Prospektivt kohortestudie til identifikation af subklinisk atrieflimren hos patienter med signifikant primær mitralklapinsufficiens (PRIME-LOOP)

Formål

Der er to hovedformål med denne undersøgelse: 1) at vurdere byrden af atrieflimren (AF) hos patienter med asymptomatisk svær primær degenerativ mitralisinsufficiens (MR), men uden kendt AF, ved hjælp af det CE-mærkede Reveal LINQ™ Insertable Cardiac Monitor (ICM), og 2) at undersøge sammenhængen mellem subklinisk AF og forværring af dysfunktion i venstre ventrikel (LV), progression af symptomer og tid til operation.

Vi formoder, at:

1. Inden for et års opfølgning vil op til 30% af patienter med signifikant, asymptomatisk, primær MR have hidtil ukendt AF detekteret, når de evalueres ved kontinuerlig overvågning.
2. Forværringen af LV-dysfunktion, progression af symptomer og tid til operation forværres af subklinisk AF.

Baggrund

Mitralisinsufficiens og atrieflimren MR er den næstmest almindelige årsag til hjerteklapoperation i den vestlige verden og den mest almindelige hjerteklapsygdom. For patienter med svær primær MR er den eneste kurative tilgang en invasiv vurdering, normalt med mitralklapoperation. Der findes klare retningslinjer for vurdering af patienter med symptomatisk svær primær MR og med en klasse I-anbefaling anbefales operation, bevisniveau B. Beviserne, der understøtter denne anbefaling, er baseret på observationsdata. Timing af operation er imidlertid meget debatteret, og ingen randomiserede kontrollerede forsøg er blevet gennemført for vurdering af patienter med asymptomatisk svær primær MR. Det har været af interesse at identificere faktorer forbundet med dårligere udfald i denne patientpopulation for at vejlede den kliniske beslutning om tidlig operation. AF er en almindelig komplikation hos patienter med svær primær MR. Forhøjet tryk i venstre atrium fra primær MR, der fører til forstørrelse og omdannelse af venstre atrium, formodes at være den patofysiologiske drivkraft for udvikling af AF. Fra ikke-kontinuerligt elektrokardiografi (EKG) overvågede patienter har incidensen af AF været omkring 20% inden for en 5-årig periode, men denne undersøgelse blev gennemført mellem 1989 og 1994, hvor overvågningsenheder ikke blev brugt så udbredt som i nutidens sundhedssystemer i den vestlige verden.7 En anden undersøgelse identificerede AF blandt 32% af patienterne på tidspunktet for den primære MR-diagnose.8 Adskillige observationsstudier har knyttet AF til dårligere udfald sammenlignet med patienter uden AF – uanset operation. Disse observationsresultater har ført til retningslinjeanbefalingen om, at patienter med asymptomatisk svær primær MR og AF bør overvejes til operation (klasse IIa-anbefaling, bevisniveau B). Studier, der undersøger samspillet mellem AF og primær MR, har primært været begrænset af fraværet af en klart defineret protokol til detektion af AF. Mest almindeligt blev AF identificeret med et elektrokardiogram taget samtidig med den diagnostiske ekkokardiografi eller efter klinikerens skøn efter primær MR-diagnose. Sammenlignet med ekstern loop-optagelse, hvor patienter overvåges kontinuerligt i 30 dage, har langtidskontinuerlig overvågning ved hjælp af en implanterbar loop-optager (ILR) en op til tre gange højere rate for detektion af AF inden for et år hos patienter med iskæmisk slagtilfælde. Kontinuerlig hjerterytmeovervågning og detektion af subklinisk AF bruges i stigende grad, men hvilke kliniske konsekvenser der skal drages af denne opdagelse er ukendt hos patienter med svær MR. I tilfælde af svær asymptomatisk primær MR, hvor identificering af AF kunne påvirke beslutningen om operation, kan anvendelse af en systematisk og løbende screeningsmetode hjælpe med at afgøre, om AF er en faktor forbundet med uønskede udfald. Derudover ville denne tilgang give indsigt i at etablere den optimale tærskel for at forbinde AF med dårligere udfald.

Implanterbar loop-optager Reveal LINQ insertable cardiac monitor eller implanterbar loop-optager er en bredt anvendt enhed til detektion af hjertearytmier inklusive AF. Indsætningsproceduren er minimalt invasiv og kræver kun lidt tid og kliniske ressourcer. Enheden placeres under huden på brystet og registrerer og overfører automatisk fjernoverførsel af arytmieepisoder sammen med daglige resuméniveau hjerterytmedata til klinikeren. Tærskler for arytmiannotation kan justeres for at imødekomme den individuelle indstilling, men har generelt vist sig at have en meget høj følsomhed og høj specificitet for AF. Symptomudløste EKG-optagelser kan overføres ved hjælp af en håndholdt "symptomknap" (Patient Assistant, PA96000), der følger med enheden.15, 16 Yderligere fjernoverførsler for at gemme alt EKG-materiale kan udføres af patienten. Enheden har en batterilevetid på mindst 3 år.

Metoder

Design Undersøgelsen er designet som en casestudie med opfølgning, der involverer 100 deltagere med asymptomatisk eller let symptomatisk, moderat-svær eller svær primær MR, hvor kirurgisk intervention ikke er planlagt. Deltagere vil blive screenet for inklusion (se kapitel 8) og efter studieberettigelse og samtykke fra deltageren vil en ILR blive implanteret. Deltagere vil blive screenet fra en allerede etableret prospektiv kohorte af patienter med primær MR (PRIME-kohorten, p-2025-18689). Patienter inkluderet i denne kohorte har allerede givet samtykke til at blive kontaktet til indmelding i studier relateret til primær MR. Derfor vil inklusion ikke være afhængig af screening i klinikken.

Fra implantationsdagen vil byrden af AF blive fjernovervåget. Når data om AF-byrde er indsamlet, vil indvirkningen af AF-byrde på kliniske udfald blive undersøgt.

Forsøgsspecifik behandling/ evalueringer Deltagelse i dette forsøg kræver, at deltageren møder på Rigshospitalet i alt tre stedbesøg: ved baseline, efter 12 måneder og efter 36 måneder. På det første besøg vil deltageren få ILR implanteret, deltage i et medicinsk interview, gennemgå ekkokardiografi, blodprøver og HeartQol-spørgeskemaet. Det andet besøg vil kun omfatte ekkokardiografi, blodprøver og HeartQol-spørgeskemaet, mens det sidste besøg også vil omfatte ILR-eksplantation. Besøgsdatoerne vil, hvis muligt, blive koordineret med deltagerens standardkonsultation for primær MR for at minimere unødig tid og rejseudgifter for deltagerne.

Procedurer ved detektion af klinisk relevante arytmier Under den treårige hjerterytmeovervågning kan potentielle arytmier blive detekteret. Hvis en arytmi detekteres af ILR, vil den koordinerende undersøger eller en udpeget person gennemgå den registrerede rytme via CareLink® Remote Monitoring Network inden for en uge efter alarmen. Ved diagnostisk usikkerhed vil data blive yderligere gennemgået af en senior kardiolog med ekspertise i arytmi. Hvis der er uoverensstemmelse i vurderingen af rytmen registreret af ILR, vil en tredje senior kardiolog uafhængigt evaluere rytmen, hvor mindst to kardiologer er nødvendige for at bekræfte diagnosen. Alle hændelsesdata vil løbende blive logget i RedCap.

Følgende fund fra ILR vil føre til deltagerkontakt og overvejelse af ændringer i medicinsk behandling:

1. En ny AF-episode ≥24 timer og en CHADS-VA-score >1 vil føre til deltagerkontakt og anbefaling af oral antikoaguleringsbehandling under hensyntagen til bløderisiko.

   Hastighedskontrol vil blive overvejet med betablokker, digoxin eller non-dihydropyridin calciumantagonist. Opfølgning vil blive sikret hos almen læge eller den lokale kardiologiafdeling.

2. Klinisk signifikant bradyarytmi (dvs. 2. grad atrioventrikulært blok type 2 og komplet hjerteblok med ≥4 slag med hastighed <30 slag/min, sinusarrest/asystoli >3 sekunder) vil føre til deltagerkontakt for at identificere symptomer såsom synkope, åndenød, svimmelhed. En senior kollega og/eller senior konsulent med speciale inden for hjertepacemakere vil blive konsulteret til overvejelse af permanent pacemakerimplantation.
3. Ventrikulær takykardi (VT). Deltageren vil blive kontaktet i tilfælde af ikke-vedvarende eller vedvarende VT for at identificere symptomer såsom hjertebanken, brystsmerter, synkope, svimmelhed. I tilfælde af vedvarende VT vil deltageren blive indlagt på den lokale kardiologiafdeling til overvejelse af en implanterbar elektronisk enhed. I tilfælde af ikke-vedvarende VT vil henvisning til den lokale kardiologiafdeling blive overvejet til ikke-invasiv test for myokardieiskæmi og overvejelse af igangsættelse af betablokker.

Ændringer i medicinsk behandling er berettiget, når et af de ovennævnte fund kan identificeres for at reducere risikoen for iskæmisk slagtilfælde, hjertesvigt, synkope, myokardieiskæmi, hjertestop og kan forebygges, hvis rettidig og korrekt medicinsk terapi igangsættes.

De koordinerende undersøgere vil gennemgå alarmer fra ILR, og ved detektion af et af de ovennævnte fund vil ændringer i medicinsk ledelse blive diskuteret med hovedundersøgeren og ekspertudvalget. Den endelige beslutning om, hvorvidt forsøgsdeltageren skal informeres om et sekundært fund, skal træffes af hovedundersøgeren baseret på en klinisk og etisk vurdering og i overensstemmelse med gældende etiske retningslinjer og anbefalinger fra det relevante etiske udvalg.

Procedurer ved detektion af andre signifikante kliniske fund Gennem blodprøver og ekkokardiografi kan studiemedarbejdere identificere tidligere udiagnosticerede tilstande, der kræver yderligere overvågning, diagnostisk evaluering eller behandlingsstart. Hvis sådanne fund opstår, vil deltageren blive informeret og rådet til at kontakte deres behandlende læge. Som med arytmidetektion vil enhver efterfølgende intervention være efter behandlende læges skøn.

Udfald

Udfaldene undersøges i løbet af de tre år fra ILR-implantation til ILR-eksplantation. Derudover vil opfølgningsstudier blive gennemført 5 og 10 år efter eksplantation for yderligere at undersøge sammenhængen mellem subklinisk AF og uønskede udfald vurderet fra medicinske journaler. Alle udfald er opført nedenfor.

Primært udfald Atrieflimrendetektion: Episode af ≥6 minutters konsekutiv AF på et hvilket som helst tidspunkt under den 3-årige overvågningstid

Statistiske overvejelser og dataanalyser

Statistiske overvejelser Undersøgelsen er eksplorativ af karakter, da byrden af AF i denne population ikke tidligere er undersøgt med kontinuerlig overvågning. Den forventede andel af deltagere, der vil blive identificeret med AF, og den potentielle sammenhæng med uønskede udfald, er baseret på patofysiologisk teori og tidligere observationsstudier. I LOOP-studiet blev en ILR tildelt 1.501 deltagere uden tidligere AF (medianalder 75 år) og mindst én slagtilfældesrisikofaktor (dvs. hypertension, diabetes, tidligere slagtilfælde eller hjertesvigt).20 Blandt disse fandt forfatterne AF med en varighed på ≥6 min blandt 21% inden for 12 måneder og 31,8% inden for en median opfølgningsperiode på 39 måneder. Med den betydelige risiko for AF forbundet med tilstedeværelsen af svær MR finder vi det plausibelt, at en tilsvarende eller endnu højere rate af AF kan detekteres sammenlignet med LOOP-studiet. Vi forventer derfor, at denne undersøgelse vil identificere AF hos op til 30% af de inkluderede deltagere inden for 12 måneder og 50% inden for 36 måneder. Denne rate understøttes yderligere af ældre studier, der har identificeret AF hos 20-30% af ikke-kontinuerligt overvågede patienter på tidspunktet for MR-diagnosen. En nøgleparameter i den kliniske beslutning for kirurgisk intervention er endsystolisk diameter i venstre ventrikel (LVESD). Patienter med LVESD ≥40 mm har været forbundet med høj dødelighed,21 derfor er LVESD ≥40 mm blevet en klasse I-indikation for kirurgisk intervention.2 Vi estimerer, at deltagere uden AF detekteret af ILR vil have en gennemsnitlig LVESD på 35 mm med en standardafvigelse på 8 mm målt ved ekkokardiografi ved opfølgningens afslutning. For deltagere med AF som detekteret af ILR vil den gennemsnitlige LVESD blive estimeret til 40 mm. Under antagelse af en tosidet alfa på 0,05 og en statistisk styrke på 80% til at detektere denne 5 mm stigning i LVESD, kræves en stikprøvestørrelse på 40 deltagere pr. gruppe for undersøgelsen. I mødet med frafald og usikkerhed i estimater sigter vi mod at indmelde i alt 100 deltagere, hvor det estimeres, at omkring 50% vil blive kategoriseret i AF-gruppen og 50% vil blive kategoriseret i ingen AF-gruppe.

Dataanalyser Denne undersøgelse vil inkludere 100 deltagere, alle med en ILR. Hvis der opstår frafald, vil de blive udskiftet med nye deltagere, indtil den forudbestemte stikprøvestørrelse er opnået.

Sekundære per-protokolanalyser vil blive gennemført, der kun inkluderer deltagere, der fuldfører den planlagte opfølgning uden større protokolaftygelser. Hovedanalyserne vil blive udført ved hjælp af multivariabel Cox-regression, der vurderer både tilstedeværelsen af AF som en baseline-eksponering og forekomsten af AF som en tidsafhængig kovariat.

Deltagere, der bliver gravide under undersøgelsen, vil blive udelukket fra yderligere overvågning fra datoen for graviditetsdetektion og censureret på det tidspunkt i per-protokolanalysen. Manglende data vil blive håndteret ved hjælp af passende statistiske metoder afhængigt af omfanget og mønsteret af manglende data (f.eks. multiple imputation, hvis data mangler tilfældigt).

Studiedeltagere

Berechtigede deltagere Deltagere, der er berettigede til inklusion, er deltagere, der er potentielle kandidater til mitralklapoperation, men ikke opfylder kriterierne for klasse I-intervention og ikke er diagnosticeret med AF, se nedenfor.

Inklusionskriterier Asymptomatisk/let symptomatisk*, signifikant primær MR** LVEF ≥60% Naturlig mitralklap Alder ≥18 år

Eksklusionskriterier Planlagt til mitralklapoperation LVESD ≥ 40 mm Tilstedeværelse af hjertepacemaker, ICD, kardial resynkroniseringsenhed, loop-optager eller en klinisk indikation for loop-optager Forventet levetid < 1 år Graviditet eller amning Tidligere diagnose af AF

* Asymptomatisk defineres som ikke at være begrænset i daglige aktiviteter på grund af åndenød og have den funktionelle kapacitet til at gå til anden sal uden at blive åndeløs (METS≥4). Vurderingen af symptomer vil være efter behandlende læges skøn.

**MR kan defineres ved en af to:

1. EROA ≥30 mm2 eller regurgitationsvolumen ≥45 mL.
2. Hvis to kardiologer specialiseret i hjerteklapvurdering begge anser regurgitationen for at være moderat-svær eller svær.

Forkortelser: MR: mitralisinsufficiens; AF: atrieflimren; ICD: implanterbar kardioverter defibrillator; LVESD: endsystolisk diameter i venstre ventrikel; LVEF: ejektionsfraktion i venstre ventrikel.

Afbrydelse Deltagere forbeholder sig retten til at afslutte deres deltagelse i forsøget til enhver tid. For deltagere, der kan blive gravide eller er planlagt til hjerteklapoperation under undersøgelsesperioden, informeres deltageren om at kontakte den koordinerende undersøger for at få ILR eksplanteret. Ligeledes har undersøgerne myndighed til at ophøre en deltagers engagement, hvis medicinske omstændigheder opstår, der forhindrer fortsat deltagelse. I tilfælde af afbrydelse vil alle data vedrørende deltageren blive bevaret op til tidspunktet for deres tilbagetrækning fra forsøget.