Prospektivní kohortní studie pro identifikaci subklinické fibrilace síní u pacientů s významnou primární regurgitací mitrální chlopně (PRIME-LOOP)

Účel

Tato studie má dva hlavní cíle: 1) posoudit zátěž fibrilace síní (FS) u pacientů s asymptomatickou těžkou primární degenerativní mitrální regurgitací (MR), ale bez známé FS, za použití CE označeného vkládacího srdečního monitoru Reveal LINQ™ (ICM), a 2) prozkoumat vztah mezi subklinickou FS a zhoršením dysfunkce levé komory (LK), progresí příznaků a časem do chirurgického zákroku.

Předpokládáme, že:

1. Během jednoho roku sledování bude až 30 % pacientů se závažnou, asymptomatickou, primární MR mít dosud neznámou FS zjištěnou při hodnocení kontinuálním monitorováním.
2. Zhoršení dysfunkce LK, progrese příznaků a čas do chirurgického zákroku jsou zhoršovány subklinickou FS.

Pozadí

Mitrální regurgitace a fibrilace síní MR je druhým nejčastějším důvodem pro chirurgii srdeční chlopně v západním světě a nejčastějším onemocněním chlopně. U pacientů s těžkou primární MR je jediným léčebným přístupem invazivní vyšetření, obvykle s chirurgickým zákrokem na mitrální chlopni. Existují jasné pokyny pro hodnocení pacientů s symptomatickou těžkou primární MR a s doporučením třídy I je doporučena chirurgie, úroveň důkazů B. Důkazy podporující toto doporučení jsou založeny na observačních datech. Načasování chirurgie je však velmi diskutované a pro hodnocení pacientů s asymptomatickou těžkou primární MR nebyly provedeny žádné randomizované kontrolované studie. Bylo zajímavé identifikovat faktory spojené s horšími výsledky u této populace pacientů, aby bylo možné vést klinické rozhodnutí o časné chirurgii. FS je častou komplikací u pacientů s těžkou primární MR. Předpokládá se, že zvýšený tlak v levé síni způsobený primární MR, vedoucí k rozšíření a remodelaci levé síně, je patofyziologickým hybatelem pro rozvoj FS. U pacientů monitorovaných nekontinuální elektrokardiografií (EKG) byla incidence FS přibližně 20 % v průběhu 5 let, tato studie však byla provedena mezi lety 1989 a 1994, kdy monitorovací zařízení nebyla tak rozšířená jako v současných zdravotnických systémech v západním světě.7 Další studie identifikovala FS u 32 % pacientů v době diagnózy primární MR.8 Několik observačních studií spojilo FS s horšími výsledky ve srovnání s pacienty bez FS - bez ohledu na chirurgii. Tato observační zjištění vedla k doporučení v pokynech, že pacienti s asymptomatickou těžkou primární MR a FS by měli být zváženi pro chirurgii (doporučení třídy IIa, úroveň důkazů B). Studie zkoumající vzájemný vztah mezi FS a primární MR byly primárně omezeny absencí jasně definovaného protokolu pro detekci FS. Nejčastěji byla FS identifikována pomocí elektrokardiogramu pořízeného současně s diagnostickou echokardiografií nebo podle uvážení klinika po diagnóze primární MR. Ve srovnání s externím záznamníkem smyčky, kde jsou pacienti kontinuálně monitorováni po dobu 30 dnů, má dlouhodobé kontinuální monitorování pomocí implantabilního záznamníku smyčky (ILR) až třikrát vyšší míru detekce FS během jednoho roku u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou. Kontinuální monitorování srdečního rytmu a detekce subklinické FS se používá stále častěji, avšak které klinické důsledky z tohoto zjištění vyvodit, není u pacientů s těžkou MR známo. V případech těžké asymptomatické primární MR, kde by identifikace FS mohla ovlivnit rozhodnutí o chirurgii, může použití systematického a průběžného screeningového přístupu pomoci určit, zda je FS faktorem spojeným s nepříznivými výsledky. Tento přístup by navíc poskytl vhled do stanovení optimálního časového prahu pro spojení FS s horšími výsledky.

Implantabilní záznamník smyčky Reveal LINQ vkládací srdeční monitor nebo implantabilní záznamník smyčky je široce používané zařízení pro detekci srdečních arytmií včetně FS. Vkládací procedura je minimálně invazivní a vyžaduje málo času a klinických zdrojů. Zařízení je umístěno pod kůží hrudníku a automaticky zaznamenává a vzdáleně přenáší epizody arytmií spolu s denními souhrnnými daty srdečního rytmu klinikovi. Prahy pro anotaci arytmií lze upravit podle individuálního nastavení, ale obecně se prokázalo, že mají velmi vysokou senzitivitu a vysokou specificitu pro FS. Záznamy EKG vyvolané příznaky lze přenést pomocí ručního „tlačítka příznaků“ (Patient Assistant, PA96000), které je součástí zařízení.15, 16 Další vzdálené přenosy pro uložení veškerého materiálu EKG může provádět pacient. Zařízení má životnost baterie minimálně 3 roky.

Metody

Design Studie je navržena jako případová studie s následným sledováním, zahrnující 100 účastníků s asymptomatickou nebo mírně symptomatickou, středně těžkou nebo těžkou primární MR, kde není plánován chirurgický zákrok. Účastníci budou vyšetřeni pro zařazení (viz kapitola 8) a po splnění studijní způsobilosti a souhlasu účastníka bude implantován ILR. Účastníci budou vyšetřeni z již zavedené prospektivní kohorty pacientů s primární MR (kohorta PRIME, p-2025-18689). Pacienti zařazení do této kohorty již souhlasili s kontaktováním pro zařazení do studií souvisejících s primární MR. Zařazení tedy nebude záviset na screeningu na klinice.

Od dne implantace bude zátěž FS vzdáleně monitorována. Po shromáždění údajů o zátěži FS bude zkoumán vliv zátěže FS na klinické výsledky.

Studijně specifická léčba/hodnocení Účast v této studii vyžaduje, aby se účastník setkal na Rigshospitaletu celkem třikrát: na začátku, po 12 měsících a po 36 měsících. Při první návštěvě bude účastníkovi implantován ILR, zúčastní se lékařského pohovoru, podstoupí echokardiografii, krevní testy a dotazník HeartQol. Druhá návštěva bude zahrnovat pouze echokardiografii, krevní testy a dotazník HeartQol, zatímco poslední návštěva bude zahrnovat také explantaci ILR. Termíny návštěv budou, pokud možno, koordinovány se standardní konzultací účastníka pro primární MR, aby se minimalizoval zbytečný čas a cestovní náklady pro účastníky.

Postupy při detekci klinicky relevantních arytmií Během tříletého monitorování srdečního rytmu mohou být detekovány potenciální arytmie. Pokud je arytmie detekována ILR, koordinující vyšetřovatel nebo zástupce přezkoumá zaznamenaný rytmus prostřednictvím sítě dálkového monitorování CareLink® do jednoho týdne od alarmu. V případě diagnostické nejistoty budou data dále přezkoumána senior kardiologem s odborností v arytmiích. Pokud dojde k rozporu v hodnocení rytmu zaznamenaného ILR, třetí senior kardiolog nezávisle vyhodnotí rytmus, kde je potřeba alespoň dvou kardiologů k potvrzení diagnózy. Všechna data o událostech budou průběžně zaznamenávána v RedCap.

Následující nálezy z ILR povedou ke kontaktu s účastníkem a zvážení změn v medikamentózní léčbě:

1. Nová epizoda FS ≥24 hodin a skóre CHADS-VA >1 povede ke kontaktu s účastníkem a doporučení perorální antikoagulační léčby s ohledem na riziko krvácení. Kontrola frekvence bude zvažována s beta-blokátorem, digoxinem nebo nedihydropyridinovým antagonistou vápníku. Bude zajištěno následné sledování u praktického lékaře nebo místního oddělení kardiologie.

2. Klinicky významná bradyarytmie (tj. atrioventrikulární blok 2. stupně typu 2 a úplný srdeční blok s ≥4 údery při frekvenci <30 úderů/min, sinusová zástava/asystolie >3 sekundy) povede ke kontaktu s účastníkem za účelem identifikace příznaků, jako je synkopa, dušnost, závratě. Bude konzultován senior kolega a/nebo senior konzultant se specializací na kardiostimulátory pro zvážení implantace trvalého kardiostimulátoru.
3. Komorová tachykardie (VT). Účastník bude kontaktován v případě nesetrvalé nebo setrvalé VT za účelem identifikace příznaků, jako jsou palpitace, bolest na hrudi, synkopa, závratě. V případě setrvalé VT bude účastník přijat na místní kardiologické oddělení pro zvážení implantabilního elektronického zařízení. V případě nesetrvalé VT bude zváženo odeslání na místní oddělení kardiologie pro neinvazivní test na ischemii myokardu a zvážení zahájení léčby beta-blokátorem.

Změny v medikamentózní léčbě jsou oprávněné, když může být identifikován jeden z výše uvedených nálezů, aby se snížilo riziko ischemické cévní mozkové příhody, srdečního selhání, synkopy, ischemie myokardu, srdeční zástavy a lze jim předejít, pokud je zahájena včasná a správná medikamentózní terapie.

Koordinující vyšetřovatelé přezkoumají alarmy z ILR a po detekci jednoho z výše uvedených nálezů budou změny v medikamentózním managementu diskutovány s hlavním vyšetřovatelem a odborným výborem. Konečné rozhodnutí o tom, zda bude studijní účastník informován o sekundárním nálezu, učiní hlavní vyšetřovatel na základě klinického a etického hodnocení a v souladu s platnými etickými směrnicemi a doporučeními příslušného etického výboru.

Postupy při detekci dalších významných klinických nálezů Prostřednictvím krevních testů a echokardiografie mohou studijní pracovníci identifikovat dříve nediagnostikované stavy vyžadující další monitorování, diagnostické vyšetření nebo zahájení léčby. Pokud k takovým nálezům dojde, bude účastník informován a doporučeno mu kontaktovat svého ošetřujícího lékaře. Stejně jako u detekce arytmií budou jakékoli následné zákroky na uvážení ošetřujícího lékaře účastníka.

Výsledky

Výsledky jsou zkoumány během tří let od implantace ILR do explantace ILR. Kromě toho budou provedeny následné studie 5 a 10 let po explantaci, aby se dále prozkoumal vztah mezi subklinickou FS a nepříznivými výsledky hodnocenými z lékařských záznamů. Všechny výsledky jsou uvedeny níže.

Primární výsledek Detekce fibrilace síní: Epizoda ≥6 minut po sobě jdoucí FS kdykoli během 3letého monitorovacího období

Statistické úvahy a analýzy dat

Statistické úvahy Studie je explorační povahy, protože zátěž FS v této populaci nebyla dříve zkoumána kontinuálním monitorováním. Očekávaný podíl účastníků, u kterých bude identifikována FS, a potenciální vztah s nepříznivými výsledky, je založen na patofyziologické teorii a předchozích observačních studiích. Ve studii LOOP byl ILR přidělen 1 501 účastníkům bez anamnézy FS (medián věku 75 let) a alespoň jednomu rizikovému faktoru cévní mozkové příhody (tj. hypertenze, diabetes, předchozí cévní mozková příhoda nebo srdeční selhání).20 Mezi nimi autoři zjistili FS s trváním ≥6 minut u 21 % do 12 měsíců a 31,8 % během mediánu sledování 39 měsíců. S významným rizikem FS spojeným s přítomností těžké MR považujeme za pravděpodobné, že může být detekována podobná nebo dokonce vyšší míra FS ve srovnání se studií LOOP. Očekáváme tedy, že tato studie identifikuje FS až u 30 % zařazených účastníků do 12 měsíců a 50 % do 36 měsíců. Tuto míru dále podporují starší studie, které identifikovaly FS u 20-30 % nekontinuálně monitorovaných pacientů v době diagnózy MR. Klíčovým parametrem v klinickém rozhodování pro chirurgický zákrok je koncový systolický průměr levé komory (LVESD). U pacientů s LVESD ≥40 mm byla spojena vysoká úmrtnost,21 proto se LVESD ≥40 mm stala indikací třídy I pro chirurgický zákrok.2 Odhadujeme, že účastníci bez FS detekované ILR budou mít průměrný LVESD 35 mm se standardní odchylkou 8 mm měřený echokardiografií na konci sledování. Pro účastníky s FS detekovanou ILR bude průměrný LVESD odhadován na 40 mm. Při předpokladu oboustranné alfy 0,05 a statistické síly 80 % pro detekci tohoto 5mm přírůstku v LVESD je pro studii vyžadována velikost vzorku 40 účastníků ve skupině. Při setkání s výpadky a nejistotou v odhadech máme za cíl zařadit celkem 100 účastníků, kde se odhaduje, že přibližně 50 % bude zařazeno do skupiny FS a 50 % do skupiny bez FS.

Analýzy dat Tato studie zahrne 100 účastníků, všechny s ILR. Pokud dojde k výpadkům, budou doplněni novými účastníky, dokud nebude dosaženo předem stanovené velikosti vzorku.

Budou provedeny sekundární analýzy podle protokolu, zahrnující pouze účastníky, kteří dokončí plánované sledování bez významných odchylek od protokolu. Hlavní analýzy budou provedeny pomocí multivariabilní Coxovy regrese, hodnotící jak přítomnost FS jako expozice na začátku, tak výskyt FS jako časově závislé kovariáty.

Účastníci, kteří během studie otěhotní, budou vyloučeni z dalšího monitorování od data zjištění těhotenství a v analýze podle protokolu budou v tomto okamžiku cenzurováni. Chybějící data budou zpracována pomocí vhodných statistických metod v závislosti na rozsahu a vzoru chybějících údajů (např. vícenásobná imputace, pokud jsou data chybějící náhodně).

Studijní účastníci

Způsobilí účastníci Účastníci způsobilí pro zařazení jsou účastníci, kteří jsou potenciálními kandidáty pro chirurgii mitrální chlopně, ale nesplňují kritéria pro zákrok třídy I a nebyli diagnostikováni s FS, viz níže.

Kritéria zařazení Asymptomatická/mírně symptomatická*, významná primární MR** LVEF ≥60 % Původní mitrální chlopeň Věk ≥18 let

Kritéria vyloučení Plánovaná chirurgie mitrální chlopně LVESD ≥ 40 mm Přítomnost kardiostimulátoru, ICD, kardioresynchronizačního zařízení, záznamníku smyčky nebo klinická indikace pro záznamník smyčky Očekávaná délka života < 1 rok Těhotenství nebo kojení Předchozí diagnóza FS

* Asymptomatická je definována jako neomezená v každodenních činnostech kvůli dušnosti a mít funkční kapacitu chůze do druhého patra bez dušnosti (METS≥4). Hodnocení příznaků bude na uvážení ošetřujícího lékaře.

**MR může být definována jedním ze dvou způsobů:

1. EROA ≥30 mm2 nebo objem regurgitace ≥45 ml.
2. Pokud dva kardiologové specializovaní na hodnocení chlopenního onemocnění oba považují regurgitaci za středně těžkou nebo těžkou.

Zkratky: MR: mitrální regurgitace; FS: fibrilace síní; ICD: implantabilní kardioverter-defibrilátor; LVESD: koncový systolický průměr levé komory; LVEF: ejekční frakce levé komory.

Ukončení Účastníci si vyhrazují právo ukončit svou účast ve studii kdykoli. Pro účastníky, kteří mohou během studie otěhotnět nebo je u nich plánována chirurgie srdeční chlopně, je účastník informován, aby kontaktoval koordinujícího vyšetřovatele a nechal explantovat ILR. Stejně tak vyšetřovatelé si ponechávají pravomoc ukončit zapojení účastníka, pokud nastanou lékařské okolnosti, které vylučují další účast. V případě ukončení budou všechna data týkající se účastníka uchována až do okamžiku jejich odstoupení ze studie.