Prosjektiv kohortstudie for identifisering av subklinisk atrieflimmer hos pasienter med betydelig primær mitralklaffinsuffisiens (PRIME-LOOP)

Formål

Denne studien har to hovedformål: 1) å vurdere atrieflimmer (AF) byrde hos pasienter med asymptomatisk alvorlig primær degenerativ mitralisinsuffisiens (MR) uten kjent AF ved hjelp av det CE-merket Reveal LINQ™ Insertable Cardiac Monitor (ICM), og 2) å undersøke sammenhengen mellom subklinisk AF og forverring av venstre ventrikkels (LV) dysfunksjon, progresjon av symptomer, og tid til operasjon.

Vi antar at:

1. Innen ett år med oppfølging, vil opptil 30% av pasienter med betydelig, asymptomatisk, primær MR ha tidligere ukjent AF oppdaget når de evalueres med kontinuerlig overvåking.
2. Forverringen av LV dysfunksjon, progresjon av symptomer, og tid til operasjon forverres av subklinisk AF.

Bakgrunn

Mitralisinsuffisiens og atrieflimmer MR er den nest vanligste årsaken til hjerteklaffkirurgi i den vestlige verden og den vanligste hjerteklaffsykdommen. For pasienter med alvorlig primær MR er den eneste helbredende tilnærmingen en invasiv vurdering, vanligvis med mitralklaffkirurgi. Det finnes klare retningslinjer for vurdering av pasienter med symptomatisk alvorlig primær MR og med en klasse I anbefaling, kirurgi anbefales, bevisnivå B. Bevisene som støtter denne anbefalingen er basert på observasjonsdata. Imidlertid er tidspunktet for kirurgi mye debattert, og ingen randomiserte kontrollerte studier er gjennomført for vurdering av pasienter med asymptomatisk alvorlig primær MR. Det har vært av interesse å identifisere faktorer forbundet med dårligere utfall i denne pasientpopulasjonen for å veilede kliniske beslutninger om tidlig kirurgi. AF er en vanlig komplikasjon hos pasienter med alvorlig primær MR. Økt venstre atriumtrykk fra primær MR som fører til venstre atriumforstørrelse og ommodellering antas å være den patofysiologiske driveren for utvikling av AF. Fra ikke-kontinuerlig elektrokardiografi (EKG) overvåkede pasienter har forekomsten av AF vært rundt 20% innen en 5-årsperiode, men denne studien ble gjennomført mellom 1989 og 1994 hvor overvåkingsenheter ikke var like utbredt brukt som i dagens helsevesen i den vestlige verden.7 En annen studie identifiserte AF hos 32% av pasienter på tidspunktet for primær MR-diagnose.8 Flere observasjonsstudier har knyttet AF til dårligere utfall, sammenlignet med pasienter uten AF - uavhengig av kirurgi. Disse observasjonsfunnene har ført til retningslinjeanbefalingen om at pasienter med asymptomatisk alvorlig primær MR og AF bør vurderes for kirurgi (klasse IIa anbefaling, bevisnivå B). Studier som undersøker samspillet mellom AF og primær MR har hovedsakelig vært begrenset av fravær av et klart definert protokoll for påvisning av AF. Vanligst ble AF identifisert med et elektrokardiogram tatt samtidig med diagnostisk ekkokardiografi eller etter skjønn av klinikeren etter primær MR-diagnose. Sammenlignet med ekstern sløyferegistrering, hvor pasienter overvåkes kontinuerlig i 30 dager, har langtids kontinuerlig overvåking ved bruk av en implanterbar sløyferegistrator (ILR) opptil tre ganger høyere rate for påvisning av AF innen ett år hos pasienter med iskemisk slag. Kontinuerlig hjerterytmeovervåking og påvisning av subklinisk AF blir mer og mer vanlig, men hvilke kliniske konsekvenser som skal trekkes fra dette funnet er ukjent hos pasienter med alvorlig MR. I tilfeller av alvorlig asymptomatisk primær MR, hvor identifikasjon av AF kan påvirke beslutningen om kirurgi, kan bruk av en systematisk og pågående screeningsmetode bidra til å avgjøre om AF er en faktor forbundet med uønskede utfall. I tillegg vil denne tilnærmingen gi innsikt i etablering av den optimale tids terskelen for å assosiere AF med dårligere utfall.

Implanterbar sløyferegistrator Reveal LINQ insertable cardiac monitor eller implanterbar sløyferegistrator er et mye brukt apparat for å oppdage hjerterytmeforstyrrelser inkludert AF. Innsettingsprosedyren er minimalt invasiv og krever lite tid og kliniske ressurser. Apparatet plasseres under huden på brystet og registrerer og sender automatisk og eksternt arytmiepisoder sammen med daglige sammendrags nivå hjerterytmedata til klinikeren. Terskler for arytmianotasjon kan justeres for å tilpasse individuelle innstillinger, men har generelt vist seg å ha svært høy sensitivitet og høy spesifisitet for AF. Symptomutløste EKG-opptak kan sendes ved bruk av en håndholdt "symptomknapp" (Patient Assistant, PA96000) som følger med apparatet.15, 16 Ytterligere eksterne overføringer for å lagre alt EKG-materiale kan utføres av pasienten. Apparatet har en batterilevetid på minst 3 år.

Metoder

Design Studien er designet som en kasusstudie med oppfølging, involverer 100 deltakere med asymptomatisk eller mildt symptomatisk, moderat-alvorlig eller alvorlig primær MR hvor kirurgisk intervensjon ikke er planlagt. Deltakere vil bli screenet for inkludering (se kapittel 8) og ved studieegnethet og samtykke fra deltakeren vil en ILR bli implantert. Deltakere vil bli screenet fra en allerede etablert prospektiv kohort av pasienter med primær MR (PRIME-kohorten, p-2025-18689). Pasienter inkludert i denne kohorten har allerede samtykket til å bli kontaktet for deltakelse i studier relatert til primær MR. Derfor vil inkludering ikke være avhengig av screening på klinikken.

Fra dagen for implantasjon vil byrden av AF bli overvåket eksternt. Når data om AF-byrde er samlet inn, vil påvirkningen av AF-byrde på kliniske utfall bli undersøkt.

Studiespesifikk behandling/evalueringer Deltakelse i denne studien krever at deltakeren møter på Rigshospitalet for totalt tre besøk: ved baseline, etter 12 måneder og etter 36 måneder. På det første besøket vil deltakeren få ILR implantert, delta i et medisinsk intervju, gjennomgå ekkokardiografi, blodprøver og HeartQol-spørreskjema. Det andre besøket vil kun inkludere ekkokardiografi, blodprøver og HeartQol-spørreskjema, mens det siste besøket også vil inkludere ILR eksplantasjon. Besøksdatoene vil, hvis mulig, koordineres med deltakerens standardkonsultasjon for primær MR, for å minimere unødvendig tid og reisekostnader for deltakerne.

Prosedyre ved påvisning av klinisk relevante arytmier Under det treårige hjerterytmeovervåkingen kan potensielle arytmier bli oppdaget. Hvis en arytmi blir oppdaget av ILR, vil koordinerende forsker eller en utpekt person vurdere den registrerte rytmen via CareLink® Remote Monitoring Network innen én uke etter alarmen. Ved diagnostisk usikkerhet vil data bli ytterligere vurdert av en senior kardiolog med ekspertise innen arytmi. Hvis det er uenighet i vurderingen av rytmen registrert av ILR, vil en tredje senior kardiolog uavhengig evaluere rytmen hvor minst to kardiologer er nødvendig for å bekrefte diagnosen. Alle hendelsesdata vil kontinuerlig loggføres i RedCap.

Følgende funn fra ILR vil føre til deltakerkontakt og vurdering av endringer i medisinsk behandling:

1. En ny AF-episode ≥24 timer og en CHADS-VA score >1 vil føre til deltakerkontakt og anbefaling av oral antikoagulantbehandling med hensyn til blødningsrisiko.

   Hastighetskontroll vil bli vurdert med betablokker, digoksin eller ikke-dihydropyridin kalsiumantagonist. Oppfølging vil sikres hos fastlegen eller det lokale kardiologiavdelingen.

2. Klinisk signifikant bradyarytmi (dvs. 2. grad atrioventrikulær blokk type 2 og komplett hjerteblokk med ≥4 slag med hastighet <30 slag/min, sinusarrest/asystoli >3 sekunder) vil føre til deltakerkontakt for å identifisere symptomer som synkope, kortpustethet, svimmelhet. En senior kollega og/eller seniorkonsulent, med spesialitet innen hjertepacemakere, vil bli konsultert for vurdering av permanent pacemakerimplantasjon.
3. Ventrikkeltakykardi (VT). Deltakeren vil bli kontaktet i tilfelle ikke-vedvarende eller vedvarende VT for å identifisere symptomer som hjertebank, brystsmerter, synkope, svimmelhet. Ved vedvarende VT vil deltakeren bli innlagt på den lokale kardiologiavdelingen for vurdering av en implanterbar elektronisk enhet. Ved ikke-vedvarende VT vil henvisning til den lokale kardiologiavdelingen bli vurdert for ikke-invasiv test for myokardisk iskemi og vurdering av start av betablokker.

Endringer i medisinsk behandling er berettiget når en av de ovennevnte funnene kan identifiseres for å redusere risikoen for iskemisk slag, hjertefeil, synkope, myokardisk iskemi, hjertearrest og kan forebygges hvis rett og tidsriktig medisinsk terapi initieres.

Koordinerende forskere vil vurdere varsler fra ILR og ved påvisning av et av de ovennevnte funnene, vil endringer i medisinsk behandling diskuteres med hovedforskeren og ekspertkomiteen. Den endelige avgjørelsen om hvorvidt studiedeltaker skal informeres om et sekundært funn skal tas av hovedforskeren, basert på en klinisk og etisk vurdering og i samsvar med gjeldende etiske retningslinjer og anbefalinger fra relevant etisk komité.

Prosedyre ved påvisning av andre signifikante kliniske funn Gjennom blodprøver og ekkokardiografi kan studiemedarbeidere identifisere tidligere u diagnostiserte tilstander som krever ytterligere overvåking, diagnostisk evaluering eller behandlingsstart. Hvis slike funn oppstår, vil deltakeren bli informert og rådet til å kontakte sin behandlende lege. Som med arytmipåvisning, vil eventuelle påfølgende intervensjoner være etter skjønn av deltakerens behandlende lege.

Utfall

Utfallene undersøkes i løpet av de tre årene fra ILR-implantasjon til ILR-eksplantasjon. I tillegg vil oppfølgingsstudier bli gjennomført 5 og 10 år etter eksplantasjon for ytterligere å undersøke sammenhengen mellom subklinisk AF og uønskede utfall vurdert fra medisinske journaler. Alle utfall er listet opp nedenfor.

Primært utfall Atrieflimmer påvisning: Episode av ≥6 minutter med påfølgende AF når som helst under 3-års overvåkingsperioden

Statistiske vurderinger og dataanalyser

Statistiske vurderinger Studien er utforskende i karakter, da byrden av AF i denne populasjonen ikke er undersøkt med kontinuerlig overvåking tidligere. Den forventede andelen deltakere som vil bli identifisert med AF, og den potensielle sammenhengen med uønskede utfall, er basert på patofysiologisk teori og tidligere observasjonsstudier. I LOOP-studien ble en ILR tildelt 1.501 deltakere uten historie med AF (median alder 75 år) og minst en slagrisikofaktor (dvs. hypertensjon, diabetes, tidligere slag eller hjertefeil).20 Blant disse fant forfatterne AF med ≥6 min varighet hos 21% innen 12 måneder og 31,8% innen en median oppfølgingstid på 39 måneder. Med den betydelige risikoen for AF knyttet til tilstedeværelse av alvorlig MR, finner vi det plausibelt at en lignende eller enda høyere rate av AF kan bli oppdaget, sammenlignet med LOOP-studien. Derfor forventer vi at denne studien vil identifisere AF hos opptil 30% av de inkluderte deltakerne innen 12 måneder og 50% innen 36 måneder. Denne raten støttes ytterligere av eldre studier som har identifisert AF hos 20-30% av ikke-kontinuerlig overvåkede pasienter på tidspunktet for MR-diagnose. En nøkkelparameter i den kliniske beslutningen for kirurgisk intervensjon er venstre ventrikkel endsystolisk diameter (LVESD). Pasienter med LVESD ≥40 mm har blitt assosiert med høy dødelighet,21 derfor har LVESD ≥40 mm blitt en klasse I indikasjon for kirurgisk intervensjon.2 Vi estimerer at deltakere uten AF oppdaget av ILR vil ha en gjennomsnittlig LVESD på 35 mm med en standardavvik på 8 mm målt ved ekkokardiografi ved slutten av oppfølgingen. For deltakere med AF som oppdages av ILR, vil gjennomsnittlig LVESD estimeres til 40 mm. Forutsatt en tosidig alfa på 0,05 og en statistisk styrke på 80% for å oppdage denne 5 mm økningen i LVESD, kreves en prøvestørrelse på 40 deltakere per gruppe for studien. I møte med frafall og usikkerhet i estimater, tar vi sikte på å rekruttere totalt 100 deltakere totalt hvor det estimeres at rundt 50% vil bli kategorisert i AF-gruppen og 50% vil bli kategorisert i ingen AF-gruppe.

Dataanalyser Denne studien vil inkludere 100 deltakere, alle med en ILR. Hvis noen frafall oppstår, vil de bli fylt opp med nye deltakere inntil den forhåndsbestemte prøvestørrelsen er oppnådd.

Sekundære per-protokoll analyser vil bli utført, inkludert kun deltakere som fullfører den planlagte oppfølgingen uten store protokollavvik. Hovedanalysene vil bli utført ved bruk av multivariabel Cox-regresjon, som vurderer både tilstedeværelsen av AF som en baseline eksponering og forekomsten av AF som en tidsavhengig kovariat.

Deltakere som blir gravide under studien vil bli ekskludert fra ytterligere overvåking fra datoen for graviditetspåvisning og sensurert på det tidspunktet i per-protokoll analysen. Manglende data vil bli håndtert ved bruk av passende statistiske metoder avhengig av omfanget og mønsteret av manglende data (f.eks., multiple imputasjon hvis data mangler tilfeldig).

Studiedeltakere

Kvalifiserte deltakere Deltakere som er kvalifisert for inkludering er deltakere som er potensielle kandidater for mitralklaffkirurgi, men ikke oppfyller kriteriene for klasse I intervensjon og ikke har blitt diagnostisert med AF, se nedenfor.

Inklusjonskriterier Asymptomatisk/mildt symptomatisk*, signifikant primær MR** LVEF ≥60% Naturlig mitralklaff Alder ≥18 år

Eksklusjonskriterier Planlagt for mitralklaffkirurgi LVESD ≥ 40 mm Tilstedeværelse av hjertepacemaker, ICD, kardiell resynkronisering enhet, sløyferegistrator, eller en klinisk indikasjon for sløyferegistrator Forventet levetid < 1 år Graviditet eller amming Tidligere diagnose med AF

* Asymptomatisk er definert som ikke å være begrenset i daglige aktiviteter på grunn av dyspné og ha den funksjonelle kapasiteten til å gå til andre etasje uten å være dyspné (METS≥4). Vurderingen av symptomer vil være etter skjønn av den behandlende legen.

**MR kan defineres av en av to:

1. EROA ≥30 mm2 eller regurgitasjonsvolum ≥45 mL.
2. Hvis to kardiologer spesialisert i hjerteklaffvurdering begge anser regurgitasjonen å være moderat-alvorlig eller alvorlig.

Forkortelser: MR: mitralisinsuffisiens; AF: atrieflimmer; ICD: implanterbar kardioverter defibrillator; LVESD: venstre ventrikkel endsystolisk diameter; LVEF: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon.

Avslutning Deltakere forbeholder seg retten til å avslutte sin deltakelse i studien når som helst. For deltakere som kan bli gravide eller er planlagt for hjerteklaffkirurgi under studieperioden, blir deltakeren informert om å kontakte den koordinerende forskeren for å få ILR eksplantert. Likeledes har forskere myndighet til å avslutte en deltakers engasjement hvis medisinske omstendigheter oppstår som forhindrer fortsatt deltakelse. Ved avslutning vil alle data knyttet til deltakeren bli beholdt opp til tidspunktet for deres uttrekning fra studien.