Проспективное когортное исследование для выявления субклинической фибрилляции предсердий у пациентов со значительной первичной митральной регургитацией (PRIME-LOOP)

Цель

У данного исследования две основные цели: 1) оценить нагрузку фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов с бессимптомной тяжелой первичной дегенеративной митральной регургитацией (МР), но без известной ФП, с использованием имеющего маркировку CE инсерционного кардиомонитора Reveal LINQ™ (ИКМ), и 2) изучить связь между субклинической ФП и ухудшением дисфункции левого желудочка (ЛЖ), прогрессированием симптомов и временем до операции.

Мы предполагаем, что:

1. В течение одного года наблюдения до 30% пациентов со значительной, бессимптомной, первичной МР будут иметь ранее неизвестную ФП, выявленную при непрерывном мониторинге.
2. Ухудшение дисфункции ЛЖ, прогрессирование симптомов и время до операции усугубляются субклинической ФП.

Обоснование

Митральная регургитация и фибрилляция предсердий МР является второй по частоте причиной операции на сердечном клапане в западном мире и наиболее распространенным клапанным пороком сердца. Для пациентов с тяжелой первичной МР единственным радикальным подходом является инвазивная оценка, обычно с операцией на митральном клапане. Существуют четкие рекомендации по оценке пациентов с симптоматической тяжелой первичной МР, и при рекомендации класса I операция рекомендуется, уровень доказательности B. Доказательства, подтверждающие эту рекомендацию, основаны на данных наблюдений. Однако сроки проведения операции являются предметом активных дискуссий, и для оценки пациентов с бессимптомной тяжелой первичной МР не проводилось рандомизированных контролируемых исследований. Было интересно выявить факторы, связанные с худшими исходами в этой популяции пациентов, чтобы помочь в принятии клинического решения о ранней операции. ФП — частое осложнение у пациентов с тяжелой первичной МР. Предполагается, что повышенное давление в левом предсердии из-за первичной МР, приводящее к увеличению и ремоделированию левого предсердия, является патофизиологическим драйвером развития ФП. Согласно данным пациентов, находившихся под непостоянным мониторингом ЭКГ, частота возникновения ФП составляла около 20% в течение 5-летнего периода, однако это исследование проводилось в период с 1989 по 1994 год, когда устройства мониторинга не использовались так широко, как в современных системах здравоохранения западного мира.7 Другое исследование выявило ФП у 32% пациентов на момент первичной диагностики МР.8 Несколько обсервационных исследований связывали ФП с худшими исходами по сравнению с пациентами без ФП — независимо от операции. Эти обсервационные данные привели к рекомендации в руководствах, что пациенты с бессимптомной тяжелой первичной МР и ФП должны рассматриваться для операции (рекомендация класса IIa, уровень доказательности B). Исследования, изучающие взаимосвязь между ФП и первичной МР, в основном ограничивались отсутствием четко определенного протокола для выявления ФП. Чаще всего ФП выявлялась с помощью электрокардиограммы, сделанной одновременно с диагностической эхокардиографией, или по усмотрению врача после диагностики первичной МР. По сравнению с внешним петлевым регистратором, где пациенты находятся под непрерывным наблюдением в течение 30 дней, долгосрочный непрерывный мониторинг с использованием имплантируемого петлевого регистратора (ИПР) имеет до трех раз более высокую частоту выявления ФП в течение одного года у пациентов с ишемическим инсультом. Непрерывный мониторинг сердечного ритма и выявление субклинической ФП используются все чаще, однако какие клинические последствия из этого следует извлекать у пациентов с тяжелой МР, неизвестно. В случаях тяжелой бессимптомной первичной МР, где выявление ФП может повлиять на решение об операции, применение систематического и постоянного скринингового подхода может помочь определить, является ли ФП фактором, связанным с неблагоприятными исходами. Кроме того, этот подход даст представление об установлении оптимального временного порога для связи ФП с худшими исходами.

Имплантируемый петлевой регистратор Инсерционный кардиомонитор Reveal LINQ или имплантируемый петлевой регистратор — это широко используемое устройство для обнаружения сердечных аритмий, включая ФП. Процедура имплантации минимально инвазивна и требует мало времени и клинических ресурсов. Устройство помещается под кожу грудной клетки и автоматически записывает и дистанционно передает эпизоды аритмии вместе с ежедневными сводными данными о сердечном ритме врачу. Пороги для аннотирования аритмий могут быть скорректированы в соответствии с индивидуальными настройками, но, как правило, доказали свою очень высокую чувствительность и высокую специфичность для ФП. Записи ЭКГ, инициированные симптомами, могут быть переданы с помощью портативной «кнопки симптомов» (Patient Assistant, PA96000), которая поставляется с устройством.15, 16 Дополнительные дистанционные передачи для сохранения всех материалов ЭКГ могут быть выполнены пациентом. Срок службы батареи устройства составляет не менее 3 лет.

Методы

Дизайн Исследование разработано как кейс-стади с последующим наблюдением, с участием 100 участников с бессимптомной или слабо симптоматической, умеренно-тяжелой или тяжелой первичной МР, у которых хирургическое вмешательство не планируется. Участники будут проходить скрининг для включения (см. главу 8), и после определения соответствия критериям исследования и получения согласия участника будет имплантирован ИПР. Участники будут отбираться из уже созданной проспективной когорты пациентов с первичной МР (когорта PRIME, p-2025-18689). Пациенты, включенные в эту когорту, уже дали согласие на контакт для участия в исследованиях, связанных с первичной МР. Следовательно, включение не будет зависеть от скрининга в клинике.

С дня имплантации нагрузка ФП будет дистанционно контролироваться. После сбора данных о нагрузке ФП будет изучено влияние нагрузки ФП на клинические исходы.

Специфическое лечение/оценки в ходе испытания Участие в этом испытании требует от участника посещения Rigshospitalet в общей сложности три раза: на исходном визите, через 12 месяцев и через 36 месяцев. На первом визите участнику будет имплантирован ИПР, он примет участие в медицинском интервью, пройдет эхокардиографию, сдаст анализы крови и заполнит опросник HeartQol. Второй визит будет включать только эхокардиографию, анализы крови и опросник HeartQol, в то время как на последнем визите также будет проведено удаление ИПР. Даты визитов, по возможности, будут согласованы со стандартной консультацией участника по первичной МР, чтобы минимизировать ненужные затраты времени и расходы на поездки для участников.

Процедуры при обнаружении клинически значимых аритмий В течение трехлетнего мониторинга сердечного ритма могут быть обнаружены потенциальные аритмии. Если аритмия обнаружена ИПР, координатор исследования или его представитель рассмотрит записанный ритм через сеть дистанционного мониторинга CareLink® в течение одной недели после сигнала. В случае диагностической неопределенности данные будут дополнительно рассмотрены старшим кардиологом, специализирующимся на аритмиях. Если в оценке ритма, записанного ИПР, есть расхождения, третий старший кардиолог независимо оценит ритм, причем для подтверждения диагноза необходимо согласие как минимум двух кардиологов. Все данные о событиях будут постоянно заноситься в RedCap.

Следующие находки ИПР приведут к контакту с участником и рассмотрению изменений в медикаментозном лечении:

1. Новый эпизод ФП ≥24 часа и оценка CHADS-VA >1 приведут к контакту с участником и рекомендации лечения пероральными антикоагулянтами с учетом риска кровотечения.

   Контроль частоты сердечных сокращений будет рассматриваться с помощью бета-блокатора, дигоксина или недигидропиридинового антагониста кальция. Будет обеспечено наблюдение у терапевта или в местном кардиологическом отделении.

2. Клинически значимая брадиаритмия (т.е., атриовентрикулярная блокада 2-й степени типа 2 и полная сердечная блокада с ≥4 ударами при частоте <30 ударов/мин, остановка синусового узла/асистолия >3 секунд) приведет к контакту с участником для выявления симптомов, таких как синкопе, одышка, головокружение. Будет проведена консультация со старшим коллегой и/или старшим консультантом, специализирующимся на кардиостимуляторах, для рассмотрения вопроса об имплантации постоянного кардиостимулятора.
3. Желудочковая тахикардия (ЖТ). С участником свяжутся в случае неустойчивой или устойчивой ЖТ для выявления симптомов, таких как сердцебиение, боль в груди, синкопе, головокружение. В случае устойчивой ЖТ участник будет госпитализирован в местное кардиологическое отделение для рассмотрения вопроса об имплантируемом электронном устройстве. В случае неустойчивой ЖТ будет рассмотрено направление в местное кардиологическое отделение для неинвазивного теста на ишемию миокарда и рассмотрения начала приема бета-блокатора.

Изменения в медикаментозном лечении необходимы, когда может быть выявлена одна из вышеупомянутых находок, чтобы снизить риск ишемического инсульта, сердечной недостаточности, синкопе, ишемии миокарда, остановки сердца, и их можно предотвратить, если своевременно и правильно начать медикаментозную терапию.

Координаторы исследования будут рассматривать оповещения от ИПР, и при обнаружении одной из вышеупомянутых находок изменения в медикаментозном лечении будут обсуждаться с главным исследователем и экспертным комитетом. Окончательное решение о том, будет ли участник испытания проинформирован о вторичной находке, принимается главным исследователем на основе клинической и этической оценки и в соответствии с применимыми этическими рекомендациями и рекомендациями соответствующего этического комитета.

Процедуры при обнаружении других значимых клинических находок С помощью анализов крови и эхокардиографии персонал исследования может выявить ранее не диагностированные состояния, требующие дальнейшего наблюдения, диагностической оценки или начала лечения. Если такие находки возникают, участник будет проинформирован и ему будет рекомендовано обратиться к своему лечащему врачу. Как и в случае обнаружения аритмии, любые последующие вмешательства остаются на усмотрение лечащего врача участника.

Исходы

Исходы изучаются в течение трех лет от имплантации ИПР до его удаления. Кроме того, последующие исследования будут проведены через 5 и 10 лет после удаления, чтобы дополнительно изучить связь между субклинической ФП и неблагоприятными исходами, оцененными по медицинским записям. Все исходы перечислены ниже.

Первичный исход Выявление фибрилляции предсердий: Эпизод ≥6 минут последовательной ФП в любое время в течение 3-летнего периода мониторинга

Статистические соображения и анализ данных

Статистические соображения Исследование носит разведывательный характер, поскольку нагрузка ФП в этой популяции ранее не изучалась с помощью непрерывного мониторинга. Ожидаемая доля участников, у которых будет выявлена ФП, и потенциальная связь с неблагоприятными исходами основаны на патофизиологической теории и предыдущих обсервационных исследованиях. В исследовании LOOP ИПР был назначен 1501 участнику без истории ФП (средний возраст 75 лет) и как минимум с одним фактором риска инсульта (т.е., гипертония, диабет, перенесенный инсульт или сердечная недостаточность).20 Среди них авторы обнаружили ФП продолжительностью ≥6 минут у 21% в течение 12 месяцев и у 31,8% в течение медианного времени наблюдения 39 месяцев. Учитывая значительный риск ФП, связанный с наличием тяжелой МР, мы считаем правдоподобным, что может быть обнаружена аналогичная или даже более высокая частота ФП по сравнению с исследованием LOOP. Таким образом, мы ожидаем, что это исследование выявит ФП у до 30% включенных участников в течение 12 месяцев и у 50% в течение 36 месяцев. Эта частота дополнительно подтверждается более старыми исследованиями, которые выявили ФП у 20-30% пациентов, не находившихся под непрерывным мониторингом, на момент диагностики МР. Ключевым параметром в клиническом решении о хирургическом вмешательстве является конечно-систолический диаметр левого желудочка (КСД ЛЖ). Пациенты с КСД ЛЖ ≥40 мм были связаны с высокой смертностью,21 поэтому КСД ЛЖ ≥40 мм стал показанием класса I для хирургического вмешательства.2 Мы предполагаем, что у участников без ФП, выявленной ИПР, средний КСД ЛЖ, измеренный с помощью эхокардиографии в конце наблюдения, составит 35 мм со стандартным отклонением 8 мм. Для участников с ФП, выявленной ИПР, средний КСД ЛЖ будет оценен в 40 мм. Предполагая двусторонний альфа-уровень 0,05 и статистическую мощность 80% для обнаружения этого увеличения КСД ЛЖ на 5 мм, для исследования требуется размер выборки 40 участников на группу. Учитывая выбывания и неопределенность в оценках, мы стремимся включить в общей сложности 100 участников, где предполагается, что около 50% будут отнесены к группе ФП и 50% — к группе без ФП.

Анализ данных Это исследование будет включать 100 участников, все с ИПР. Если произойдут выбывания, они будут восполнены новыми участниками до достижения заранее определенного размера выборки.

Будут проведены вторичные анализы по протоколу, включающие только участников, которые завершили запланированное наблюдение без серьезных отклонений от протокола. Основные анализы будут выполнены с использованием многомерной регрессии Кокса, оценивая как наличие ФП в качестве базового воздействия, так и возникновение ФП в качестве зависящей от времени ковариаты.

Участницы, которые забеременеют во время исследования, будут исключены из дальнейшего наблюдения с даты обнаружения беременности и цензурированы на этот момент в анализе по протоколу. Пропущенные данные будут обрабатываться с использованием соответствующих статистических методов в зависимости от объема и характера пропусков (например, множественное вменение, если данные пропущены случайно).

Участники исследования

Подходящие участники Участники, подходящие для включения, — это участники, которые являются потенциальными кандидатами на операцию на митральном клапане, но не соответствуют критериям вмешательства класса I и не имеют диагностированной ФП, см. ниже.

Критерии включения Бессимптомная/слабо симптоматическая*, значительная первичная МР** ФВ ЛЖ ≥60% Нативный митральный клапан Возраст ≥18 лет

Критерии исключения Запланирована операция на митральном клапане КСД ЛЖ ≥ 40 мм Наличие кардиостимулятора, ИКД, устройства кардиоресинхронизации, петлевого регистратора или клинического показания для петлевого регистратора Ожидаемая продолжительность жизни < 1 год Беременность или лактация Предыдущий диагноз ФП

* Бессимптомность определяется как отсутствие ограничений в повседневной деятельности из-за одышки и наличие функциональной способности подняться на второй этаж без одышки (METS≥4). Оценка симптомов остается на усмотрение лечащего врача.

**МР может быть определена одним из двух способов:

1. ЭРПО ≥30 мм2 или объем регургитации ≥45 мл.
2. Если два кардиолога, специализирующихся на оценке клапанных пороков, оба считают регургитацию умеренно-тяжелой или тяжелой.

Сокращения: МР: митральная регургитация; ФП: фибрилляция предсердий; ИКД: имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; КСД ЛЖ: конечно-систолический диаметр левого желудочка; ФВ ЛЖ: фракция выброса левого желудочка.

Прекращение участия Участники оставляют за собой право прекратить свое участие в испытании в любое время. Для участниц, которые могут забеременеть или которым запланирована операция на сердечном клапане в течение периода исследования, участница информируется о необходимости связаться с координатором исследования для удаления ИПР. Аналогично, исследователи сохраняют право прекратить участие участника, если возникают медицинские обстоятельства, препятствующие дальнейшему участию. В случае прекращения участия все данные, относящиеся к участнику, будут сохранены до момента его выхода из испытания.