Ennakoiva kohorttitutkimus subkliinisen eteisvärinän tunnistamiseksi potilailla, joilla on merkittävä primaarinen mitralisviktus (PRIME-LOOP)

Tarkoitus

Tutkimuksella on kaksi pääasiallista tavoitetta: 1) arvioida etäisesti seurattavan CE-merkittynä olevan Reveal LINQ™ -sisäisenä asennettavana sydänmonitorina (ICM) asymptomaattisen, vakavan primaarisen degeneratiivisen mitralisalpaajavajauksen (MR) potilailla, joilla ei ole tunnettua eteisvärinää (AF), ja 2) tutkia subkliinisen eteisvärinän yhteyttä vasemman kammion (LV) toimintahäiriön heikkenemiseen, oireiden etenemiseen ja leikkausajan pituuteen.

Oletamme, että:

1. Seuranta-ajan ensimmäisen vuoden aikana jopa 30 % merkittävän, asymptomaattisen primaarisen MR:n potilaista saadaan jatkuvan monitoroinnin avulla todettua aiemmin tuntematon eteisvärinä.
2. Subkliininen eteisvärinä pahentaa vasemman kammion toimintahäiriön heikkenemistä, oireiden etenemistä ja leikkausajan pituutta.

Tausta

Mitralisalpaajavajaus ja eteisvärinä MR on länsimaissa toiseksi yleisin syy sydänläppäleikkaukseen ja yleisin läppäsydänsairaus. Vakavan primaarisen MR:n potilailla ainoa parantava hoitomuoto on invasiivinen arviointi, yleensä mitralisalpaajan leikkaus. Oireilevien vakavan primaarisen MR:n potilaiden arvioinnille on olemassa selkeät ohjeet, ja luokan I suosituksella leikkaus on suositeltava, todisteiden taso B. Tätä suositusta tukevat todisteet perustuvat havainnoivaan aineistoon. Leikkausajan valinta on kuitenkin paljon keskustelun aihe, eikä satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia ole suoritettu asymptomaattisten vakavan primaarisen MR:n potilaiden arviointiin. On ollut kiinnostavaa tunnistaa tekijöitä, jotka liittyvät huonompiin lopputuloksiin tässä potilasväestössä, jotta varhaisen leikkauksen kliinistä päätöstä voidaan ohjata. Eteisvärinä on yleinen komplikaatio vakavan primaarisen MR:n potilailla. Oletetaan, että primaarisen MR:n aiheuttama vasemman eteisen paineen nousu, joka johtaa vasemman eteisen laajentumiseen ja uudelleenmuovautumiseen, on eteisvärinän kehittymisen patofysiologinen ajuri. Ei-jatkuvasti elektrokardiografialla (EKG) seuratuilta potilailta eteisvärinän esiintyvyys on ollut noin 20 % viiden vuoden aikana, mutta tämä tutkimus suoritettiin vuosina 1989–1994, jolloin monitorointilaitteita ei käytetty yhtä laajasti kuin nykyaikaisissa terveydenhuoltojärjestelmissä länsimaissa.7 Toinen tutkimus havaitsi eteisvärinän 32 %:lla potilaista primaarisen MR-diagnoosin aikaan.8 Useat havainnoivat tutkimukset ovat yhdistäneet eteisvärinän huonompiin lopputuloksiin verrattuna potilaisiin ilman eteisvärinää – riippumatta leikkauksesta. Nämä havainnolliset löydökset ovat johtaneet ohjesääntösuositukseen, jonka mukaan asymptomaattisten vakavan primaarisen MR:n ja eteisvärinän potilaat tulisi harkita leikkaukseen (luokan IIa suositus, todisteiden taso B). Eteisvärinän ja primaarisen MR:n välisiä vuorovaikutuksia tutkivien tutkimusten pääasiallinen rajoitus on ollut selkeästi määritellyn protokollan puuttuminen eteisvärinän havaitsemiseksi. Yleisimmin eteisvärinä on tunnistettu diagnosoivan ekokardiografian yhteydessä otetulla elektrokardiogrammilla tai lääkärin harkinnan mukaan primaarisen MR-diagnoosin jälkeen. Verrattuna ulkoiseen silmukkatallennukseen, jossa potilaita seurataan jatkuvasti 30 päivää, pitkäaikaisella jatkuvalla monitoroinnilla käyttäen sisäistä silmukkatallenninta (ILR) on jopa kolme kertaa suurempi eteisvärinän havaitsemismäärä vuodessa iskeemisen aivohalvauksen potilailla. Jatkuvaa sydämen rytmin monitorointia ja subkliinisen eteisvärinän havaitsemista käytetään yhä yleisemmin, mutta mitkä kliiniset seuraukset tästä löydöksestä voidaan vetää, on tuntematonta vakavan MR:n potilailla. Vakavan asymptomaattisen primaarisen MR:n tapauksissa, joissa eteisvärinän tunnistaminen voisi vaikuttaa leikkauspäätökseen, systemaattisen ja jatkuvan seulontamenetelmän käyttö saattaa auttaa määrittämään, onko eteisvärinä tekijä, joka liittyy haitallisiin lopputuloksiin. Lisäksi tämä lähestymistapa antaisi tietoa optimaalisen aikakynnyksen määrittämisestä eteisvärinän yhteydessä huonompiin lopputuloksiin.

Sisäinen silmukkatallennin Reveal LINQ -sisäinen asennettava sydänmonitori tai sisäinen silmukkatallennin on laajasti käytetty laite sydämen rytmihäiriöiden, mukaan lukien eteisvärinän, havaitsemiseen. Asennusproseduuri on minimaalisesti invasiivinen ja vaatii vähän aikaa ja kliinisiä resursseja. Laite asetetaan rintakehän ihoon ja tallentaa automaattisesti sekä lähettää etänä rytmihäiriöjaksoja yhdessä päivittäisten yhteenvetotason sydämen rytmitietojen kanssa lääkärille. Rytmihäiriöiden merkitsemiskynnyksiä voidaan säätää yksilöllisen asetuksen mukaisiksi, mutta niillä on yleisesti osoitettu olevan erittäin korkea herkkyys ja korkea spesifisyys eteisvärinälle. Oireiden aiheuttamat EKG-tallenteet voidaan lähettää käyttämällä laitteeseen kuuluvaa käsikäyttöistä "oireidenappulaa" (Patient Assistant, PA96000).15, 16 Lisäetälähetyksiä kaiken EKG-materiaalin tallentamiseksi potilas voi suorittaa. Laitteen akun kesto on vähintään 3 vuotta.

Menetelmät

Suunnittelu Tutkimus on suunniteltu tapaustutkimukseksi seurannalla, johon osallistuu 100 asymptomaattista tai lievästi oireilevaa, keskivaikean-vakavan tai vakavan primaarisen MR:n osallistujaa, joille leikkaushoitoa ei ole suunniteltu. Osallistujat seulotaan sisällyttämistä varten (katso luku 8) ja tutkimuskelpoisuuden sekä osallistujan suostumuksen jälkeen ILR asennetaan. Osallistujat seulotaan jo perustetusta primaarisen MR:n potilaiden prospektiivisesta kohortista (The PRIME cohort, p-2025-18689). Tähän kohorttiin sisällytetyt potilaat ovat jo antaneet suostumuksensa olla yhteydessä primaariseen MR:ään liittyviin tutkimuksiin liittyen. Siten sisällyttäminen ei perustu seulontaan klinikalla.

Asennuspäivästä lähtien eteisvärinän määrää seurataan etänä. Kun eteisvärinän määrästä on kerätty tietoa, eteisvärinän määrän vaikutusta kliinisiin lopputuloksiin tarkastellaan.

Tutkimukseen liittyvä hoito/arvioinnit Tämän tutkimuksen osallistuminen edellyttää, että osallistuja tapaa Rigshospitaletissa yhteensä kolme kertaa: alussa, 12 kuukauden ja 36 kuukauden kuluttua. Ensimmäisellä käynnillä osallistujalle asennetaan ILR, hän osallistuu lääketieteelliseen haastatteluun, suorittaa ekokardiografian, verikokeet ja HeartQol-kyselyn. Toinen käynti sisältää vain ekokardiografian, verikokeet ja HeartQol-kyselyn, kun taas viimeinen käynti sisältää myös ILR:n poiston. Käyntipäivät yhdistetään, jos mahdollista, osallistujan tavallisen konsultaation kanssa primaariseen MR:ään liittyen, jotta turhaa aikaa ja matkakustannuksia osallistujille minimoidaan.

Toimenpiteet kliinisesti merkittävien rytmihäiriöiden havaitsemisen yhteydessä Kolmen vuoden sydämen rytmin seurannan aikana mahdollisia rytmihäiriöitä voidaan havaita. Jos ILR havaitsee rytmihäiriön, koordinoiva tutkija tai edustaja tarkistaa tallennetun rytmin CareLink®-etämonitorointiverkoston kautta hälytyksen jälkeen viikon sisällä. Diagnostisen epävarmuuden sattuessa aineistoa tarkastellaan edelleen rytmihäiriöasiantuntemuksella varustetun vanhemman kardiologin toimesta. Jos ILR:n tallentaman rytmin arvioinnissa on erimielisyyttä, kolmas vanhempi kardiologi arvioi rytmin itsenäisesti, ja vähintään kahden kardiologin on vahvistettava diagnoosi. Kaikki tapahtumatiedot kirjataan jatkuvasti RedCapiin.

Seuraavat ILR:stä saadut löydökset johtavat osallistujan yhteydenottoon ja lääkehoidon muutosten harkintaan:

1. Uusi eteisvärinäjakso ≥24 tuntia ja CHADS-VA-pisteet >1 johtavat osallistujan yhteydenottoon ja suosituksiin suun kautta annettavasta antikoagulanttihoidosta ottaen huomioon verenvuotoriskin.

   Rytmin säätelyä harkitaan beetasalpaajalla, digoksiinilla tai ei-dihydropyridiinikalsiumantagonistilla. Seurannasta varmistetaan, että se tapahtuu yleislääkärillä tai paikallisella kardiologiaosastolla.

2. Kliinisesti merkittävä bradykardia (eli 2. asteen atrioventrikulaarinen esto tyyppi 2 ja täydellinen sydänesto, jossa ≥4 lyöntiä nopeudella <30 lyöntiä/min, sinusarresti/asykoli >3 sekuntia) johtaa osallistujan yhteydenottoon tunnistaakseen oireita, kuten pyörtymistä, hengitysvaikeuksia, huimausta. Kysytään neuvoa vanhemmalta kollegan ja/tai vanhemmalta konsultilta, jolla on erikoisala sydämentahdistimissa, pysyvän sydämentahdistimen asennuksen harkitsemiseksi.
3. Kammiotakykardia (VT). Osallistujaan otetaan yhteyttä ei-pysyvän tai pysyvän VT:n tapauksessa tunnistaakseen oireita, kuten sydämentykytystä, rintakipua, pyörtymistä, huimausta. Pysyvän VT:n tapauksessa osallistuja otetaan sisään paikalliselle kardiologiaosastolle harkitsemaan implantoitavan elektronisen laitteen asentamista. Ei-pysyvän VT:n tapauksessa harkitaan lähettämistä paikalliselle kardiologiaosastolle ei-invasiivisiin testejä myokardiaalisen iskemian varalta ja beetasalpaajan aloittamisen harkitsemiseksi.

Lääkehoidon muutokset ovat perusteltuja, kun jokin edellä mainituista löydöksistä voidaan tunnistaa vähentämään iskeemisen aivohalvauksen, sydämen vajaatoiminnan, pyörtymisen, myokardiaalisen iskemian, sydämenpysähdyksen riskiä, ja niitä voidaan estää, jos ajoitettu ja oikea lääkehoito aloitetaan.

Koordinoivat tutkijat tarkistavat hälytykset ILR:stä ja yhden edellä mainituista löydöksistä havaittuaan lääkehoidon muutoksia keskustellaan pääinvestigaattorin ja asiantuntijakomitean kanssa. Lopullisen päätöksen siitä, ilmoitetaanko tutkimuksen osallistujalle toissijaisesta löydöksestä, tekee pääinvestigaattori perustuen kliiniseen ja eettiseen arviointiin ja noudattaen soveltuvia eettisiä ohjeita ja asiaankuuluvan eettisen komitean suosituksia.

Toimenpiteet muiden merkittävien kliinisten löydösten havaitsemisen yhteydessä Verikokeiden ja ekokardiografian kautta tutkimuksen henkilöstö voi tunnistaa aiemmin diagnosoimattomia tiloja, jotka vaativat lisäseurantaa, diagnostista arviointia tai hoidon aloittamista. Jos tällaisia löydöksiä ilmenee, osallistujalle ilmoitetaan ja neuvotaan ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriinsä. Kuten rytmihäiriöiden havaitsemisen yhteydessä, kaikki myöhemmät toimenpiteet ovat hoitavan lääkärin harkinnan varassa.

Lopputulokset

Lopputuloksia tarkastellaan kolmen vuoden ajan ILR:n asennuksesta ILR:n poistoon. Lisäksi seurantatutkimuksia suoritetaan 5 ja 10 vuotta poiston jälkeen tutkimaan edelleen subkliinisen eteisvärinän ja haitallisten lopputulosten välistä yhteyttä arvioiden potilaskertomuksista. Kaikki lopputulokset on lueteltu alla.

Ensisijainen lopputulos Eteisvärinän havaitseminen: Jakso, jossa on ≥6 minuuttia peräkkäistä eteisvärinää milloin tahansa 3 vuoden seuranta-ajan aikana

Tilastolliset näkökohdat ja data-analyysit

Tilastolliset näkökohdat Tutkimus on luonteeltaan tutkiva, sillä eteisvärinän määrää tässä väestössä ei ole aiemmin tutkittu jatkuvalla monitoroinnilla. Odotettu osuus osallistujista, joilla havaitaan eteisvärinää, ja mahdollinen yhteys haitallisiin lopputuloksiin perustuu patofysiologiseen teoriaan ja aiempiin havainnoiviin tutkimuksiin. LOOP-tutkimuksessa ILR annettiin 1 501 osallistujalle, joilla ei ollut aiempaa eteisvärinää (mediaani-ikä 75 vuotta) ja vähintään yksi aivohalvausriskitekijä (eli hypertensio, diabetes, aiempi aivohalvaus tai sydämen vajaatoiminta).20 Heistä tutkijat havaitsivat eteisvärinän, jonka kesto oli ≥6 min, 21 %:lla 12 kuukauden sisällä ja 31,8 %:lla mediaaniseuranta-ajalla 39 kuukautta. Koska vakavaan MR:ään liittyy huomattava eteisvärinän riski, pidämme todennäköisenä, että samanlainen tai jopa korkeampi eteisvärinämäärä voidaan havaita verrattuna LOOP-tutkimukseen. Siksi odotamme, että tämä tutkimus havaitsee eteisvärinän jopa 30 %:lla sisällytetyistä osallistujista 12 kuukauden sisällä ja 50 %:lla 36 kuukauden sisällä. Tätä määrää tukevat edelleen vanhemmat tutkimukset, jotka ovat havainneet eteisvärinän 20–30 %:lla ei-jatkuvasti seuratuista potilaista MR-diagnoosin aikaan. Keskeinen parametri kliinisessä päätöksessä leikkaushoitoa varten on vasemman kammion loppusystolinen halkaisija (LVESD). Potilaat, joilla LVESD ≥40 mm, on yhdistetty korkeaan kuolleisuuteen,21 joten LVESD ≥40 mm on tullut luokan I indikaatioksi leikkaushoitolle.2 Arvioimme, että osallistujilla, joilla ILR ei havaitse eteisvärinää, on keskimääräinen LVESD 35 mm standardipoikkeamalla 8 mm mitattuna ekokardiografialla seurannan lopussa. Osallistujilla, joilla ILR havaitsee eteisvärinän, LVESD:n keskiarvo arvioidaan 40 mm:ksi. Olettaen kaksisuuntaisen alfan 0,05 ja tilastollisen voiman 80 % havaita tämä 5 mm:n lisäys LVESD:ssä, tutkimus vaatii 40 osallistujan otoskoko ryhmää kohden. Kohdatessamme keskeytyksiä ja epävarmuutta arvioissa, pyrimme rekrytoimaan yhteensä 100 osallistujaa, joista arvioidaan noin 50 % luokiteltavan eteisvärinäryhmään ja 50 % ei-eteisvärinäryhmään.

Data-analyysit Tämä tutkimus sisältää 100 osallistujaa, joilla kaikilla on ILR. Jos keskeytyksiä tapahtuu, ne täydennetään uusilla osallistujilla, kunnes ennalta määrätty otoskoko saavutetaan.

Suoritetaan toissijaisia per-protokolla-analyysit, joihin sisällytetään vain osallistujat, jotka suorittavat suunnitellun seurannan ilman merkittäviä protokollapoikkeamia. Pääanalyysit suoritetaan käyttäen monimuuttujalista Cox-regressiota, arvioiden sekä eteisvärinän esiintymistä perusaltistuksena että eteisvärinän esiintymistä aikariippuvana kovariaattina.

Osallistujat, jotka tulevat raskaaksi tutkimuksen aikana, suljetaan pois jatkoseurannasta raskauden havaitsemispäivästä lähtien ja sensuroidaan tuolloin per-protokolla-analyysissä. Puuttuvaa dataa käsitellään käyttäen sopivia tilastollisia menetelmiä riippuen puuttuvuuden laajuudesta ja mallista (esim. moninkertainen imputaatio, jos data puuttuu satunnaisesti).

Tutkimuksen osallistujat

Kelpoiset osallistujat Tutkimukseen kelvolliset osallistujat ovat osallistujia, jotka ovat mahdollisia ehdokkaita mitralisalpaajan leikkaukselle, mutta eivät täytä luokan I interventiokriteerejä eikä heillä ole diagnosoitu eteisvärinää, katso alla.

Sisällyttämiskriteerit Asymptomaattiset/lievästi oireilevat*, merkittävä primaarinen MR** LVEF ≥60 % Luonnollinen mitralisalpaaja Ikä ≥18 vuotta

Poissulkemiskriteerit Suunniteltu mitralisalpaajan leikkaus LVESD ≥ 40 mm Sydämentahdistimen, ICD:n, sydämen resynkronointilaitteen, silmukkatallentimen läsnäolo tai kliininen indikaatio silmukkatallentimelle Elinajanodote < 1 vuosi Raskaus tai imetys Aikaisempi eteisvärinän diagnoosi

* Asymptomaattinen määritellään siten, että ei ole rajoittunut päivittäisissä toimissa hengitysvaikeuksien vuoksi ja kykenee kävelemään toiseen kerrokseen ilman hengästymistä (METS≥4). Oireiden arviointi on hoitavan lääkärin harkinnan varassa.

**MR voidaan määritellä jommankumman kahdesta:

1. EROA ≥30 mm2 tai regurgitaatiovolyymi ≥45 ml.
2. Jos kaksi läppäsydänsairauksien arviointiin erikoistunutta kardiologia pitävät molemmat regurgitaatiota keskivaikeana-vakavana tai vakavana.

Lyhenteet: MR: mitralisalpaajavajaus; AF: eteisvärinä; ICD: implantoitava kardiovetteri-defibrillaattori; LVESD: vasemman kammion loppusystolinen halkaisija; LVEF: vasemman kammion poiskutostehokkuus.

Keskeyttäminen Osallistujilla on oikeus lopettaa osallistuminen tutkimukseen milloin tahansa. Osallistujille, jotka saattavat tulla raskaaksi tai joille on suunniteltu sydänläppäleikkaus tutkimusjakson aikana, osallistujalle ilmoitetaan ottaa yhteyttä koordinoivaan tutkijaan ILR:n poistamiseksi. Samoin tutkijoilla on valtuus keskeyttää osallistujan osallistuminen, jos ilmenee lääketieteellisiä olosuhteita, jotka estävät jatkamisen. Keskeytyksen sattuessa kaikki osallistujaa koskeva data säilytetään siihen asti, kun hän on vetäytynyt tutkimuksesta.