Prospektive Kohortenstudie zur Identifizierung von subklinischem Vorhofflimmern bei Patienten mit signifikanter primärer Mitralklappeninsuffizienz (PRIME-LOOP)

Zweck

Diese Studie verfolgt zwei Hauptziele: 1) die Beurteilung der Vorhofflimmern (AF)-Belastung bei Patienten mit asymptomatischer schwerer primärer degenerativer Mitralinsuffizienz (MR), aber ohne bekanntes AF, unter Verwendung des CE-gekennzeichneten Reveal LINQ™ Insertable Cardiac Monitor (ICM) und 2) die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen subklinischem AF und der Verschlechterung der linksventrikulären (LV)-Dysfunktion, dem Fortschreiten der Symptome und der Zeit bis zur Operation.

Wir stellen die Hypothese auf, dass:

1. Innerhalb eines Jahres Nachbeobachtung werden bis zu 30 % der Patienten mit signifikanter, asymptomatischer, primärer MR bisher unbekanntes AF aufweisen, wenn sie durch kontinuierliche Überwachung evaluiert werden.
2. Die Verschlechterung der LV-Dysfunktion, das Fortschreiten der Symptome und die Zeit bis zur Operation durch subklinisches AF verstärkt werden.

Hintergrund

Mitralinsuffizienz und Vorhofflimmern MR ist der zweithäufigste Grund für Herzklappenoperationen in der westlichen Welt und die häufigste Herzklappenerkrankung. Für Patienten mit schwerer primärer MR ist der einzige kurative Ansatz eine invasive Beurteilung, in der Regel mit einer Mitralklappenoperation. Es existieren klare Leitlinien für die Beurteilung von Patienten mit symptomatischer schwerer primärer MR und mit einer Klasse-I-Empfehlung wird eine Operation empfohlen, Evidenzgrad B. Die Evidenz, die diese Empfehlung stützt, basiert auf Beobachtungsdaten. Der Zeitpunkt der Operation wird jedoch stark diskutiert, und es wurden keine randomisierten kontrollierten Studien für die Beurteilung von Patienten mit asymptomatischer schwerer primärer MR durchgeführt. Es war von Interesse, Faktoren zu identifizieren, die mit schlechteren Ergebnissen in dieser Patientengruppe verbunden sind, um die klinische Entscheidung für eine frühe Operation zu leiten. AF ist eine häufige Komplikation bei Patienten mit schwerer primärer MR. Erhöhter linksatrialer Druck durch primäre MR, der zu einer Vergrößerung und Umgestaltung des linken Vorhofs führt, wird als pathophysiologischer Treiber für die Entwicklung von AF angenommen. Bei nicht kontinuierlich elektrokardiographisch (EKG) überwachten Patienten lag die Inzidenzrate von AF innerhalb eines Zeitraums von 5 Jahren bei etwa 20 %, diese Studie wurde jedoch zwischen 1989 und 1994 durchgeführt, wo Überwachungsgeräte nicht so umfassend eingesetzt wurden wie in zeitgenössischen Gesundheitssystemen der westlichen Welt.7 Eine andere Studie identifizierte AF bei 32 % der Patienten zum Zeitpunkt der primären MR-Diagnose.8 Mehrere Beobachtungsstudien haben AF im Vergleich zu Patienten ohne AF – unabhängig von einer Operation – mit schlechteren Ergebnissen in Verbindung gebracht. Diese Beobachtungsergebnisse haben zu der Leitlinienempfehlung geführt, dass Patienten mit asymptomatischer schwerer primärer MR und AF für eine Operation in Betracht gezogen werden sollten (Klasse-IIa-Empfehlung, Evidenzgrad B). Studien, die das Zusammenspiel zwischen AF und primärer MR untersuchen, waren hauptsächlich durch das Fehlen eines klar definierten Protokolls für den Nachweis von AF eingeschränkt. Am häufigsten wurde AF mit einem gleichzeitig mit der diagnostischen Echokardiographie durchgeführten EKG oder nach Ermessen des Klinikers nach der primären MR-Diagnose identifiziert. Im Vergleich zur externen Loop-Aufzeichnung, bei der Patienten kontinuierlich für 30 Tage überwacht werden, hat die langfristige kontinuierliche Überwachung mit einem implantierbaren Loop-Rekorder (ILR) eine bis zu dreimal höhere Rate für den Nachweis von AF innerhalb eines Jahres bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall. Kontinuierliche Herzrhythmusüberwachung und der Nachweis von subklinischem AF werden immer häufiger eingesetzt, jedoch ist in Patienten mit schwerer MR unbekannt, welche klinischen Konsequenzen aus diesem Befund gezogen werden sollen. In Fällen von schwerer asymptomatischer primärer MR, bei denen die Identifizierung von AF die Entscheidung für eine Operation beeinflussen könnte, könnte ein systematischer und fortlaufender Screening-Ansatz helfen zu bestimmen, ob AF ein Faktor ist, der mit ungünstigen Ergebnissen verbunden ist. Darüber hinaus würde dieser Ansatz Einblicke in die Festlegung des optimalen Zeitschwellenwerts für die Assoziation von AF mit schlechteren Ergebnissen bieten.

Implantierbarer Loop-Rekorder Der Reveal LINQ Insertable Cardiac Monitor oder implantierbare Loop-Rekorder ist ein weit verbreitetes Gerät zur Erkennung von Herzrhythmusstörungen einschließlich AF. Das Einführungsverfahren ist minimalinvasiv und erfordert wenig Zeit und klinische Ressourcen. Das Gerät wird unter die Haut der Brust platziert und zeichnet automatisch Rhythmusstörungsepisoden zusammen mit täglichen zusammenfassenden Herzrhythmusdaten auf und überträgt sie ferngesteuert an den Kliniker. Schwellenwerte für die Annotation von Rhythmusstörungen können angepasst werden, um die individuelle Einstellung zu berücksichtigen, haben sich jedoch allgemein als sehr hohe Sensitivität und hohe Spezifität für AF erwiesen. Symptomausgelöste EKG-Aufzeichnungen können durch die Verwendung einer handgehaltenen „Symptomtaste“ (Patient Assistant, PA96000), die mit dem Gerät geliefert wird, übertragen werden.15, 16 Zusätzliche Fernübertragungen zur Speicherung aller EKG-Materialien können vom Patienten durchgeführt werden. Das Gerät hat eine Batterielebensdauer von mindestens 3 Jahren.

CareLink® Remote Monitoring Network Das Medtronic CareLink Network ermöglicht die schnelle Erkennung und kontinuierliche Überwachung von Rhythmusstörungen einschließlich subklinischem AF. Eine Übertragungsbox (Carelink Patient Monitor Model, 24952) überträgt Gerätedaten automatisch an den CareLink-Server. Darüber hinaus können Patienten Geräteinformationen bequem von zu Hause aus übertragen, während Kliniker Gerätedaten nach Belieben über die Medtronic CareLink Clinician Website abrufen und überprüfen können. Dieses Netzwerk bietet umfassende Daten, die mit einer Geräteprüfung in der Klinik vergleichbar sind, einschließlich einer vollständigen Parameterzusammenfassung, Herzfrequenzhistogrammen, körperlicher Aktivität sowie Rhythmusstörungsepisoden und -zusammenfassungen. Die Untersucher werden auf das Medtronic CareLink Network unter Verwendung der Anwendungssoftware (External, SW026) zugreifen.

Methoden

Design Die Studie ist als Fallstudie mit Nachbeobachtung konzipiert, an der 100 Teilnehmer mit asymptomatischer oder leicht symptomatischer, mittelschwerer bis schwerer primärer MR beteiligt sind, bei denen kein chirurgischer Eingriff geplant ist. Die Teilnehmer werden auf Einschluss gescreent (siehe Kapitel 8) und bei Studieneignung und Einwilligung des Teilnehmers wird ein ILR implantiert. Die Teilnehmer werden aus einer bereits etablierten prospektiven Kohorte von Patienten mit primärer MR (Die PRIME-Kohorte, p-2025-18689) gescreent. Patienten, die in diese Kohorte eingeschlossen sind, haben bereits eingewilligt, für Studien im Zusammenhang mit primärer MR kontaktiert zu werden. Daher wird der Einschluss nicht auf Screening in der Klinik angewiesen sein.

Ab dem Tag der Implantation wird die AF-Belastung ferngesteuert überwacht. Wenn Daten zur AF-Belastung gesammelt wurden, wird die Auswirkung der AF-Belastung auf klinische Ergebnisse untersucht.

Studienspezifische Behandlung/Evaluierungen Die Teilnahme an dieser Studie erfordert, dass der Teilnehmer das Rigshospitalet insgesamt drei Mal besucht: zu Studienbeginn, nach 12 Monaten und nach 36 Monaten. Beim ersten Besuch erhält der Teilnehmer den ILR implantiert, nimmt an einem medizinischen Interview teil, unterzieht sich einer Echokardiographie, Blutuntersuchungen und dem HeartQol-Fragebogen. Der zweite Besuch umfasst nur Echokardiographie, Blutuntersuchungen und den HeartQol-Fragebogen, während der letzte Besuch auch die ILR-Explantation einschließt. Die Besuchstermine werden, wenn möglich, mit der Standardkonsultation des Teilnehmers für primäre MR koordiniert, um unnötige Zeit- und Reisekosten für die Teilnehmer zu minimieren.

ILR-Implantation Die Implantation wird innerhalb von 4 Wochen nach Studieneinschluss gemäß dem Standard-ILR-Implantationsverfahren an der Abteilung für Kardiologie, Rigshospitalet, durchgeführt. Die Implantation ist ein ambulanter Eingriff und wird von einem erfahrenen Kardiologen oder einem Arzt unter Aufsicht ausgeführt. Unter Lokalanästhesie und steriler Technik wird der ILR subkutan implantiert und ein optimales EKG-Signal verifiziert. Der Wundverschluss erfolgt nach Ermessen des Arztes. Die Standardmessparameter werden angewendet (Anhang I), einschließlich Bradykardieerkennung bei ≥4 Schlägen mit einer Rate <30 Schlägen/min); Pause (>3 s); Tachykardieerkennung bei ≥16 Schlägen mit einer Rate >150 Schlägen/min); und Vorhofflimmern (≥2 min) mit Gerätestandardschwellenwerten für Unregelmäßigkeit, können jedoch nach Ermessen des Untersuchers bei Implantation oder während der Nachbeobachtung angepasst werden, um die diagnostische Leistung gemäß bewährter Praxis in der kardialen Fernüberwachung zu erhöhen.

Echokardiographie Bei allen Besuchen erhalten die Teilnehmer eine transthorakale Echokardiographie, die Standardparameter des Herzens und der Klappenfunktion untersucht.

Blutuntersuchungen Bei allen Besuchen werden Blutuntersuchungen durchgeführt. Analysierte Parameter umfassen Hämoglobin, Kalium, Natrium, Kreatinin und NT-proBNP.

HeartQol-Fragebogen Der HeartQol-Fragebogen ist ein herzbezogener, selbstberichteter Fragebogen bestehend aus 14 Fragen. Der Fragebogen wurde ursprünglich von der ESC für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung entwickelt, wurde jedoch in mehreren kardialen Krankheitskategorien einschließlich Herzklappenerkrankungen validiert.18 Der Fragebogen ist in einen physischen Bereich bestehend aus 10 Fragen und einen emotionalen Bereich bestehend aus 4 Fragen unterteilt.19 Der Fragebogen ermöglicht es dem Befragten, auf einer Likert-Skala von 0 bis 3 zu erinnern, wie seine Herzerkrankung seinen physischen und emotionalen Gesundheitszustand beeinflusst hat, wobei ein höherer Score einen besseren Gesundheitszustand anzeigt. Ein Durchschnittswert wird für jeden Bereich berechnet, und ein globaler Score wird berechnet.

ILR-Explantation Die Explantation wird an der Abteilung für Kardiologie, Rigshospitalet, beim letzten Studienbesuch, 36 Monate nach Implantation, durchgeführt. Der Eingriff wird ambulant von einem erfahrenen Kardiologen oder einem Arzt unter Aufsicht durchgeführt. Unter Lokalanästhesie und sterilen Bedingungen wird ein kleiner Schnitt an der Implantationsstelle gemacht, um den ILR zu entfernen. Das Gerät wird sorgfältig extrahiert, und die Wunde wird nach Ermessen des Arztes verschlossen, typischerweise mit resorbierbaren Nähten oder Hautkleber. Der Eingriff folgt der Standardklinikpraxis und wird voraussichtlich gut toleriert. Der Teilnehmer erhält gründliche Informationen über mögliche Nebenwirkungen und wird angewiesen, den koordinierenden Untersucher für angemessenes Management zu kontaktieren, falls welche auftreten.

Verfahren bei Erkennung klinisch relevanter Arrhythmien Während der dreijährigen Herzrhythmusüberwachung können potenzielle Arrhythmien erkannt werden. Wenn eine Arrhythmie durch den ILR erkannt wird, überprüft der koordinierende Untersucher oder ein Delegierter den aufgezeichneten Rhythmus über das CareLink® Remote Monitoring Network innerhalb einer Woche nach der Alarmierung. Bei diagnostischer Unsicherheit werden die Daten weiter von einem leitenden Kardiologen mit Expertise in Arrhythmien überprüft. Wenn es Diskrepanzen in der Beurteilung des durch den ILR aufgezeichneten Rhythmus gibt, wird ein dritter leitender Kardiologe den Rhythmus unabhängig bewerten, wobei mindestens zwei Kardiologen benötigt werden, um die Diagnose zu bestätigen. Alle Ereignisdaten werden kontinuierlich in RedCap protokolliert.

Die folgenden Befunde vom ILR führen zu Teilnehmerkontakt und Überlegungen zu Änderungen in der medikamentösen Behandlung:

1. Eine neue AF-Episode ≥24 Stunden und ein CHADS-VA-Score >1 führen zu Teilnehmerkontakt und Empfehlung einer oralen Antikoagulationstherapie unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos. Frequenzkontrolle wird mit Betablocker, Digoxin oder nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten in Betracht gezogen. Nachbeobachtung wird sichergestellt beim Hausarzt oder der lokalen Abteilung für Kardiologie.

2. Klinisch signifikante Bradyarrhythmie (d.h. AV-Block 2. Grades Typ 2 und kompletter Herzblock mit ≥4 Schlägen bei einer Rate <30 Schlägen/min, Sinusarrest/Asystolie >3 Sekunden) führt zu Teilnehmerkontakt, um Symptome wie Synkope, Atemnot, Schwindel zu identifizieren. Ein leitender Kollege und/oder leitender Konsiliararzt mit Spezialisierung auf Herzschrittmacher wird für die Überlegung einer permanenten Schrittmacherimplantation konsultiert.

3. Ventrikuläre Tachykardie (VT). Der Teilnehmer wird im Falle von nicht-anhaltender oder anhaltender VT kontaktiert, um Symptome wie Palpitationen, Brustschmerzen, Synkope, Schwindel zu identifizieren. Im Falle anhaltender VT wird der Teilnehmer auf die lokale kardiologische Station aufgenommen, um die Implantation eines implantierbaren elektronischen Geräts in Betracht zu ziehen. Im Falle nicht-anhaltender VT wird eine Überweisung an die lokale Abteilung für Kardiologie für nicht-invasive Tests auf Myokardischämie und Überlegung zur Einleitung eines Betablockers in Betracht gezogen.

   Änderungen in der medikamentösen Behandlung sind gerechtfertigt, wenn einer der oben genannten Befunde identifiziert werden kann, um das Risiko von ischämischem Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Synkope, Myokardischämie, Herzstillstand zu reduzieren, und können verhindert werden, wenn rechtzeitig und korrekt medikamentös therapiert wird.

   Leitende Konsiliarärzte Christian Jøns, Michael Vinter und Bo Gregers Winkel sind auf kardiale Gerätebehandlung spezialisiert und bilden den Expertenausschuss für die Beratung in der klinischen Entscheidungsfindung bei den oben genannten Befunden.

   Die koordinierenden Untersucher überprüfen Alarme vom ILR und bei Erkennung eines der oben genannten Befunde werden Änderungen im medizinischen Management mit dem Hauptuntersucher und dem Expertenausschuss diskutiert. Die endgültige Entscheidung darüber, ob der Studienteilnehmer über einen sekundären Befund informiert wird, wird vom Hauptuntersucher auf der Grundlage einer klinischen und ethischen Bewertung und gemäß anwendbaren ethischen Richtlinien und Empfehlungen des zuständigen Ethikausschusses getroffen.

   Verfahren bei Erkennung anderer signifikanter klinischer Befunde Durch Blutuntersuchungen und Echokardiographie können Studienpersonal zuvor unerkannte Zustände identifizieren, die weitere Überwachung, diagnostische Evaluation oder Behandlungseinleitung erfordern. Wenn solche Befunde auftreten, wird der Teilnehmer informiert und angewiesen, seinen behandelnden Arzt zu kontaktieren. Wie bei der Arrhythmieerkennung liegen etwaige nachfolgende Interventionen im Ermessen des behandelnden Arztes des Teilnehmers.

   Daten aus Krankenakten Der medizinische Verlauf des Teilnehmers wird über die elektronische Patientenakte für 10 Jahre nach ILR-Explantation überwacht, um potenzielle unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem durch den ILR aufgezeichneten Herzrhythmus zu identifizieren. Die überwachten Daten und Variablen sind in Abschnitt 12 detailliert spezifiziert.

   Datenerfassung und -verarbeitung Quelldaten werden in der elektronischen Patientenakte oder auf spezifischen Arbeitsblättern aufgezeichnet. Ein elektronischer Case Report Form (eCRF) wird für die Datenerfassung erstellt. Die Untersucher sind verantwortlich für die Genauigkeit, Vollständigkeit, Lesbarkeit und Aktualität der in den eCRFs aufgezeichneten Daten.

   Ergebnisse

   Die Ergebnisse werden während der drei Jahre von ILR-Implantation bis ILR-Explantation untersucht. Zusätzlich werden Nachbeobachtungsstudien 5 und 10 Jahre nach Explantation durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen subklinischem AF und ungünstigen Ergebnissen, die aus Krankenakten beurteilt werden, weiter zu untersuchen. Alle Ergebnisse sind unten aufgeführt.

   Primäres Ergebnis Vorhofflimmern-Nachweis: Episode von ≥6 Minuten konsekutivem AF zu irgendeinem Zeitpunkt während der 3-jährigen Überwachungszeit

   Sekundäres Ergebnis Vorhofflimmern-Nachweis: Episode von ≥2 Minuten konsekutivem AF

   Supraventrikuläre Tachykardie: Rate >150 bpm andauernd ≥16 Schläge

   Sinusarrest/Asystolie: Pausen > 3 Sekunden

   Atrioventrikulärer Block: Zweitgradiger oder kompletter Block mit ≥4 Schlägen bei einer Rate <30 bpm

   Anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Rate >150 bpm andauernd ≥30 Sekunden

   Nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Rate >150 bpm andauernd <30 Sekunden

   Ventrikuläres Flimmern: Jegliche Dauer

   AF-Belastung Prozentualer Anteil der Überwachungszeit in AF-Rhythmus, kategorisiert als: 1) <0,05 %, 2) 0,05 % bis 0,5 %, 3) 0,5 % bis 5 % und 4) >5 %

   AF-Progression. Zunahme der Belastung in der zweiten Hälfte der Nachbeobachtung im Vergleich zur ersten Hälfte

   Anstieg von NT-proBNP. Prozentualer Anstieg von NT-proBNP zwischen dem ersten und letzten aufgezeichneten Wert

   Anstieg des linksventrikulären endsystolischen Durchmessers (LVESD). Prozentualer Anstieg von LVESD zwischen der ersten und letzten Echokardiographie

   Anstieg des systolischen pulmonalarteriellen Drucks (PASP). Prozentualer Anstieg von PASP zwischen der ersten und letzten Echokardiographie

   Linksatriale (LA) Vergrößerung. LA-Größe von >60 mL

   Entwicklung von klinisch diagnostiziertem AF Symptomatisches AF diagnostiziert bei einem stationären oder ambulanten Kontakt mit einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm mit AF in seiner gesamten Länge oder Langzeit-Herzrhythmusüberwachung mit ≥30 Sekunden AF

   Diagnose von HF HF diagnostiziert in einer ambulanten Klinik oder Hospitalisierung für HF (Kriterien: HF als Hauptdiagnose, Aufnahme ≥24 Stunden, Präsentation mit Symptomen und objektiven Zeichen und Laborbefunden von HF und Erhalt von HF-Behandlung)

   Veränderung in Symptomen und Lebensqualität. Gemessen durch Veränderungen im teilnehmerberichteten HeartQol-Fragebogen

   Einleitung, Absetzen oder Anpassung von antiarrhythmischen Medikamenten Aus elektronischen Patientenakten aufgezeichnet

   Einleitung einer Antikoagulationstherapie Aus elektronischen Patientenakten aufgezeichnet

   Überweisung zu oder Durchführung einer Herzoperation. Wird aus elektronischen Patientenakten aufgezeichnet

   Hospitalisierung ≥24 Stunden (alle Ursachen und kardiovaskulär-spezifisch). Wird über elektronische Patientenakten aufgezeichnet

   Kardiovaskuläre Hospitalisierung: Hospitalisierung aufgrund struktureller Herzerkrankung, Verschlechterung oder de-novo Herzinsuffizienz, Arrhythmie, ischämischer Herzerkrankung, venöser Thromboembolie, Schlaganfall.

   Schlaganfall oder systemische Embolie Aufgezeichnet über elektronische Patientenakten Kriterien Schlaganfall: diagnostiziert in stationärer oder ambulanter Umgebung mit neu aufgetretener fokaler oder globaler neurologischer Dysfunktion andauernd ≥24 Stunden, vorzugsweise durch Bildgebung bestätigt oder kombiniert mit Einleitung einer Antikoagulationstherapie Kriterien systemische Embolie: klinische Anamnese konsistent mit akutem Blutflussverlust in einer peripheren Arterie mit Nachweis einer Embolie (chirurgisch, durch Autopsie oder Bildgebung identifiziert)

   Kardiovaskuläre und Gesamtmortalität. Wird über elektronische Patientenakten aufgezeichnet

   Kardiovaskulärer (CV) Tod beinhaltet jeden Tod resultierend aus einem akuten Myokardinfarkt, plötzlichem Herztod, plötzlichem Tod, Tod aufgrund von HF, Tod aufgrund von Schlaganfall, Tod aufgrund von CV-Prozeduren, Tod aufgrund von CV-Blutung und Tod aufgrund anderer CV-Ursachen

   Statistische Überlegungen und Datenanalysen

   Statistische Überlegungen Die Studie ist explorativen Charakters, da die AF-Belastung in dieser Population zuvor nicht mit kontinuierlicher Überwachung untersucht wurde. Der erwartete Anteil der Teilnehmer, die mit AF identifiziert werden, und die potenzielle Assoziation mit ungünstigen Ergebnissen basieren auf pathophysiologischer Theorie und früheren Beobachtungsstudien. In der LOOP-Studie wurde ein ILR 1.501 Teilnehmern ohne AF-Anamnese (mittleres Alter 75 Jahre) und mindestens einem Schlaganfallrisikofaktor (d.h. Hypertonie, Diabetes, vorheriger Schlaganfall oder Herzinsuffizienz) zugewiesen.20 Unter diesen fanden die Autoren AF mit einer Dauer ≥6 min bei 21 % innerhalb von 12 Monaten und 31,8 % innerhalb einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39 Monaten. Angesichts des beträchtlichen AF-Risikos, das mit dem Vorliegen einer schweren MR verbunden ist, halten wir es für plausibel, dass eine ähnliche oder sogar höhere AF-Rate im Vergleich zur LOOP-Studie erkannt werden kann. Daher erwarten wir, dass diese Studie AF bei bis zu 30 % der eingeschlossenen Teilnehmer innerhalb von 12 Monaten und 50 % innerhalb von 36 Monaten identifizieren wird. Diese Rate wird weiter durch ältere Studien gestützt, die AF bei 20-30 % der nicht kontinuierlich überwachten Patienten zum Zeitpunkt der MR-Diagnose identifiziert haben. Ein Schlüsselparameter in der klinischen Entscheidung für chirurgischen Eingriff ist der linksventrikuläre endsystolische Durchmesser (LVESD). Patienten mit LVESD ≥40 mm wurden mit hoher Mortalität in Verbindung gebracht,21 daher ist LVESD ≥40 mm eine Klasse-I-Indikation für chirurgischen Eingriff geworden.2 Wir schätzen, dass Teilnehmer ohne durch ILR erkanntes AF einen mittleren LVESD von 35 mm mit einer Standardabweichung von 8 mm gemessen durch Echokardiographie am Ende der Nachbeobachtung haben werden. Für Teilnehmer mit durch ILR erkanntem AF wird der mittlere LVESD auf 40 mm geschätzt. Unter Annahme eines zweiseitigen Alpha von 0,05 und einer statistischen Power von 80 %, um diesen 5-mm-Anstieg in LVESD zu detektieren, ist eine Stichprobengröße von 40 Teilnehmern pro Gruppe für die Studie erforderlich. Unter Berücksichtigung von Ausfällen und Unsicherheiten in Schätzungen streben wir an, insgesamt 100 Teilnehmer einzuschließen, wobei geschätzt wird, dass etwa 50 % in die AF-Gruppe und 50 % in die No-AF-Gruppe kategorisiert werden.

   Datenanalysen Diese Studie wird 100 Teilnehmer einschließen, alle mit einem ILR. Sollten Ausfälle auftreten, werden sie mit neuen Teilnehmern aufgefüllt, bis die vorgegebene Stichprobengröße erreicht ist.

   Sekundäre Per-Protokoll-Analysen werden durchgeführt, einschließlich nur Teilnehmern, die die geplante Nachbeobachtung ohne größere Protokollabweichungen abschließen. Die Hauptanalysen werden unter Verwendung multivariabler Cox-Regression durchgeführt, wobei sowohl das Vorliegen von AF als Basislinienexposition als auch das Auftreten von AF als zeitabhängige Kovariate beurteilt werden.

   Teilnehmer, die während der Studie schwanger werden, werden ab dem Datum der Schwangerschaftserkennung von weiterer Überwachung ausgeschlossen und zu diesem Zeitpunkt in der Per-Protokoll-Analyse zensiert. Fehlende Daten werden unter Verwendung geeigneter statistischer Methoden je nach Ausmaß und Muster der Fehlenden (z.B. multiple Imputation, wenn Daten zufällig fehlen) behandelt.

   Studienteilnehmer

   Eligible Teilnehmer Die Studienteilnehmer werden asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten mit mittelschwerer bis schwerer primärer MR bilden. Primäre MR wird definiert als eine intrinsische Klappenerkrankung, bei der eine zugrunde liegende ventrikuläre Erkrankung oder Mitralannulusvergrößerung nicht der Hauptgrund für MR ist (funktionelle MR). Ätiologien der primären MR werden als degenerative Erkrankung (Barlow-Krankheit, fibroelastische Degeneration, Marfan, Ehlers-Danlos, Annulusverkalkung), rheumatische Erkrankung und toxische Valvulopathie betrachtet. Für Teilnehmer mit signifikanter MR aufgrund von Endokarditis werden Teilnehmer nur eingeschlossen, wenn die Infektion ausgeheilt ist und kein chirurgischer Eingriff geplant ist. Das echokardiographische Phänotyp wird als am häufigsten ein- oder zweiflügeliger Prolaps oder Flail-Leaflets betrachtet.

   Teilnehmer, die für den Einschluss in Frage kommen, sind Teilnehmer, die potenzielle Kandidaten für eine Mitralklappenoperation sind, aber die Kriterien für Klasse-I-Intervention nicht erfüllen und nicht mit AF diagnostiziert wurden, siehe unten.

   Einschlusskriterien Asymptomatisch/leicht symptomatisch*, signifikante primäre MR** LVEF ≥60 % Native Mitralklappe Alter ≥18 Jahre

   Ausschlusskriterien Geplant für Mitralklappenoperation LVESD ≥ 40 mm Vorhandensein von Herzschrittmacher, ICD, kardialer Resynchronisationstherapiegerät, Loop-Rekorder oder klinische Indikation für Loop-Rekorder Lebenserwartung < 1 Jahr Schwangerschaft oder Stillzeit Vorherige Diagnose von AF

   * Asymptomatisch ist definiert als nicht eingeschränkt in alltäglichen Aktivitäten aufgrund von Dyspnoe und die funktionale Kapazität, in den zweiten Stock zu gehen, ohne dyspnoisch zu sein (METS≥4). Die Beurteilung der Symptome liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

   • MR kann durch eines von beiden definiert werden:

     1. EROA ≥30 mm2 oder Regurgitationsvolumen ≥45 mL.

     2. Wenn zwei auf Klappenerkrankungen spezialisierte Kardiologen beide die Regurgitation als mittelschwer bis schwer oder schwer betrachten.

        Abkürzungen: MR: Mitralinsuffizienz; AF: Vorhofflimmern; ICD: implantierbarer Kardioverter-Defibrillator; LVESD: linksventrikulärer endsystolischer Durchmesser; LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion.

        Abbruch Teilnehmer behalten sich das Recht vor, ihre Teilnahme an der Studie jederzeit zu beenden. Für Teilnehmer, die während der Studienperiode schwanger werden oder eine Herzklappenoperation planen, wird der Teilnehmer angewiesen, den koordinierenden Untersucher zu kontaktieren, um den ILR explantieren zu lassen. Ebenso behalten Untersucher die Autorität, die Teilnahme eines Teilnehmers zu beenden, wenn medizinische Umstände auftreten, die eine weitere Teilnahme ausschließen. Im Falle eines Abbruchs werden alle Daten des Teilnehmers bis zum Zeitpunkt seines Ausscheidens aus der Studie aufbewahrt.

        Risiken und Nebenwirkungen Die mit der Teilnahme an dieser Studie verbundenen Risiken werden als minimal angesehen und beziehen sich hauptsächlich auf die Verwendung des ILR und die diagnostischen Verfahren bei den 3 geplanten Besuchen.

        ILR-Implantation

        Die Implantation des ILR beim ersten Besuch ist ein kleiner chirurgischer Eingriff unter Lokalanästhesie. Die Hauptrisiken umfassen:

        • Infektion an der Implantationsstelle

        • Taschehämatom oder Blutung

        • Tascherrosion oder Gerätemigration

        • Selten allergische Reaktionen auf Lokalanästhetika oder Gerätematerialien Diese Komplikationen sind gut dokumentiert und treten mit niedrigen Raten auf, typischerweise unter 2 %. Das Verfahren wird bereits routinemäßig in der Kardiologie für Langzeit-Rhythmusüberwachung eingesetzt, einschließlich für diagnostische Zwecke bei Synkope und Verdacht auf Arrhythmie.

        Diagnostische Verfahren Die Studie umfasst wiederholte Blutproben und Echokardiographie bei den 3 geplanten Besuchen. Blutentnahme kann ein Risiko von leichten Beschwerden und lokalen Blutergüssen bergen. Echokardiographie ist nicht-invasiv und gilt als ohne Risiko oder Beschwerden.

        ILR-Explantation

        Am Ende der Studienperiode oder früher, wenn klinisch indiziert, wird der ILR in einem kleinen chirurgischen Eingriff unter Lokalanästhesie entfernt. Die Explantation ist generell unkompliziert und beinhaltet das Wiedereröffnen der ursprünglichen Inzisionsstelle oder einen kleinen neuen Schnitt über dem Gerät. Die Hauptrisiken sind ähnlich wie bei der Implantation und umfassen:

        • Lokale Infektion

        • Geringe Blutung oder Hämatom
        • Taschenirritation oder verzögerte Wundheilung

        Diese Komplikationen sind selten und treten mit niedrigen Raten auf, vergleichbar mit denen bei Implantation. In einigen Fällen kann eine kleine Narbe an der Explantationsstelle verbleiben. Der Eingriff wird routinemäßig in der klinischen Praxis durchgeführt und wird generell gut toleriert.

        Psychologische Überlegungen

        Teilnahme an einer Studie mit kontinuierlicher Rhythmusüberwachung kann zu psychologischen Auswirkungen führen, einschließlich:

        • Erhöhte Bewusstheit für kardiale Symptome

        • Angst im Zusammenhang mit Erkennung asymptomatischer AF-Episoden oder anderer Befunde
        • Sorge über Behandlungsentscheidungen, die durch ILR-Befunde ausgelöst werden Diese Risiken werden durch Beratung vor Einschluss adressiert. Teilnehmer müssen diese potenziellen Konsequenzen als Teil des informierten Einwilligungsprozesses verstehen und akzeptieren.

        Mögliche Diagnose unbekannter Zustände Teilnahme an dieser Studie kann zur Identifizierung zuvor unerkannter Zustände führen, wie kardiale Arrhythmie, pulmonale Hypertonie, linksventrikuläre Dysfunktion oder andere strukturelle Herzerkrankungen. Darüber hinaus können Blutuntersuchungen Abnormalitäten wie Elektrolytungleichgewichte, Anämie oder Abnahme der Nierenfunktion aufdecken. Wenn signifikante klinische Abnormalitäten erkannt werden, wird der Teilnehmer informiert und angewiesen, seinen behandelnden Arzt für weitere Evaluation und potenzielle Behandlungseinleitung zu kontaktieren. Wie bei der Arrhythmieerkennung liegen etwaige nachfolgende diagnostische Abklärungen oder Behandlung im Ermessen des behandelnden Arztes des Teilnehmers.

        Unbekannte Risiken im Zusammenhang mit der Studienteilnahme können nicht ausgeschlossen werden. Alle Verfahren fallen in den Bereich standardmäßiger kardialer diagnostischer und Überwachungspraktiken.