Prospektív Kohorsz Vizsgálat a Szubklinikus Pitvarfibrilláció Azonosításáért Jelentős Elsődleges Mitralis Billentyű Regurgitációval Rendelkező Betegekben (PRIME-LOOP)

Cél

A vizsgálatnak két fő célja van: 1) felmérni a pitvari fibrilláció (AF) terhét aszimptomatikus, súlyos, primer degeneratív mitralis regurgitációval (MR) rendelkező, de ismert AF nélküli betegeknél a CE-jelölésű Reveal LINQ™ beültethető szívmonitor (ICM) segítségével, és 2) megvizsgálni a szubklinikai AF és a bal kamrai (LV) diszfunkció romlása, a tünetek progressziója, valamint a műtétig eltelt idő közötti összefüggést.

Hipotéziseink szerint:

1. A követés egy éve alatt az aszimptomatikus, primer MR-ben szenvedő betegek akár 30%-ánál folyamatos monitorozással korábban ismeretlen AF-t észlelnek.
2. A bal kamrai diszfunkció romlását, a tünetek progresszióját és a műtétig eltelt időt a szubklinikai AF súlyosbítja.

Háttér

A mitralis regurgitáció és a pitvari fibrilláció A mitralis regurgitáció a második leggyakoribb ok a szívbillentyű-műtéteknek a nyugati világban és a leggyakoribb billentyűs szívbetegség. A súlyos primer MR-rel rendelkező betegek számára az egyetlen gyógyító megközelítés invazív értékelés, általában mitralis billentyű-műtét. Vannak egyértelmű irányelvek a tünetes súlyos primer MR-rel rendelkező betegek értékelésére, I. osztályú ajánlással műtét javasolt, B szintű bizonyíték. Az ajánlást alátámasztó bizonyíték megfigyelési adatokon alapul. Az aszimptomatikus súlyos primer MR-rel rendelkező betegek értékelésére azonban a műtét időzítése erősen vitatott, és nem végeztek randomizált kontrollált vizsgálatokat. Érdekes volt azon tényezők azonosítása, amelyek rosszabb kimenetelhez kapcsolódnak ebben a betegpopulációban, hogy irányíthassák a korai műtét klinikai döntését. Az AF gyakori szövődmény a súlyos primer MR-rel rendelkező betegeknél. Feltételezés szerint a primer MR-ből eredő megnövekedett bal pitvari nyomás, amely bal pitvari táguláshoz és átalakuláshoz vezet, az AF kialakulásának patofiziológiai hajtóereje. Nem folyamatos elektrokardiográfiával (EKG) monitorozott betegeknél az AF incidenciája körülbelül 20% volt egy 5 éves időszak alatt, azonban ez a vizsgálat 1989 és 1994 között történt, amikor a monitorozó eszközöket nem használták olyan széles körben, mint a nyugati világ jelenlegi egészségügyi rendszereiben.7 Egy másik tanulmány az AF-et a primer MR diagnózis idején a betegek 32%-ánál azonosította.8 Számos megfigyelési tanulmány összefüggést talált az AF és a rosszabb kimenetelek között, az AF nélküli betegekhez képest – a műtét függetlenül. Ezek a megfigyelések vezettek az irányelvi ajánláshoz, hogy az aszimptomatikus súlyos primer MR-rel és AF-fel rendelkező betegeket műtétre kellene fontolóra venni (IIa osztályú ajánlás, B szintű bizonyíték). Az AF és a primer MR közötti kölcsönhatást vizsgáló tanulmányokat elsősorban az korlátozta, hogy nem volt egyértelműen meghatározott protokoll az AF észlelésére. Leggyakrabban az AF-et a diagnosztikai echokardiográfiával egyidejűleg készült elektrokardiogrammal vagy a klinikus döntése alapján azonosították a primer MR diagnózis után. A külső hurokfelvétellel összehasonlítva, ahol a betegeket folyamatosan monitorozzák 30 napig, a beültethető hurokrekorder (ILR) használatával történő hosszú távú folyamatos monitorozás akár háromszor nagyobb arányt mutat az AF észlelésére egy éven belül iszkémiás stroke-ban szenvedő betegeknél. A folyamatos szívritmus-monitorozás és a szubklinikai AF észlelése egyre gyakoribb, azonban milyen klinikai következtetéseket vonjunk le ebből a megállapításból, az ismeretlen a súlyos MR-rel rendelkező betegeknél. Súlyos aszimptomatikus primer MR esetén, ahol az AF azonosítása befolyásolhatja a műtétre vonatkozó döntést, egy szisztematikus és folyamatos szűrési megközelítés alkalmazása segíthet meghatározni, hogy az AF-e a rosszabb kimenetellel összefüggő tényező. Ezen túlmenően ez a megközelítés betekintést nyújtana az optimális időküszöb megállapításába az AF és a rosszabb kimenetelek összefüggésében.

Beültethető hurokrekorder A Reveal LINQ beültethető szívmonitor vagy beültethető hurokrekorder egy széles körben használt eszköz szívritmuszavarok, köztük az AF észlelésére. A beültetési eljárás minimálisan invazív, kevés időt és klinikai erőforrást igényel. Az eszközt a mellkas bőre alá helyezik, és automatikusan rögzíti és távolról továbbítja a ritmuszavar-epizódokat, valamint a napi összefoglaló szintű szívritmus-adatokat az orvosnak. A ritmuszavarok megjelölésének küszöbértékei módosíthatók az egyéni beállításokhoz, de általában nagyon magas érzékenységet és magas specifikusságot bizonyítottak AF esetén. A tünetek által kiváltott EKG-felvételek továbbíthatók a készülékhez tartozó kézi "tünetgomb" (Patient Assistant, PA96000) segítségével.15, 16 További távközlési átvitel az összes EKG-anyag mentésére a beteg által is elvégezhető. Az eszköz akkumulátorának élettartama legalább 3 év.

Módszertan

Tervezés A vizsgálat esettanulmányként van tervezve követéssel, 100 aszimptomatikus vagy enyhén tünetű, közepesen súlyos vagy súlyos primer MR-rel rendelkező résztvevővel, akiknél nem terveznek sebészi beavatkozást. A résztvevőket bevonásra szűrik (lásd 8. fejezet), és a vizsgálati jogosultság és a résztvevő beleegyezése után ILR-t ültetnek be. A résztvevőket egy már meglévő prospektív primer MR-es betegkohorszban (The PRIME cohort, p-2025-18689) szűrik. Ehhez a kohorszhoz tartozó betegek már hozzájárultak ahhoz, hogy kapcsolatba lépjenek velük a primer MR-rel kapcsolatos vizsgálatokba való bevonás céljából. Ezért a bevonás nem függ a klinikai szűréstől.

A beültetés napjától kezdve az AF terhét távolról monitorozzák. Amikor az AF terhelésére vonatkozó adatokat összegyűjtötték, megvizsgálják az AF terhelés hatását a klinikai kimenetelekre.

Vizsgálatspecifikus kezelés/értékelések A vizsgálatban való részvételhez a résztvevőnek összesen három alkalommal kell megjelennie a Rigshospitaletben: alapvizsgálaton, 12 hónap és 36 hónap után. Az első látogatáskor a résztvevőnek beültetik az ILR-t, részt vesz egy orvosi interjún, echokardiográfián, vérvizsgálatokon és a HeartQol kérdőíven. A második látogatás csak echokardiográfiát, vérvizsgálatokat és a HeartQol kérdőívet foglal magában, míg a végső látogatás magában foglalja az ILR eltávolítását is. A látogatás dátumait, ha lehetséges, összehangolják a résztvevő szokásos primer MR konzultációjával, hogy minimalizálják a résztvevők számára a szükségtelen időt és utazási költségeket.

Eljárások klinikailag releváns ritmuszavarok észlelésekor A hároméves szívritmus-monitorozás során esetleges ritmuszavarokat észlelhetnek. Ha az ILR ritmuszavart észlel, a koordináló vizsgálóvezető vagy megbízottja egy héten belül felülvizsgálja a rögzített ritmust a CareLink® Távmonitorozási Hálózaton keresztül a riasztást követően. Diagnosztikai bizonytalanság esetén az adatokat egy szakértő kardiológus tovább vizsgálja. Ha eltérés van az ILR által rögzített ritmus értékelésében, egy harmadik szakértő kardiológus függetlenül értékeli a ritmust, ahol legalább két kardiológus szükséges a diagnózis megerősítéséhez. Minden eseményadatot folyamatosan naplóznak a RedCap-ban.

A következő ILR-beli megállapítások vezetnek résztvevői kapcsolatfelvételhez és gyógyszeres kezelés módosításának mérlegeléséhez:

1. Egy új AF epizód ≥24 óra és CHADS-VA pontszám >1 esetén kapcsolatba lépnek a résztvevővel, és szóban ajánlják az orális antikoaguláns kezelést, figyelembe véve a vérzési kockázatot.

   A frekvenciaszabályozást béta-blokkolóval, digoxinnal vagy nem-dihidropiridin kalciumantagonista segítségével mérlegelik. Biztosítják, hogy a követés a háziorvosnál vagy a helyi kardiológiai osztályon történjen.

2. Klinikailag jelentős bradiaritmia (azaz 2. fokú atrioventricularis blokk 2. típus és teljes szívblokk ≥4 ütemmel <30 ütés/perc sebességnél, sinusmegállás/aszisztólia >3 másodperc) esetén kapcsolatba lépnek a résztvevővel, hogy azonosítsák a szinkópe, légszomj, szédülés tüneteket. Egy szakértő kollégát és/vagy szakértő konzulenst, aki szívritmus-szabályozó szakértő, megkérdeznek az állandó pacemaker beültetésének mérlegeléséhez.
3. Kamrai tachycardia (VT). A résztvevővel kapcsolatba lépnek nem tartós vagy tartós VT esetén, hogy azonosítsák a palpitatio, mellkasi fájdalom, szinkópe, szédülés tüneteket. Tartós VT esetén a résztvevőt a helyi kardiológiai osztályra utalják beültethető elektronikus eszköz mérlegelésére. Nem tartós VT esetén a helyi kardiológiai osztályra történő utalást mérlegelnek a miokardiális iszkémia nem invazív tesztelésére és a béta-blokkoló kezdésének mérlegelésére.

Gyógyszeres kezelés módosítása indokolt, ha a fenti megállapítások egyike azonosítható, hogy csökkentsék az iszkémiás stroke, szívelégtelenség, szinkópe, miokardiális iszkémia, szívmegállás kockázatát, és megelőzhető, ha időben és helyesen kezdik meg a gyógyszeres kezelést.

A koordináló vizsgálók felülvizsgálják az ILR riasztásait, és a fenti megállapítások egyikének észlelésekor a gyógyszeres kezelés módosítását megvitassák a fővizsgálóvezetővel és a szakértői bizottsággal. A végső döntést arról, hogy a vizsgálati résztvevőt tájékoztatják-e egy másodlagos megállapításról, a fővizsgálóvezető hozza meg klinikai és etikai értékelés alapján, valamint a vonatkozó etikai irányelvek és az illetékes etikai bizottság ajánlásai szerint.

Eljárások egyéb jelentős klinikai megállapítások észlelésekor Vérvizsgálatok és echokardiográfia révén a vizsgálati személyzet korábban fel nem ismert állapotokat azonosíthat, amelyek további monitorozást, diagnosztikai értékelést vagy kezelés megkezdését igénylik. Ha ilyen megállapítások merülnek fel, a résztvevőt tájékoztatják, és azt tanácsolják, hogy lépjen kapcsolatba kezelőorvosával. A ritmuszavar-észleléssel egyezően minden további beavatkozás a résztvevő kezelőorvosának hatáskörébe tartozik.

Kimenetelek

A kimeneteket az ILR beültetésétől az ILR eltávolításáig tartó három év alatt vizsgálják. Ezen túlmenően követési vizsgálatokat végeznek 5 és 10 évvel az eltávolítás után, hogy tovább vizsgálják a szubklinikai AF és a rosszabb kimenetelek közötti összefüggést az orvosi dokumentáció alapján. Az összes kimenetel alább felsorolva.

Elsődleges kimenetel Pitvari fibrilláció észlelése: Legalább 6 perces egymást követő AF epizód a 3 éves monitorozási idő alatt bármikor

Statisztikai megfontolások és adatelemzés

Statisztikai megfontolások A vizsgálat feltáró jellegű, mivel az AF terhelését ebben a populációban korábban nem vizsgálták folyamatos monitorozással. Az AF-fel azonosított résztvevők várható aránya és a potenciális összefüggés a rosszabb kimenetelekkel patofiziológiai elméleten és korábbi megfigyelési tanulmányokon alapul. A LOOP-vizsgálatban ILR-t rendeltek 1501 AF előzmény nélküli résztvevőhöz (medián életkor 75 év) legalább egy stroke kockázati tényezővel (azaz hypertonia, diabetes, korábbi stroke vagy szívelégtelenség).20 Közülük a szerzők AF-et találtak ≥6 perc időtartammal a résztvevők 21%-ánál 12 hónapon belül és 31,8%-ánál medián követési idő 39 hónap alatt. A súlyos MR jelenlétéhez kapcsolódó jelentős AF kockázat mellett valószínűnek tartjuk, hogy hasonló vagy akár magasabb AF-arány észlelhető a LOOP-vizsgálathoz képest. Így azt várjuk, hogy ez a vizsgálat az AF-et a bevont résztvevők akár 30%-ánál azonosítja 12 hónapon belül és 50%-ánál 36 hónapon belül. Ezt az arányt tovább támogatják régebbi tanulmányok, amelyek az AF-et az MR diagnózis idején a nem folyamatosan monitorozott betegek 20-30%-ánál azonosították. A sebészi beavatkozás klinikai döntésének kulcsparamétere a bal kamrai végszisztolés átmérő (LVESD). Az LVESD ≥40 mm-es betegek magas halálozással hozhatók összefüggésbe,21 ezért az LVESD ≥40 mm I. osztályú indikációvá vált a sebészi beavatkozásra.2 Becslésünk szerint az ILR által nem észlelt AF-fel rendelkező résztvevők medián LVESD-ja 35 mm lesz 8 mm szórással, amit a követés végén echokardiográfiával mérnek. Az ILR által észlelt AF-fel rendelkező résztvevőknél a medián LVESD 40 mm-re becsülhető. Feltételezve egy kétoldali alfa 0,05-öt és 80%-os statisztikai erőt ennek az 5 mm-es LVESD növekedésnek a kimutatásához, a vizsgálathoz 40 résztvevőre van szükség csoportonként. A kiesések és a becslések bizonytalansága miatt összesen 100 résztvevő bevonását célozzuk meg, ahol becslés szerint körülbelül 50% az AF csoportba, 50% pedig a nem AF csoportba sorolható.

Adatelemzés Ez a vizsgálat 100 résztvevőt fog tartalmazni, mindegyiknél ILR-rel. Ha kiesések fordulnak elő, új résztvevőkkel pótolják őket, amíg el nem érik a előre meghatározott mintanagyságot.

Másodlagos per-protokoll elemzéseket végeznek, amelyek csak azokat a résztvevőket tartalmazzák, akik befejezik a tervezett követést jelentős protokolltől való eltérés nélkül. A fő elemzéseket többváltozós Cox regresszióval hajtják végre, értékelve mind az AF jelenlétét alapkitettségként, mind az AF előfordulását időfüggő kovariánsként.

A vizsgálat alatt terhessé vált résztvevőket kizárják a további monitorozásból a terhesség észlelésének dátumától, és abban az időpontban cenzorálják őket a per-protokoll elemzésben. A hiányzó adatokat a hiányzás mértékétől és mintázatától függően megfelelő statisztikai módszerekkel kezelik (pl. többszörös imputáció, ha az adatok véletlenszerűen hiányoznak).

Vizsgálati résztvevők

Jogosult résztvevők A bevonásra jogosult résztvevők azok, akik potenciális jelöltek a mitralis billentyű-műtétre, de nem teljesítik az I. osztályú beavatkozás kritériumait, és nem diagnosztizáltak AF-et, lásd alább.

Bevonási kritériumok Aszimptomatikus/enyhén tünetes*, jelentős primer MR** LVEF ≥60% Natív mitralis billentyű Életkor ≥18 év

Kizárási kritériumok Tervezett mitralis billentyű-műtét LVESD ≥ 40 mm Szívritmus-szabályozó, ICD, szívreszinkronizációs eszköz, hurokrekorder jelenléte, vagy klinikai indikáció hurokrekorderre Várható élettartam < 1 év Terhesség vagy szoptatás Korábbi AF diagnózis

* Az aszimptomatikus azt jelenti, hogy nem korlátozza a mindennapi tevékenységeket a légszomj miatt, és képes a második emeletre sétálni légszomj nélkül (METS≥4). A tünetek értékelése a kezelőorvos hatáskörébe tartozik.

**Az MR két módon definiálható:

1. EROA ≥30 mm2 vagy regurgitációs térfogat ≥45 ml.
2. Ha két, billentyűs szívbetegségben szakosodott kardiológus is közepesen súlyosnak vagy súlyosnak tartja a regurgitációt.

Rövidítések: MR: mitralis regurgitáció; AF: pitvari fibrilláció; ICD: beültethető kardioverter defibrillátor; LVESD: bal kamrai végszisztolés átmérő; LVEF: bal kamrai ejekciós frakció.

Megszakítás A résztvevők fenntartják a jogot, hogy bármikor megszakítsák részvételüket a vizsgálatban. A vizsgálati időszak alatt terhessé váló vagy tervezett szívbillentyű-műtétre kerülő résztvevők esetén a résztvevőt tájékoztatják, hogy lépjen kapcsolatba a koordináló vizsgálóvezetővel az ILR eltávolításához. Hasonlóképpen, a vizsgálók fenntartják a jogot, hogy megszakítsák egy résztvevő részvételét, ha orvosi körülmények merülnek fel, amelyek kizárják a további részvételt. Megszakítás esetén a résztvevőre vonatkozó összes adatot megőrzik a vizsgálatból való kivonásuk időpontjáig.