中、または心不全）を有していました。20 これらのうち、著者らは12か月以内に21％、中央値追跡期間39か月以内に31.8％で≥6分持続のAFを発見しました。 重度のMRの存在に関連するAFの相当なリスクを考慮すると、LOOP研究と比較して同様またはさらに高いAF率が検出される可能性があると考えるのは妥当です。 したがって、この研究では、組み入れられた参加者の最大30％が12か月以内に、50％が36か月以内にAFを特定すると予想されます。 この率は、MR診断時に非連続モニタリング患者の20-30％でAFを特定した古い研究によってさらに支持されています。 外科的介入の臨床決定における重要なパラメータは左室収縮末期径（LVESD）です。 LVESD≥40 mmの患者は高い死亡率と関連しており、21 したがってLVESD≥40 mmは外科的介入のクラスI適応となっています。2 ILRによってAFが検出されなかった参加者は、追跡調査終了時の心エコー検査で測定された平均LVESDが35 mm、標準偏差8 mmであると推定します。 ILRによって検出されたAFを有する参加者では、平均LVESDは40 mmと推定されます。 両側アルファ0.05、統計的検出力80％でこの5 mmのLVESD増加を検出することを仮定すると、研究には群あたり40名の参加者が必要です。 脱落と推定値の不確実性に遭遇することを考慮し、合計100名の参加者を登録することを目指し、そのうち約50％がAF群に、50％が非AF群に分類されると推定されます。

   データ分析 この研究には、すべてILRを有する100名の参加者が含まれます。 脱落が発生した場合、所定のサンプルサイズが達成されるまで新しい参加者で補充されます。

   二次的なプロトコル遵守分析が実施され、主要なプロトコル逸脱なく計画された追跡調査を完了した参加者のみが含まれます。 主要分析は多変量Cox回帰を使用して実施され、ベースライン曝露としてのAFの存在と時間依存共変量としてのAFの発生の両方を評価します。

   研究中に妊娠した参加者は、妊娠検出日からさらなるモニタリングから除外され、プロトコル遵守分析ではその時点で打ち切られます。 欠損データは、欠損の程度とパターンに応じて適切な統計的方法（例：データがランダムに欠損している場合は多重代入）を使用して処理されます。

   研究参加者

   適格参加者 試験参加者は、無症候性または軽度の症状を有する中等度～重度または重度の原発性MR患者で構成されます。 原発性MRは、基礎となる心室疾患または僧帽弁輪拡大がMRの主な理由ではない（機能性MR）本質的な弁疾患として定義されます。 原発性MRの病因には、変性疾患（バーロー病、線維弾性変性、マルファン、エーラス・ダンロス、弁輪石灰化）、リウマチ性疾患、および毒性弁膜症が含まれると考えられます。 心内膜炎による有意なMRを有する参加者は、感染が治癒し、外科的介入が準備されていない場合にのみ組み入れられます。 心エコー検査の表現型は、最も一般的に単一または二尖逸脱または弁尖フレイルを含むと考えられます。

   組み入れの適格な参加者は、僧帽弁手術の潜在的な候補者であるが、クラスI介入の基準を満たさず、AFと診断されていない参加者です（以下参照）。

   組み入れ基準 無症候性/軽度の症状*、有意な原発性MR** LVEF≥60％ 自然僧帽弁 年齢≥18歳

   除外基準 僧帽弁手術が計画されている LVESD≥40 mm 心臓ペースメーカー、ICD、心臓再同期療法デバイス、ループレコーダーの存在、またはループレコーダーの臨床的適応 余命<1年 妊娠中または授乳中 AFの既往診断

   * 無症候性は、呼吸困難による日常活動の制限がなく、2階まで歩行する機能的能力（METS≥4）を有することを意味します。 症状の評価は治療医の裁量に委ねられます。

   • MRは以下のいずれかで定義されます：

     1. EROA≥30 mm2または逆流容量≥45 mL。

     2. 弁膜症評価を専門とする2人の心臓専門医の両方が、逆流が中等度～重度または重度であると考える場合。

        略語：MR：僧帽弁閉鎖不全症；AF：心房細動；ICD：植込み型除細動器；LVESD：左室収縮末期径；LVEF：左室駆出率。

        中止 参加者はいつでも試験への参加を終了する権利を留保します。 研究中に妊娠する可能性がある、または心臓弁手術が計画されている参加者については、ILRを摘出するために調整研究者に連絡するよう参加者に通知されます。 同様に、研究者は、継続的参加を妨げる医学的状況が発生した場合、参加者の関与を中止する権限を保持します。 中止の場合、参加者に関連するすべてのデータは、試験からの撤退時点まで保持されます。

        リスクと副作用 この研究への参加に関連するリスクは最小限と考えられ、主にILRの使用と3回の計画された施設訪問での診断手順に関連します。

        ILR植込み

        最初の施設訪問でのILR植込みは、局所麻酔下で行われる小さな外科的処置です。 主なリスクには以下が含まれます：

        • 植込み部位の感染

        • ポケット血腫または出血

        • ポケット侵食またはデバイス移動

        • まれに、局所麻酔薬またはデバイス材料に対するアレルギー反応 これらの合併症は十分に文書化されており、低率（通常2％未満）で発生します。 この処置は、失神や疑われる不整脈の診断目的を含む、長期リズムモニタリングのために心臓病学で日常的に使用されています。

        診断手順 研究には、3回の計画された施設訪問での反復血液サンプルと心エコー検査が含まれます。 採血は、軽度の不快感と局所的なあざのリスクを伴う可能性があります。 心エコー検査は非侵襲的であり、リスクや不快感はないと考えられます。

        ILR摘出

        研究期間終了時、または臨床的に適応される場合は早期に、ILRは局所麻酔下の小さな外科的処置で除去されます。 摘出は一般的に簡単で、元の切開部位の再開またはデバイス上の新しい小さな切開を含みます。 主なリスクは植込みと同様で、以下が含まれます：

        • 局所感染

        • 軽度の出血または血腫
        • ポケット刺激または創治癒遅延

        これらの合併症はまれで、植込み時と同様の低率で発生します。 場合によっては、摘出部位に小さな瘢痕が残る可能性があります。 この処置は臨床現場で日常的に実施され、一般に十分に耐容されます。

        心理的考慮事項

        連続リズムモニタリングを含む研究への参加は、以下のような心理的影響をもたらす可能性があります：

        • 心臓症状への意識の増大

        • 無症候性AFエピソードまたはその他の所見の検出に関連する不安
        • ILR所見によって引き起こされる治療決定に関する懸念 これらのリスクは、登録前のカウンセリングを通じて対処されます。 参加者は、インフォームドコンセントプロセスの一部としてこれらの潜在的な結果を理解し受け入れる必要があります。

        未知の状態の診断可能性 この研究への参加は、心臓不整脈、肺高血圧、左室機能不全、またはその他の構造的心疾患など、以前に診断されていない状態の同定につながる可能性があります。 さらに、血液検査は電解質異常、貧血、または腎機能の低下などの異常を明らかにする可能性があります。 重要な臨床的異常が検出された場合、参加者は通知され、さらなる評価と潜在的な治療開始のために主治医に連絡するよう助言されます。 不整脈検出と同様に、その後の診断作業または治療は参加者の主治医の裁量に委ねられます。

        研究参加に関連する未知のリスクを除外することはできません。 すべての手順は、標準的な心臓診断およびモニタリング慣行の範囲内にあります。