Prospektiv kohortstudie för identifiering av subklinisk förmaksflimmer hos patienter med signifikant primär mitralisinsufficiens (PRIME-LOOP)

Syfte

Denna studie har två huvudsyften: 1) att bedöma förekomsten av förmaksflimmer (AF) hos patienter med asymptomatisk, svår primär degenerativ mitralisinsufficiens (MR) utan känd AF med hjälp av den CE-märkta Reveal LINQ™ Insertable Cardiac Monitor (ICM), och 2) att undersöka sambandet mellan subkliniskt AF och försämring av vänsterkammardysfunktion (LV-dysfunktion), symtomförvärring och tid till operation.

Vi gör följande hypoteser:

1. Inom ett års uppföljning kommer upp till 30 % av patienter med signifikant, asymptomatisk, primär MR att ha tidigare okänt AF upptäckt vid utvärdering med kontinuerlig övervakning.
2. Försämring av LV-dysfunktion, symtomförvärring och tid till operation förvärras av subkliniskt AF.

Bakgrund

Mitralisinsufficiens och förmaksflimmer MR är den näst vanligaste orsaken till hjärtklaffkirurgi i västvärlden och den vanligaste hjärtklaffsjukdomen. För patienter med svår primär MR är det enda botande tillvägagångssättet en invasiv utredning, vanligtvis med mitralklaffkirurgi. Det finns tydliga riktlinjer för utredning av patienter med symtomatisk svår primär MR och med en klass I-rekommendation rekommenderas kirurgi, evidensgrad B. Evidensen som stöder denna rekommendation baseras på observationsdata. Tidpunkten för kirurgi är dock mycket omdebatterad, och inga randomiserade kontrollerade studier har genomförts för utredning av patienter med asymptomatisk svår primär MR. Det har varit av intresse att identifiera faktorer associerade med sämre utfall i denna patientpopulation för att vägleda kliniska beslut om tidig kirurgi. AF är en vanlig komplikation hos patienter med svår primär MR. Ökat tryck i vänster förmak från primär MR som leder till förstoring och ommodellering av vänster förmak antas vara den patofysiologiska drivkraften för utveckling av AF. Från patienter övervakade med icke-kontinuerlig elektrokardiografi (EKG) har incidensen av AF varit cirka 20 % inom en 5-årsperiod, men denna studie genomfördes mellan 1989 och 1994 där övervakningsenheter inte användes lika omfattande som i dagens vårdssystem i västvärlden.7 En annan studie identifierade AF hos 32 % av patienterna vid tiden för primär MR-diagnos.8 Flera observationsstudier har kopplat AF till sämre utfall, jämfört med patienter utan AF – oavsett kirurgi. Dessa observationsresultat har lett till riktlinjerekommendationen att patienter med asymptomatisk svår primär MR och AF bör övervägas för kirurgi (klass IIa-rekommendation, evidensgrad B). Studier som undersöker samspelet mellan AF och primär MR har främst begränsats av avsaknaden av ett klart definierat protokoll för detektion av AF. Oftast identifierades AF med ett EKG taget samtidigt med den diagnostiska ekokardiografin eller efter läkarens bedömning efter primär MR-diagnos. Jämfört med extern loopinspelning, där patienter övervakas kontinuerligt i 30 dagar, har långtidskontinuerlig övervakning med en implanterbar loopinspelare (ILR) upp till tre gånger högre detektionsfrekvens för AF inom ett år hos patienter med ischemisk stroke. Kontinuerlig hjärtrytmsövervakning och detektion av subkliniskt AF används allt vanligare, men vilka kliniska konsekvenser som ska dras av denna upptäckt är okänt hos patienter med svår MR. I fall av svår asymptomatisk primär MR, där identifiering av AF skulle kunna påverka beslutet om kirurgi, kan ett systematiskt och pågående screeningtillvägagångssätt hjälpa till att avgöra om AF är en faktor associerad med ogynnsamma utfall. Dessutom skulle detta tillvägagångssätt ge insikter för att fastställa den optimala tidsgränsen för att associera AF med sämre utfall.

Implanterbar loopinspelare Reveal LINQ insertable cardiac monitor eller implanterbar loopinspelare är en mycket använd enhet för att upptäcka hjärtarytmier inklusive AF. Insättningsproceduren är minimalt invasiv och kräver lite tid och kliniska resurser. Enheten placeras under huden på bröstet och registrerar automatiskt och överför fjärrövervakade arytmieepisoder tillsammans med daglig sammanfattningsnivå av hjärtrytmdata till läkaren. Tröskelvärden för arytmiannotering kan justeras för att anpassas till den individuella miljön men har generellt visat sig ha mycket hög sensitivitet och hög specificitet för AF. Symtomutlösta EKG-inspelningar kan överföras med hjälp av en handhållen "symtomknapp" (Patient Assistant, PA96000) som medföljer enheten.15, 16 Ytterligare fjärröverföringar för att spara allt EKG-material kan utföras av patienten. Enheten har en batteritid på minst 3 år.

Metod

Design Studien är utformad som en fallstudie med uppföljning, som involverar 100 deltagare med asymptomatisk eller lätt symtomatisk, moderat-svår eller svår primär MR där kirurgisk intervention inte är planerad. Deltagare kommer att screenas för inklusion (se kapitel 8) och vid studiebehörighet och samtycke från deltagaren kommer en ILR att implanteras. Deltagare kommer att screenas från en redan etablerad prospektiv kohort av patienter med primär MR (PRIME-kohorten, p-2025-18689). Patienter inkluderade i denna kohort har redan samtyckt till att bli kontaktade för deltagande i studier relaterade till primär MR. Därför kommer inkludering inte att förlita sig på screening på kliniken.

Från dagen för implantation kommer förekomsten av AF att övervakas fjärr. När data om AF-förekomst har samlats in kommer effekten av AF-förekomst på kliniska utfall att undersökas.

Studiespecifik behandling/utvärderingar Deltagande i denna studie kräver att deltagaren träffar på Rigshospitalet totalt tre gånger: vid baslinje, efter 12 månader och efter 36 månader. Vid det första besöket kommer deltagaren att få ILR implanterad, delta i en medicinsk intervju, genomgå ekokardiografi, blodprov och HeartQol-frågeformulär. Det andra besöket kommer endast att inkludera ekokardiografi, blodprov och HeartQol-frågeformulär, medan det sista besöket även kommer att inkludera ILR-explantation. Besöksdatum kommer, om möjligt, att samordnas med deltagarens ordinarie konsultation för primär MR, för att minimera onödig tid och resekostnader för deltagarna.

Åtgärder vid detektion av kliniskt relevanta arytmier Under den treåriga hjärtrytmsövervakningen kan potentiella arytmier upptäckas. Om en arytmi upptäcks av ILR kommer den samordnande huvudundersökaren eller en delegerad att granska den inspelade rytmen via CareLink® Remote Monitoring Network inom en vecka från larmet. Vid diagnostisk osäkerhet kommer data att granskas ytterligare av en senior kardiolog med expertis inom arytmier. Om det finns avvikelse i bedömningen av rytmen inspelad av ILR kommer en tredje senior kardiolog att oberoende utvärdera rytmen där minst två kardiologer krävs för att bekräfta diagnosen. Alla händelsedata kommer kontinuerligt att loggas i RedCap.

Följande fynd från ILR kommer att leda till deltagarkontakt och övervägande av förändringar i medicinsk behandling:

1. En ny AF-episode ≥24 timmar och ett CHADS-VA-poäng >1 kommer att leda till deltagarkontakt och rekommendation av oral antikoagulantbehandling med hänsyn till blödningsrisk. Frekvenskontroll kommer att övervägas med betablockerare, digoxin eller icke-dihydropyridinkalciumantagonist. Uppföljning kommer att säkerställas hos allmänläkare eller den lokala kardiologiavdelningen.

2. Kliniskt signifikant bradyarytmi (dvs. AV-block grad 2 typ 2 och komplett hjärtblock med ≥4 slag med frekvens <30 slag/min, sinusarrest/asystoli >3 sekunder) kommer att leda till deltagarkontakt för att identifiera symtom som synkope, andnöd, yrsel. En senior kollega och/eller senior konsult, med specialitet inom hjärtstimulatorer, kommer att konsulteras för övervägande av permanent pacemakerimplantation.
3. Ventrikulär takykardi (VT). Deltagaren kommer att kontaktas vid icke-långvarig eller långvarig VT för att identifiera symtom som hjärtklappning, bröstsmärta, synkope, yrsel. Vid långvarig VT kommer deltagaren att tas in på den lokala kardiologiavdelningen för övervägande av en implanterbar elektronisk enhet. Vid icke-långvarig VT kommer remiss till den lokala kardiologiavdelningen att övervägas för icke-invasivt test för myokardischemi och övervägande av initiering av betablockerare.

Förändringar i medicinsk behandling är motiverade när ett av ovanstående fynd kan identifieras för att minska risken för ischemisk stroke, hjärtsvikt, synkope, myokardischemi, hjärtstopp och kan förebyggas om rätt medicinsk terapi initieras i tid.

De samordnande huvudundersökarna kommer att granska larm från ILR och vid detektion av ett av ovanstående fynd kommer förändringar i medicinsk hantering att diskuteras med huvudansvarig forskare och expertkommittén. Det slutliga beslutet om huruvida studiedeltagaren ska informeras om ett sekundärt fynd ska fattas av huvudansvarig forskare, baserat på en klinisk och etisk bedömning och i enlighet med tillämpliga etiska riktlinjer och rekommendationer från relevant etikprövningsnämnd.

Åtgärder vid detektion av andra signifikanta kliniska fynd Genom blodprov och ekokardiografi kan studiepersonal identifiera tidigare odiagnostiserade tillstånd som kräver ytterligare övervakning, diagnostisk utvärdering eller behandlingsinitiering. Om sådana fynd uppstår kommer deltagaren att informeras och rådas att kontakta sin behandlande läkare. Liksom vid arytmidetektion kommer eventuella efterföljande interventioner att vara efter behandlande läkares bedömning.

Utfall

Utfallen undersöks under de tre åren från ILR-implantation till ILR-explantation. Dessutom kommer uppföljningsstudier att genomföras 5 och 10 år efter explantation för att ytterligare undersöka sambandet mellan subkliniskt AF och ogynnsamma utfall bedömda från journaler. Alla utfall listas nedan.

Primärt utfall Atrieflimmerdetektion: Episode av ≥6 minuters sammanhängande AF vid någon tidpunkt under den 3-åriga övervakningstiden

Statistiska överväganden och dataanalyser

Statistiska överväganden Studien är explorativ till sin karaktär, eftersom förekomsten av AF i denna population inte tidigare har undersökts med kontinuerlig övervakning. Den förväntade andelen deltagare som kommer att identifieras med AF, och det potentiella sambandet med ogynnsamma utfall, baseras på patofysiologisk teori och tidigare observationsstudier. I LOOP-studien tilldelades en ILR till 1 501 deltagare utan tidigare AF (medianålder 75 år) och minst en stroke riskfaktor (dvs. hypertoni, diabetes, tidigare stroke eller hjärtsvikt).20 Bland dessa fann författarna AF med en varaktighet ≥6 minuter hos 21 % inom 12 månader och 31,8 % inom en medianuppföljningstid på 39 månader. Med den betydande risken för AF kopplad till närvaro av svår MR anser vi det troligt att en liknande eller till och med högre frekvens av AF kan upptäckas, jämfört med LOOP-studien. Således förväntar vi oss att denna studie kommer att identifiera AF hos upp till 30 % av de inkluderade deltagarna inom 12 månader och 50 % inom 36 månader. Denna frekvens stöds ytterligare av äldre studier som har identifierat AF hos 20–30 % av icke-kontinuerligt övervakade patienter vid tiden för MR-diagnos. En nyckelparameter i det kliniska beslutet för kirurgisk intervention är vänsterkammarens endsystoliska diameter (LVESD). Patienter med LVESD ≥40 mm har associerats med hög dödlighet,21 varför LVESD ≥40 mm har blivit en klass I-indikation för kirurgisk intervention.2 Vi uppskattar att deltagare utan AF upptäckt av ILR kommer att ha en genomsnittlig LVESD på 35 mm med en standardavvikelse på 8 mm som mätt med ekokardiografi vid uppföljningens slut. För deltagare med AF som upptäcks av ILR kommer den genomsnittliga LVESD att uppskattas till 40 mm. Om man antar en tvåsidig alfa på 0,05 och en statistisk styrka på 80 % för att upptäcka denna 5 mm ökning i LVESD, krävs en urvalsstorlek på 40 deltagare per grupp för studien. Med hänsyn till bortfall och osäkerhet i uppskattningar strävar vi efter att rekrytera totalt 100 deltagare där det beräknas att cirka 50 % kommer att kategoriseras i AF-gruppen och 50 % kommer att kategoriseras i gruppen utan AF.

Dataanalyser Denna studie kommer att inkludera 100 deltagare, alla med en ILR. Om några bortfall inträffar kommer de att ersättas med nya deltagare tills den förutbestämda urvalsstorleken uppnås.

Sekundära per-protokoll-analyser kommer att genomföras, inklusive endast deltagare som slutför den planerade uppföljningen utan större protokollavvikelser. Huvudanalyserna kommer att utföras med multivariabel Cox-regression, som bedömer både förekomsten av AF som en baslinjeexponering och förekomsten av AF som en tidsberoende kovariat.

Deltagare som blir gravida under studien kommer att exkluderas från ytterligare övervakning från datum för graviditetsdetektion och censureras vid den tidpunkten i per-protokoll-analysen. Saknade data kommer att hanteras med lämpliga statistiska metoder beroende på omfattning och mönster av frånvaro (t.ex. multipel imputering om data saknas slumpmässigt).

Studiedeltagare

Behöriga deltagare Deltagare som är behöriga för inkludering är deltagare som är potentiella kandidater för mitralklaffkirurgi men inte uppfyller kriterierna för klass I-intervention och inte har diagnosticerats med AF, se nedan.

Inklusionskriterier Asymptomatisk/lätt symtomatisk*, signifikant primär MR** LVEF ≥60 % Naturlig mitralklaff Ålder ≥18 år

Exklusionskriterier Planerad för mitralklaffkirurgi LVESD ≥ 40 mm Närvaro av hjärtstimulator, ICD, kardiell resynkronisering, loopinspelare eller klinisk indikation för loopinspelare Livslängd < 1 år Graviditet eller amning Tidigare diagnos av AF

* Asymptomatisk definieras som att inte vara begränsad i vardagliga aktiviteter på grund av dyspné och ha den funktionella kapaciteten att gå till andra våningen utan att bli andfådd (METS≥4). Utvärderingen av symtom sker efter behandlande läkares bedömning.

**MR kan definieras av något av två:

1. EROA ≥30 mm2 eller regurgitationsvolym ≥45 ml.
2. Om två kardiologer specialiserade på hjärtklaffutredning båda anser att regurgitationen är moderat-svår eller svår.

Förkortningar: MR: mitralisinsufficiens; AF: förmaksflimmer; ICD: implanterbar defibrillator; LVESD: vänsterkammarens endsystoliska diameter; LVEF: vänsterkammarutstötningsfraktion.

Avbrott Deltagare förbehåller sig rätten att avsluta sitt deltagande i studien när som helst. För deltagare som kan bli gravida eller planeras för hjärtklaffkirurgi under studieperioden informeras deltagaren att kontakta den samordnande huvudundersökaren för att få ILR explanterad. Likaså behåller forskarna befogenheten att avsluta en deltagares engagemang om medicinska omständigheter uppstår som utesluter fortsatt deltagande. Vid avbrott kommer alla data som rör deltagaren att behållas fram till tidpunkten för deras utträde ur studien.