Prospektywne badanie kohortowe mające na celu identyfikację utajonego migotania przedsionków u pacjentów z istotną pierwotną niedomykalnością zastawki mitralnej (PRIME-LOOP)

Cel

Badanie to ma dwa główne cele: 1) ocenę obciążenia migotaniem przedsionków (AF) u pacjentów z bezobjawową ciężką pierwotną niedomykalnością mitralną (MR) bez rozpoznanego AF przy użyciu oznakowanego znakiem CE monitora serca Reveal LINQ™ do wszczepienia (ICM), oraz 2) zbadanie związku między podklinicznym AF a pogorszeniem dysfunkcji lewej komory (LV), progresją objawów i czasem do operacji.

Postawiliśmy hipotezę, że:

1. W ciągu jednego roku obserwacji do 30% pacjentów z istotną, bezobjawową, pierwotną MR będzie miało wcześniej nierozpoznane AF wykryte podczas oceny za pomocą ciągłego monitorowania.
2. Pogorszenie dysfunkcji LV, progresja objawów i czas do operacji są nasilane przez podkliniczne AF.

Tło

Niedomykalność mitralna i migotanie przedsionków MR jest drugą najczęstszą przyczyną operacji zastawki serca w świecie zachodnim i najczęstszą chorobą zastawkową serca. Dla pacjentów z ciężką pierwotną MR jedyną metodą leczniczą jest ocena inwazyjna, zwykle z operacją zastawki mitralnej. Istnieją jasne wytyczne dotyczące oceny pacjentów z objawową ciężką pierwotną MR i z rekomendacją klasy I zaleca się operację, poziom dowodów B. Dowody wspierające tę rekomendację opierają się na danych obserwacyjnych. Jednak czas wykonania operacji jest przedmiotem wielu dyskusji i nie przeprowadzono randomizowanych badań kontrolowanych dla oceny pacjentów z bezobjawową ciężką pierwotną MR. Istotne było zidentyfikowanie czynników związanych z gorszymi wynikami w tej populacji pacjentów, aby kierować decyzją kliniczną o wczesnej operacji. AF jest częstym powikłaniem u pacjentów z ciężką pierwotną MR. Zwiększone ciśnienie w lewym przedsionku z powodu pierwotnej MR prowadzące do powiększenia i przebudowy lewego przedsionka jest hipotetycznie patofizjologicznym czynnikiem napędzającym rozwój AF. U pacjentów monitorowanych nieciągłym elektrokardiografem (EKG) częstość występowania AF wynosiła około 20% w okresie 5 lat, jednak badanie to przeprowadzono w latach 1989-1994, kiedy urządzenia monitorujące nie były tak powszechnie stosowane jak we współczesnych systemach opieki zdrowotnej w świecie zachodnim.7 Inne badanie wykazało AF u 32% pacjentów w momencie rozpoznania pierwotnej MR.8 Kilka badań obserwacyjnych powiązało AF z gorszymi wynikami w porównaniu z pacjentami bez AF - niezależnie od operacji. Te obserwacje doprowadziły do rekomendacji w wytycznych, że pacjenci z bezobjawową ciężką pierwotną MR i AF powinni być rozważani do operacji (rekomendacja klasy IIa, poziom dowodów B). Badania dotyczące interakcji między AF a pierwotną MR były głównie ograniczone brakiem jasno zdefiniowanego protokołu wykrywania AF. Najczęściej AF identyfikowano za pomocą elektrokardiogramu wykonanego równocześnie z diagnostyczną echokardiografią lub według uznania klinicysty po rozpoznaniu pierwotnej MR. W porównaniu z zewnętrznym rejestratorem pętlowym, gdzie pacjenci są monitorowani ciągle przez 30 dni, długoterminowe ciągłe monitorowanie za pomocą wszczepialnego rejestratora pętlowego (ILR) ma nawet trzykrotnie wyższą wykrywalność AF w ciągu roku u pacjentów z udarem niedokrwiennym. Ciągłe monitorowanie rytmu serca i wykrywanie podklinicznego AF jest coraz częściej stosowane, jednak jakie konsekwencje kliniczne wyciągać z tego odkrycia, jest nieznane u pacjentów z ciężką MR. W przypadkach ciężkiej bezobjawowej pierwotnej MR, gdzie identyfikacja AF mogłaby wpłynąć na decyzję o operacji, zastosowanie systematycznego i ciągłego podejścia przesiewowego może pomóc w ustaleniu, czy AF jest czynnikiem związanym z niekorzystnymi wynikami. Dodatkowo, to podejście dostarczyłoby informacji na temat ustalenia optymalnego progu czasowego dla powiązania AF z gorszymi wynikami.

Wszczepialny rejestrator pętlowy Reveal LINQ lub wszczepialny rejestrator pętlowy to powszechnie stosowane urządzenie do wykrywania arytmii serca, w tym AF. Procedura wszczepienia jest mało inwazyjna i wymaga niewiele czasu i zasobów klinicznych. Urządzenie jest umieszczane pod skórą klatki piersiowej i automatycznie rejestruje oraz zdalnie przesyła epizody arytmii wraz z dziennymi danymi podsumowującymi rytm serca do klinicysty. Progi anotacji arytmii można dostosować do indywidualnych ustawień, ale ogólnie wykazano, że mają bardzo wysoką czułość i wysoką specyficzność dla AF. Rejestracje EKG wywołane objawami mogą być przesyłane za pomocą dołączonego do urządzenia ręcznego "przycisku objawowego" (Patient Assistant, PA96000).15, 16 Dodatkowe zdalne przesyłanie w celu zapisania całego materiału EKG może być wykonane przez pacjenta. Urządzenie ma żywotność baterii co najmniej 3 lata.

Metody

Projekt Badanie zaprojektowano jako studium przypadku z obserwacją, obejmujące 100 uczestników z bezobjawową lub łagodnie objawową, umiarkowanie ciężką lub ciężką pierwotną MR, u których nie planuje się interwencji chirurgicznej. Uczestnicy będą poddawani badaniom przesiewowym w celu włączenia (patrz rozdział 8) i po spełnieniu kryteriów badania oraz uzyskaniu zgody uczestnika, zostanie wszczepiony ILR. Uczestnicy będą rekrutowani z już istniejącej prospektywnej kohorty pacjentów z pierwotną MR (kohorta PRIME, p-2025-18689). Pacjenci włączani do tej kohorty już wyrazili zgodę na kontakt w celu rekrutacji do badań związanych z pierwotną MR. Zatem włączenie nie będzie zależało od badań przesiewowych w klinice.

Od dnia wszczepienia obciążenie AF będzie zdalnie monitorowane. Po zebraniu danych o obciążeniu AF zostanie zbadany wpływ obciążenia AF na wyniki kliniczne.

Leczenie/oceny specyficzne dla badania Udział w tym badaniu wymaga od uczestnika przybycia do Rigshospitalet łącznie na trzy wizyty: na początku, po 12 miesiącach i po 36 miesiącach. Podczas pierwszej wizyty uczestnik będzie miał wszczepiony ILR, weźmie udział w wywiadzie medycznym, przejdzie echokardiografię, badania krwi i wypełni kwestionariusz HeartQol. Druga wizyta będzie obejmować tylko echokardiografię, badania krwi i kwestionariusz HeartQol, podczas gdy ostatnia wizyta będzie również obejmować eksplantację ILR. Daty wizyt będą, jeśli to możliwe, koordynowane ze standardową konsultacją uczestnika z powodu pierwotnej MR, aby zminimalizować niepotrzebny czas i koszty podróży dla uczestników.

Procedury po wykryciu klinicznie istotnych arytmii Podczas trzyletniego monitorowania rytmu serca mogą zostać wykryte potencjalne arytmie. Jeśli arytmia zostanie wykryta przez ILR, koordynujący badacz lub delegat przejrzy zarejestrowany rytm za pośrednictwem sieci zdalnego monitorowania CareLink® w ciągu tygodnia od alarmu. W przypadku niepewności diagnostycznej dane będą dalej przeglądane przez starszego kardiologa ze specjalizacją w arytmii. Jeśli wystąpi rozbieżność w ocenie rytmu zarejestrowanego przez ILR, trzeci starszy kardiolog niezależnie oceni rytm, gdzie co najmniej dwóch kardiologów jest potrzebnych do potwierdzenia diagnozy. Wszystkie dane o zdarzeniach będą stale rejestrowane w RedCap.

Następujące wyniki z ILR doprowadzą do kontaktu z uczestnikiem i rozważenia zmian w leczeniu:

1. Nowy epizod AF ≥24 godziny i wynik CHADS-VA >1 doprowadzą do kontaktu z uczestnikiem i rekomendacji leczenia doustnym antykoagulantem z uwzględnieniem ryzyka krwawienia. Kontrolę częstości rytmu rozważy się za pomocą beta-blokera, digoksyny lub niedihydrofirydynowego antagonisty wapnia. Zapewni się obserwację u lekarza rodzinnego lub lokalnej kardiologii.

2. Klinicznie istotna bradyarytmia (tj. blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu 2 i całkowity blok serca z ≥4 uderzeniami przy częstości <30 uderzeń/min, zatrzymanie zatokowe/asystolia >3 sekundy) doprowadzi do kontaktu z uczestnikiem w celu zidentyfikowania objawów takich jak omdlenia, duszność, zawroty głowy. Skonsultuje się starszego kolegę i/lub starszego konsultanta ze specjalizacją w stymulatorach serca w celu rozważenia wszczepienia stałego rozrusznika serca.
3. Tachykardia komorowa (VT). Uczestnik zostanie skontaktowany w przypadku niesustained lub sustained VT w celu zidentyfikowania objawów takich jak kołatanie serca, ból w klatce piersiowej, omdlenia, zawroty głowy. W przypadku sustained VT uczestnik zostanie przyjęty na lokalny oddział kardiologii w celu rozważenia wszczepialnego urządzenia elektronicznego. W przypadku niesustained VT rozważy się skierowanie do lokalnej kardiologii w celu nieinwazyjnego testu na niedokrwienie mięśnia sercowego i rozważenia rozpoczęcia beta-blokera.

Zmiany w leczeniu są uzasadnione, gdy jeden z powyższych wyników może zostać zidentyfikowany, aby zmniejszyć ryzyko udaru niedokrwiennego, niewydolności serca, omdleń, niedokrwienia mięśnia sercowego, zatrzymania krążenia i można im zapobiec, jeśli zostanie wdrożone odpowiednie i terminowe leczenie.

Koordynujący badacze przejrzą alerty z ILR i po wykryciu jednego z powyższych wyników, zmiany w postępowaniu medycznym będą omawiane z głównym badaczem i komitetem ekspertów. Ostateczna decyzja, czy uczestnik badania zostanie poinformowany o wtórnym wyniku, zostanie podjęta przez głównego badacza na podstawie oceny klinicznej i etycznej oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi etycznymi i rekomendacjami właściwej komisji etycznej.

Procedury po wykryciu innych istotnych wyników klinicznych Poprzez badania krwi i echokardiografię personel badania może zidentyfikować wcześniej nierozpoznane schorzenia wymagające dalszego monitorowania, diagnostyki lub rozpoczęcia leczenia. Jeśli takie wyniki wystąpią, uczestnik zostanie poinformowany i poinstruowany o skontaktowaniu się z lekarzem prowadzącym. Podobnie jak w przypadku wykrycia arytmii, wszelkie dalsze interwencje będą pozostawione do uznania lekarza prowadzącego uczestnika.

Wyniki

Wyniki są badane przez trzy lata od wszczepienia ILR do eksplantacji ILR. Dodatkowo, badania obserwacyjne będą prowadzone po 5 i 10 latach od eksplantacji, aby dalej badać związek między podklinicznym AF a niekorzystnymi wynikami ocenianymi na podstawie dokumentacji medycznej. Wszystkie wyniki są wymienione poniżej.

Wynik pierwszorzędowy Wykrycie migotania przedsionków: Epizod ≥6 minut ciągłego AF w dowolnym momencie podczas 3-letniego czasu monitorowania

Rozważania statystyczne i analiza danych

Rozważania statystyczne Badanie ma charakter eksploracyjny, ponieważ obciążenie AF w tej populacji nie było wcześniej badane za pomocą ciągłego monitorowania. Oczekiwany odsetek uczestników, u których zostanie zidentyfikowane AF, oraz potencjalny związek z niekorzystnymi wynikami, opiera się na teorii patofizjologicznej i poprzednich badaniach obserwacyjnych. W badaniu LOOP, ILR przydzielono 1501 uczestnikom bez historii AF (mediana wieku 75 lat) i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka udaru (tj. nadciśnienie, cukrzyca, przebyty udar lub niewydolność serca).20 Wśród nich autorzy znaleźli AF z czasem trwania ≥6 min u 21% w ciągu 12 miesięcy i 31,8% w medianie czasu obserwacji 39 miesięcy. Biorąc pod uwagę znaczne ryzyko AF związane z obecnością ciężkiej MR, uważamy za prawdopodobne, że podobna lub nawet wyższa częstość AF może zostać wykryta w porównaniu z badaniem LOOP. Zatem oczekujemy, że to badanie wykryje AF u do 30% włączonych uczestników w ciągu 12 miesięcy i 50% w ciągu 36 miesięcy. Ta częstość jest dodatkowo poparta starszymi badaniami, które wykazały AF u 20-30% nieciągle monitorowanych pacjentów w momencie rozpoznania MR. Kluczowym parametrem w decyzji klinicznej o interwencji chirurgicznej jest końcowoskurczowa średnica lewej komory (LVESD). Pacjenci z LVESD ≥40 mm byli związani z wysoką śmiertelnością,21 stąd LVESD ≥40 mm stało się wskazaniem klasy I do interwencji chirurgicznej.2 Szacujemy, że uczestnicy bez AF wykrytego przez ILR będą mieli średnią LVESD 35 mm z odchyleniem standardowym 8 mm mierzoną echokardiograficznie pod koniec obserwacji. Dla uczestników z AF wykrytym przez ILR średnia LVESD będzie szacowana na 40 mm. Zakładając dwustronne alfa 0,05 i moc statystyczną 80% do wykrycia tego 5 mm przyrostu LVESD, wymagana jest wielkość próby 40 uczestników na grupę dla badania. Uwzględniając wypadnięcia i niepewność w szacunkach, zamierzamy zrekrutować łącznie 100 uczestników, gdzie szacuje się, że około 50% zostanie sklasyfikowanych w grupie AF i 50% w grupie bez AF.

Analiza danych To badanie obejmie 100 uczestników, wszystkich z ILR. Jeśli wystąpią wypadnięcia, zostaną one uzupełnione nowymi uczestnikami, aż osiągnięta zostanie ustalona wielkość próby.

Wtórne analizy per-protokół będą przeprowadzone, obejmując tylko uczestników, którzy ukończą planowaną obserwację bez poważnych odchyleń od protokołu. Główne analizy będą wykonane przy użyciu wielozmiennej regresji Coxa, oceniając zarówno obecność AF jako ekspozycję wyjściową, jak i występowanie AF jako kowariant zależny od czasu.

Uczestnicy, którzy zajdą w ciążę podczas badania, zostaną wykluczeni z dalszego monitorowania od daty wykrycia ciąży i ocenzurowani w tym czasie w analizie per-protokół. Brakujące dane będą obsługiwane za pomocą odpowiednich metod statystycznych w zależności od zakresu i wzorca braków (np. wielokrotne imputowanie, jeśli dane są brakujące losowo).

Uczestnicy badania

Kwalifikujący się uczestnicy Uczestnicy kwalifikujący się do włączenia to uczestnicy, którzy są potencjalnymi kandydatami do operacji zastawki mitralnej, ale nie spełniają kryteriów interwencji klasy I i nie zostali zdiagnozowani z AF, patrz poniżej.

Kryteria włączenia Bezobjawowa/łagodnie objawowa*, istotna pierwotna MR** LVEF ≥60% Naturalna zastawka mitralna Wiek ≥18 lat

Kryteria wyłączenia Planowana operacja zastawki mitralnej LVESD ≥ 40 mm Obecność rozrusznika serca, ICD, urządzenia resynchronizującego serce, rejestratora pętlowego lub wskazanie kliniczne do rejestratora pętlowego Oczekiwana długość życia < 1 rok Ciąża lub karmienie piersią Wcześniejsze rozpoznanie AF

* Bezobjawowa jest definiowana jako brak ograniczeń w codziennych czynnościach z powodu duszności i posiadanie zdolności funkcjonalnej do wejścia na drugie piętro bez duszności (METS≥4). Ocena objawów pozostanie w gestii lekarza prowadzącego.

**MR może być zdefiniowana przez jedną z dwóch opcji:

1. EROA ≥30 mm2 lub objętość regurgitacji ≥45 ml.
2. Jeśli dwóch kardiologów specjalizujących się w ocenie chorób zastawkowych obu uzna regurgitację za umiarkowanie ciężką lub ciężką.

Skróty: MR: niedomykalność mitralna; AF: migotanie przedsionków; ICD: wszczepialny kardiowerter-defibrylator; LVESD: końcowoskurczowa średnica lewej komory; LVEF: frakcja wyrzutowa lewej komory.

Wycofanie Uczestnicy zachowują prawo do zakończenia udziału w badaniu w dowolnym momencie. Dla uczestników, którzy mogą zajść w ciążę lub są planowani do operacji zastawki serca w okresie badania, uczestnik jest informowany o skontaktowaniu się z koordynującym badaczem w celu eksplantacji ILR. Podobnie, badacze zachowują uprawnienia do zaprzestania zaangażowania uczestnika, jeśli wystąpią okoliczności medyczne uniemożliwiające dalszy udział. W przypadku wycofania, wszystkie dane dotyczące uczestnika zostaną zachowane do momentu wycofania z badania.