前瞻性队列研究：识别严重原发性二尖瓣反流患者中亚临床心房颤动 (PRIME-LOOP)

目的

本研究有两个主要目的：1）使用CE标志的Reveal LINQ™植入式心脏监护仪（ICM）评估无症状严重原发性退行性二尖瓣反流（MR）但无已知房颤（AF）患者的房颤负荷；2）探讨亚临床房颤与左心室（LV）功能障碍恶化、症状进展以及手术时机之间的关联。

我们的假设是：

1. 在一年的随访期内，通过连续监测评估，高达30%的显著、无症状、原发性MR患者将检测到先前未知的房颤。
2. 亚临床房颤会加剧左心室功能障碍恶化、症状进展以及手术时机。

背景

二尖瓣反流与房颤 MR是西方世界心脏瓣膜手术的第二常见原因，也是最常见的瓣膜性心脏病。对于严重原发性MR患者，唯一治愈方法是侵入性评估，通常通过二尖瓣手术。对于有症状的严重原发性MR患者，存在明确的评估指南，并具有I类推荐，建议手术，证据水平B。支持此推荐的证据基于观察性数据。然而，对于无症状严重原发性MR患者的评估，手术时机存在很大争议，且尚未进行随机对照试验。为了指导早期手术的临床决策，识别与该患者群体不良结局相关的因素一直备受关注。房颤是严重原发性MR患者的常见并发症。原发性MR导致左心房压力升高，进而引起左心房扩大和重塑，这被认为是房颤发生的病理生理驱动因素。在非连续心电图（ECG）监测的患者中，5年内房颤发生率约为20%，但该研究在1989年至1994年间进行，当时监测设备在西方现代医疗系统中的使用不如现在广泛。7另一项研究在32%的患者在原发性MR诊断时发现了房颤。8多项观察性研究表明，与无房颤患者相比，房颤与更差的结局相关——无论是否进行手术。这些观察结果导致指南推荐，无症状严重原发性MR合并房颤的患者应考虑手术（IIa类推荐，证据水平B）。研究房颤与原发性MR之间相互作用的主要限制在于缺乏明确的房颤检测方案。最常见的是，房颤通过诊断性超声心动图同时进行的心电图或临床医生在原发性MR诊断后酌情识别。与外部循环记录（患者连续监测30天）相比，使用植入式循环记录器（ILR）进行长期连续监测在缺血性卒中患者中一年内检测房颤的比率高出三倍。连续心律监测和亚临床房颤检测越来越普遍，但在严重MR患者中，由此发现得出的临床后果尚不清楚。在严重无症状原发性MR病例中，识别房颤可能影响手术决策，采用系统且持续的筛查方法可能有助于确定房颤是否与不良结局相关。此外，这种方法将为建立房颤与更差结局相关的最佳时间阈值提供见解。

植入式循环记录器 Reveal LINQ植入式心脏监护仪或植入式循环记录器是广泛用于检测包括房颤在内的心律失常的设备。植入过程微创，所需时间和临床资源较少。该设备置于胸部皮下，自动记录并远程传输心律失常事件以及每日总结级心律数据给临床医生。心律失常注释阈值可调整以适应个体设置，但通常证明对房颤具有极高的敏感性和特异性。症状触发的心电图记录可通过设备附带的手持“症状按钮”（患者助手，PA96000）传输。15,16患者可执行额外的远程传输以保存所有心电图材料。该设备电池寿命至少为3年。

CareLink®远程监护网络 Medtronic CareLink网络促进包括亚临床房颤在内的心律失常的及时检测和持续监护。传输盒（Carelink患者监护仪型号，24952）自动将设备数据传输至CareLink服务器。此外，患者可在舒适的家中传输设备信息，而临床医生可通过Medtronic CareLink临床医生网站随时访问和查看设备数据。该网络提供与诊所设备检查相当的综合数据，包括完整参数摘要、心率直方图、身体活动以及心律失常事件和摘要。研究者将使用应用软件（外部，SW026）访问Medtronic CareLink网络。

方法

设计 本研究设计为随访病例研究，涉及100名无症状或轻度症状、中度-重度或重度原发性MR且未计划手术干预的参与者。参与者将接受纳入筛查（见第8章），符合研究资格并获得参与者同意后，将植入ILR。参与者将从已建立的原发性MR患者前瞻性队列（PRIME队列，p-2025-18689）中筛查。该队列中的患者已同意被联系参加与原发性MR相关的研究。因此，纳入不依赖于诊所筛查。

从植入之日起，房颤负荷将远程监测。收集房颤负荷数据后，将检查房颤负荷对临床结局的影响。

试验特定治疗/评估 参与本试验要求参与者在Rigshospitalet进行总共三次现场访视：基线、12个月后和36个月后。首次访视时，参与者将植入ILR，参加医学访谈，接受超声心动图、血液检查和HeartQol问卷。第二次访视仅包括超声心动图、血液检查和HeartQol问卷，而最终访视还将包括ILR移除。访视日期将尽可能与参与者的原发性MR标准咨询协调，以尽量减少参与者的不必要时间和旅行成本。

ILR植入 植入将在Rigshospitalet心脏科在研究入组后4周内按照标准ILR植入程序进行。植入为门诊程序，由经验丰富的心脏科医生或监督下的医生执行。在局部麻醉和无菌技术下，ILR将皮下植入，并验证最佳心电图信号。伤口闭合由医生酌情决定。将应用标准测量参数（附录I），包括心动过缓检测（≥4次心跳，心率<30次/分钟）；暂停（>3秒）；心动过速检测（≥16次心跳，心率>150次/分钟）；以及房颤（≥2分钟）使用设备标准不规则性阈值，但可根据研究者在植入时或随访期间的酌情调整，以提高诊断性能，符合心脏远程监护的最佳实践。

超声心动图 在所有现场访视中，参与者将接受经胸超声心动图检查，检查心脏和瓣膜功能的标准参数。

血液检查 在所有现场访视中，将采集血液检查。分析参数将包括血红蛋白、钾、钠、肌酐和NT-proBNP。

HeartQol问卷 HeartQol问卷是一种心脏病特异性、自我报告的问卷，包含14个问题。该问卷最初由ESC为缺血性心脏病患者开发，但已在包括瓣膜性心脏病在内的多种心脏病类别中得到验证。18问卷分为包含10个问题的身体领域和包含4个问题的情感领域。19问卷使受访者能够回忆他们的心脏病如何影响其身体和情感健康状况，采用0到3的李克特量表，分数越高表示健康状况越好。计算每个领域的平均分数，并计算全局分数。

ILR移除 移除将在Rigshospitalet心脏科在最终研究访视时进行，即植入后36个月。该程序在门诊基础上由经验丰富的心脏科医生或监督下的医生执行。在局部麻醉和无菌条件下，将在植入部位做小切口以移除ILR。设备将被小心取出，伤口由医生酌情闭合，通常使用可吸收缝线或皮肤粘合剂。该程序遵循标准临床实践，预计耐受良好。参与者将收到关于潜在副作用的详细信息，并被告知如果发生任何情况，请联系协调研究者进行适当管理。

检测到临床相关心律失常时的程序 在三年心律监测期间，可能检测到潜在心律失常。如果ILR检测到心律失常，协调研究者或代表将在警报后一周内通过CareLink®远程监护网络审查记录的心律。诊断不确定时，数据将由心律失常专家高级心脏科医生进一步审查。如果ILR记录的心律评估存在差异，第三位高级心脏科医生将独立评估心律，至少需要两位心脏科医生确认诊断。所有事件数据将连续记录在RedCap中。

ILR的以下发现将导致参与者联系并考虑医疗治疗调整：

1. 新发房颤事件≥24小时且CHADS-VA评分>1将导致参与者联系并推荐口服抗凝治疗，考虑出血风险。将考虑使用β受体阻滞剂、地高辛或非二氢吡啶类钙拮抗剂进行心率控制。确保在普通医生或当地心脏科进行随访。

2. 临床显著心动过缓心律失常（即，2度房室传导阻滞类型2和完全性心脏传导阻滞，≥4次心跳，心率<30次/分钟，窦性停搏/心脏停搏>3秒）将导致参与者联系以识别症状如晕厥、气短、头晕。将咨询心脏起搏器专业的资深同事和/或高级顾问，考虑永久起搏器植入。

3. 室性心动过速（VT）。如果发生非持续性或持续性VT，将联系参与者以识别症状如心悸、胸痛、晕厥、头晕。如果是持续性VT，参与者将被收治到当地心脏科病房，考虑植入电子设备。如果是非持续性VT，将考虑转诊至当地心脏科进行心肌缺血非侵入性测试，并考虑启动β受体阻滞剂。

   当识别到上述任一发现时，需要调整医疗治疗以降低缺血性卒中、心力衰竭、晕厥、心肌缺血、心脏骤停的风险，如果及时启动正确的医疗治疗，可以预防。

   高级顾问Christian Jøns、Michael Vinter和Bo Gregers Winkel专攻心脏设备治疗，将构成专家委员会，为上述发现的临床决策提供指导。

   协调研究者将审查ILR的警报，并在检测到上述任一发现时，与主要研究者和专家委员会讨论医疗管理调整。是否告知试验参与者次要发现的最终决定应由主要研究者基于临床和伦理评估，并根据适用的伦理指南和相关伦理委员会的建议做出。

   检测到其他显著临床发现时的程序 通过血液检查和超声心动图，研究人员可能识别先前未诊断的需要进一步监测、诊断评估或治疗启动的疾病。如果发生此类发现，将通知参与者并建议联系其主治医生。与心律失常检测一样，任何后续干预将由参与者的主治医生酌情决定。

   医疗记录数据 参与者的医疗过程将通过电子医疗记录在ILR移除后监测10年，以识别与ILR记录的心律相关的潜在不良事件。监测的数据和变量在第12节详细说明。

   数据收集和处理 源数据将记录在电子患者记录或特定工作表中。将构建电子病例报告表（eCRF）进行数据捕获。研究者负责确保eCRF中记录的准确性、完整性、可读性和及时性。

   结局

   结局在ILR植入到ILR移除的三年内检查。此外，将在移除后5年和10年进行随访研究，以进一步研究亚临床房颤与从医疗记录评估的不良结局之间的关联。所有结局如下列出。

   主要结局 房颤检测：在3年监测期间任何时间连续房颤≥6分钟的事件

   次要结局 房颤检测：连续房颤≥2分钟的事件

   室上性心动过速：心率>150 bpm持续≥16次心跳

   窦性停搏/心脏停搏：暂停>3秒

   房室传导阻滞：2度或完全性传导阻滞，≥4次心跳，心率<30 bpm

   持续性室性心动过速。心率>150 bpm持续≥30秒

   非持续性室性心动过速。心率>150 bpm持续<30秒

   心室颤动：任何持续时间

   房颤负荷 房颤心律占监测时间的百分比，分类为：1）<0.05%，2）0.05%至0.5%，3）0.5%至5%，以及4）>5%

   房颤进展。随访后半段与前半段相比负荷增加

   NT-proBNP增加。第一次和最后一次记录值之间NT-proBNP的百分比增加

   左心室收缩末期内径（LVESD）增加。第一次和最后一次超声心动图之间LVESD的百分比增加

   肺动脉收缩压（PASP）增加。第一次和最后一次超声心动图之间PASP的百分比增加

   左心房（LA）扩大。LA大小>60 mL

   临床诊断房颤的发展 在门诊或住院接触中诊断的有症状房颤，12导联心电图全程显示房颤或长期心律监测显示≥30秒房颤

   心力衰竭诊断 门诊诊断或住院治疗心力衰竭（标准：心力衰竭为主要诊断，住院≥24小时，出现心力衰竭症状和客观体征及实验室发现，并接受心力衰竭治疗）

   症状和生活质量变化。通过参与者报告的HeartQol问卷变化测量

   抗心律失常药物的启动、停用或调整 从电子医疗记录记录

   抗凝治疗启动 从电子医疗记录记录

   转诊或进行心脏手术。将从电子医疗记录记录

   住院≥24小时（全因和心血管特异性）。将通过电子医疗记录记录

   心血管住院：因结构性心脏病、心力衰竭恶化或新发、心律失常、缺血性心脏病、静脉血栓栓塞、卒中住院。

   卒中或全身性栓塞 通过电子医疗记录记录 卒中标准：在门诊或住院环境中诊断，新发局灶性或全局性神经功能障碍持续≥24小时，最好通过影像学确认或与抗凝治疗启动相结合 全身性栓塞标准：临床病史符合外周动脉急性血流丧失，有栓塞证据（通过手术、尸检或影像学识别）

   心血管和全因死亡率。将通过电子医疗记录记录

   心血管（CV）死亡包括任何由急性心肌梗死、心源性猝死、猝死、心力衰竭死亡、卒中死亡、心血管手术死亡、心血管出血死亡和其他心血管原因导致的死亡

   统计考虑和数据分析

   统计考虑 本研究为探索性，因为该人群的房颤负荷先前未通过连续监测检查。预期被识别为房颤的参与者比例，以及与不良结局的潜在关联，基于病理生理学理论和先前的观察性研究。在LOOP研究中，ILR分配给1,501名无房颤史（中位年龄75岁）且至少有一个卒中风险因素（即高血压、糖尿病、既往卒中或心力衰竭）的参与者。20其中，作者发现12个月内≥6分钟房颤发生率为21%，中位随访时间39个月内为31.8%。由于严重MR存在与房颤相关的显著风险，我们认为与LOOP研究相比，可能检测到类似甚至更高的房颤率。因此，我们预计本研究将在12个月内识别高达30%的纳入参与者有房颤，36个月内为50%。这一比率得到较老研究的进一步支持，这些研究在MR诊断时在非连续监测患者中识别出20-30%的房颤。临床决策手术干预的关键参数是左心室收缩末期内径（LVESD）。LVESD≥40 mm的患者与高死亡率相关，21因此LVESD≥40 mm已成为手术干预的I类指征。2我们估计，在随访结束时通过超声心动图测量，未通过ILR检测到房颤的参与者平均LVESD为35 mm，标准差为8 mm。对于通过ILR检测到房颤的参与者，平均LVESD估计为40 mm。假设双侧α为0.05，统计功效80%以检测LVESD的5 mm增量，研究需要每组40名参与者。考虑到退出和估计不确定性，我们旨在总共纳入100名参与者，估计约50%将归类为房颤组，50%将归类为无房颤组。

   数据分析 本研究将包括100名参与者，均使用ILR。如果发生任何退出，将用新参与者补充，直到达到预定样本量。

   将进行次要符合方案分析，仅包括完成计划随访且无重大方案偏离的参与者。主要分析将使用多变量Cox回归进行，评估房颤作为基线暴露和房颤作为时间依赖性协变量的发生。

   研究期间怀孕的参与者将从怀孕检测日期起排除进一步监测，并在符合方案分析中在该时间点截尾。缺失数据将根据缺失程度和模式使用适当的统计方法处理（例如，如果数据随机缺失，则使用多重插补）。

   研究参与者

   合格参与者 试验参与者将构成无症状或轻度症状、中度-重度或重度原发性MR患者。原发性MR定义为内在瓣膜疾病，其中潜在心室疾病或二尖瓣环扩大不是MR的主要原因（功能性MR）。原发性MR的病因被认为包括退行性疾病（Barlow病、纤维弹性组织变性、马凡综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、环状钙化）、风湿性疾病和毒性瓣膜病。对于因心内膜炎导致显著MR的参与者，仅当感染清除且未准备手术干预时才纳入。超声心动图表型被认为最常见包括单叶或双叶脱垂或连枷状瓣叶。

   符合纳入条件的参与者是可能适合二尖瓣手术但不符合I类干预标准且未诊断房颤的参与者，见下文。

   纳入标准 无症状/轻度症状*，显著原发性MR** LVEF≥60% 原生二尖瓣 年龄≥18岁

   排除标准 计划进行二尖瓣手术 LVESD≥40 mm 存在心脏起搏器、ICD、心脏再同步化设备、循环记录器，或循环记录器的临床指征 预期寿命<1年 怀孕或哺乳 既往房颤诊断

   *无症状定义为日常活动不受呼吸困难限制，具有步行至二楼而不呼吸困难的体能（METS≥4）。症状评估由治疗医生酌情决定。

   • MR可通过以下任一方式定义：

     1. EROA≥30 mm2或反流量≥45 mL。

     2. 如果两位专攻瓣膜性心脏病评估的心脏科医生均认为反流为中度-重度或重度。

        缩写：MR：二尖瓣反流；AF：房颤；ICD：植入式心脏复律除颤器；LVESD：左心室收缩末期内径；LVEF：左心室射血分数。

        中止 参与者保留随时终止参与试验的权利。对于研究期间可能怀孕或计划进行心脏瓣膜手术的参与者，告知参与者联系协调研究者以移除ILR。同样，研究者保留在出现医疗情况阻止继续参与时终止参与者参与的权利。如果中止，所有与参与者相关的数据将保留至其退出试验时。

        风险和副作用 参与本研究的风险被认为最小，主要与ILR的使用以及3次计划现场访视的诊断程序相关。

        ILR植入

        首次现场访视时植入ILR是在局部麻醉下进行的小型外科手术。主要风险包括：

        • 植入部位感染

        • 囊袋血肿或出血

        • 囊袋侵蚀或设备迁移

        • 罕见情况下，对局部麻醉剂或设备材料的过敏反应 这些并发症有充分记录，发生率低，通常低于2%。该程序已常规用于心脏病学中的长期心律监测，包括晕厥和疑似心律失常的诊断目的。

        诊断程序 研究包括在3次计划现场访视时重复血液样本和超声心动图。采血可能带来轻微不适和局部瘀伤的风险。超声心动图无创，被认为无任何风险或不适。

        ILR移除

        在研究期结束时，或如果临床指示更早，ILR将在局部麻醉下通过小型外科手术移除。移除通常简单，涉及重新打开原始切口部位或在设备上做新的小切口。主要风险与植入类似，包括：

        • 局部感染

        • 轻微出血或血肿
        • 囊袋刺激或伤口延迟愈合

        这些并发症罕见，发生率低，与植入时相当。在某些情况下，移除部位可能留下小疤痕。该程序在临床实践中常规进行，通常耐受良好。

        心理考虑

        参与涉及连续心律监测的研究可能导致心理影响，包括：

        • 对心脏症状的意识增加

        • 与检测到无症状房颤事件或其他发现相关的焦虑
        • 对由ILR发现触发的治疗决策的担忧 这些风险将通过入组前咨询解决。参与者必须理解并接受这些潜在后果作为知情同意过程的一部分。

        可能诊断未知疾病 参与本研究可能导致识别先前未诊断的疾病，如心律失常、肺动脉高压、左心室功能障碍或其他结构性心脏病。此外，血液检查可能揭示异常，如电解质失衡、贫血或肾功能下降。如果检测到显著的临床异常，将通知参与者并建议联系其主治医生进行进一步评估和潜在治疗启动。与心律失常检测一样，任何后续诊断检查或治疗将由参与者的主治医生酌情决定。

        与研究参与相关的未知风险不能排除。所有程序均在标准心脏诊断和监护实践范围内。