Covid-19の肺後遺症におけるコルチコステロイド療法 (COPOSTCOVID)

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の最初の症例は、中国の武漢で記録されました。

高い拡散能力を持つウイルスで、4か月後にはすでに世界中でCOVID-19による20万人の死亡が発生し、高い発生率は高い致死率を持っています。

影響を受けた患者の最大20％が入院と酸素療法を必要とし、影響を受けた人の5％以上が集中治療および/または気管挿管または重症例を必要とし、2〜3％は開始された治療にかかわらず死亡します。

コロナウイルスは、肺、心臓、腎臓、および腸組織の細胞に存在する受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体に結合することによってヒト細胞に感染します（WU et al., 2020）。

肺組織では、肺胞上皮に損傷を引き起こし、これが直接的にガス交換面積の減少に影響し、酸素と二酸化炭素の拡散能力の低下につながります。損傷の急性期の後、損傷組織の修復段階が始まり、ほとんどの場合、患者が人工呼吸器から離脱するのに十分なガス交換面積が改善しますが、広範な肺損傷が依然として回復段階にあります。当時、多核肺細胞の存在を伴うDADの特徴を持つ肺組織損傷がすでに明らかであり、これはこれらの細胞への攻撃と気管内線維顆粒組織（器質化肺炎または閉塞性細気管支炎-BOOPに類似）の増殖に二次的です（TSE et al., 2004）、リンパ球性肺胞炎、急性フィブリノイド損傷、および器質化肺炎を示しています（REMMELINK et al., 2020）。

致命的な形態では、線維素性滲出物の沈着、硝子膜の形成、2型肺細胞の過形成と喪失、基底膜の連続性の喪失、および肺胞組織の肥厚を伴うDADがあります（WIGÉN et al., 2020）。

男性、高齢者、糖尿病患者、肥満者など、一部の人々はコロナウイルスの重症形態を発症しやすいです。一部のグループが他のグループに比べて臨床経過が悪化する理由は、感受性のある人々では、コロナウイルスの重症形態がウイルスの作用に対する先天性および適応応答が弱いためであり、これが子供と女性が重症肺形態に感受性が低い理由を説明します（WIGÉN et al., 2020）。

急性肺損傷の後、組織自体に存在する幹細胞による肺胞構造の修復プロセスが始まります。肺胞マクロファージは損傷組織を貪食し、組織修復に関与するサイトカインと成長因子を産生し、新しい組織の形成と結合組織の沈着のためにこれらの細胞の分化を刺激します。肺上皮と内皮への損傷は、COVID-19の炎症期に発生します。なぜなら、マトリックスメタロプロテアーゼの調節異常があるからです（MO et al., 2020）（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）。しかしながら、広範な肺損傷が発生し、過剰な結合組織の沈着と線維芽細胞の移動が起こり、これが筋線維芽細胞となって線維組織を形成します（OJO et al., 2020）。まだ不明なのは、なぜ特定の個人が筋線維芽細胞の蓄積と過剰なコラーゲン沈着による後遺症を発症する一方で、他の人々は迅速かつ完全に回復するのかということです（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）。

持続性間質性肺疾患の発症のリスク因子は、疾患の重症度の高さに関連しており、高齢、肺関与の重症度の高さ、疾患の急性期における肺組織損傷の程度に二次的な乳酸脱水素酵素（LDH）の増加、集中治療室での滞在、気管挿管の時間、喫煙、およびアルコール依存症です（OJO et al., 2020）。

状態の重症度に関連するもう一つの因子はリンパ球減少症です。状態の開始時に行われた測定は、より大きな肺損傷とより悪い肺回復のリスクを予測します。なぜなら、リンパ球の減少はウイルス除去の欠如と生物へのより大きな損傷を引き起こすからです（WIGÉN et al., 2020）。状態の開始時の尿素レベルも、腎損傷の攻撃性に関連し、より悪い肺予後を予測します。

持続性肺損傷を説明する可能性のあるメカニズムは、ウイルスがアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体に結合するとき、受容体を内在化し、それによってウイルスが細胞にアクセスし、生物を攻撃し始めるということです。ダウンレギュレーションにより、ACE2受容体の発現が減少します。しかしながら、この受容体はレニン-アンジオテンシン系の一部であり、免疫応答の調節と損傷組織の回復に重要な役割を果たします（WIGÉN et al., 2020）。したがって、炎症応答の調節と肺組織の回復のプロセスが損なわれ、肺実質へのより大きな攻撃を許します。

新型コロナウイルスによって引き起こされる肺疾患と他の形態の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）との間にはいくつかの違いがあります。激しい攻撃にもかかわらず、肺関与はすべてのそれらの重症度と後遺症の主要な予測因子です。COVID-19には特徴があります：低い弾性率で肺胞損傷を引き起こしますが、他のものは高い弾性率を持っています。さらに、コンピュータ断層撮影所見は、他の病因によるARDSの古典的な所見とは異なり、凝固の変化もCOVID-19に特有の所見です。これらの典型的な特徴に加えて、COVID-19における残存間質性肺疾患は、特発性肺線維症や線維化間質性肺疾患などの他の線維化疾患とは異なります。なぜなら、それらは主に肺内皮の関与によって特徴づけられるのに対し、COVID-19は肺胞上皮の関与によって特徴づけられるからです（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）。

肺状態からの回復は遅いプロセスであり、患者は長期間にわたって症状を維持し、呼吸困難は非常に一般的な症状です。回復した患者、軽度の症状を含む患者は、53％の症例で疲労を、43％で労作時呼吸困難を、21.7％で胸痛を維持しており、COVID-19から回復した患者に機能的な肺後遺症があることを示しています（CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020）。

可能な肺後遺症を評価するための機能検査は、軽度の症例でも拡散変化を持つ可能性があり、疾患の重症度が増すにつれて変化が大きくなることを示しています。変化を検出できる機能検査は、一酸化炭素拡散能（DLCO）の測定で、平均47％の減少、および症状終了後の全肺気量で25％の減少です。これらのデータはより重症の患者ではさらに悪化します（MO et al., 2020）、（NUSAIR, 2020）。退院後3か月のフォローアップでは、最大25％の患者が拡散変化を維持しています（HUANG et al., 2021）。別のフォローアップ研究では、退院後3か月で、最大25％の患者がスパイロメトリー変化を維持していることが示されました。そして、評価された55人のうち9人（16.3％）は、急性期の疾患の軽度の症状にもかかわらず、拡散変化を維持していました（ZHAO et al., 2020）。

胸部コンピュータ断層撮影は、肺実質への攻撃の重症度を定量的に定義する検査です。広範な病変、間質肥厚、すりガラス陰影、不規則な界面、厚い網状パターン、および実質バンドは、残存間質性肺疾患への進行のより大きな程度を予測します。

退院後の短期間で肺病変を評価し、連続的な断層撮影を行った研究では、最大64.7％の患者で4週間以内に肺病変の改善が見られました（実質化は49％から2％に、焦点性すりガラス陰影は17.7％から9.8％に、多発性すりガラス陰影は80.4％から23.5％に、小葉間中隔肥厚は80.4％から35.3％に、胸膜下線は29.4％から7.8％に、不規則線は41.2％から15.7％に）そして25.5％の患者で完全に消失しました（LIU et al., 2020）。これは、ほとんどの変化が炎症性であり、退院後1か月で大部分が回復することを示しています。しかしながら、持続性病変は持続性間質性肺疾患に進行する可能性があります。

研究プロジェクト、2021年6月23日 別の研究では、人工呼吸を必要とした患者において、3か月後のフォローアップでは、評価された41人の患者のうちわずか2人で肺病変の完全な回復が見られました。この研究では、89％の患者が依然としてコンピュータ断層撮影（CT）によるとすりガラス陰影、網状化と線維性バンドの徴候、実質変形の有無にかかわらず、最大67％の症例で気管支拡張症と細気管支拡張症、肺気腫性破壊または空洞の存在、および既存の肺気腫の悪化を示していました。一部の患者は空気貯留領域を示しましたが、これは頻繁な所見ではなく、牽引性気管支拡張症はまれでした。この研究は、広範な肺関与があった患者における肺後遺症が非常に一般的であり、永続的な間質性肺疾患に進行する可能性があることを示しました。また、人工呼吸を必要としたほとんどの人々は、肺機能の変化と高分解能CT（HRCT）で視覚化される残存変化を持っていました（VAN GASSEL et al., 2021）。

COVID-19患者の退院後6か月の評価は、酸素支持を必要としなかった個人の52％と、人工呼吸、非侵襲的換気、または他の換気支持を必要とした個人の54％でCT上の持続性肺変化を示しました。DLCOに関しては、疾患の軽度形態の患者でさえ変化を維持する可能性があり、酸素療法を必要としなかった患者の22％といくつかの種類の換気支持を必要とした患者の56％に存在しました（HUANG et al., 2021）。

気管挿管と酸素療法を必要とする患者における急性期の肺状態の治療（DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020）は、リンパ球性肺胞炎、急性フィブリノイド損傷、および器質化肺炎（REMMELINK et al., 2020）を伴う肺組織損傷のパターンにより、免疫抑制用量のコルチコステロイド療法による利益を示しました。これらはすべてコルチコステロイド療法に反応する急性変化です。

入院患者では、デキサメタゾンとメチルプレドニゾロンによるコルチコステロイド療法の使用は死亡率を減少させる可能性があります。さらに、2種類のコルチコステロイドの比較は、メチルプレドニゾロンの使用がより効果的であることを示しました（KO et al., 2021）。

回復期間の後、間質性肺疾患は多くの患者で持続しますが、病変は蜂巣肺を伴う決定的な線維症の特徴を持っていません。RAI et al., 2020（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）によると、文献でレビューされた研究は肺後遺症を肺線維症として指定しました。しかしながら、最近の研究では、線維化病変の決定的な特徴の欠如と可逆性病変の可能性の存在により、持続性間質性肺関与と呼ばれました（WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021）。

持続性肺疾患を確認するための評価時間と疾患からの自然回復期間はまだ不確実です。しかしながら、重症肺炎のフォローアップに関する文献のデータは、放射線学的回復時間が約6週間であるべきであることを示しています。MERSとSARS-CoV-1に関しては、放射線学的回復時間は約12週間であり、この期間中に患者の3分の2で放射線学的変化の完全な解消があり、この期間後の放射線学的変化の維持は永続的な肺疾患の高い確率を示します（GEORGE et al., 2020）。このレビューはまた、COVID-19後のフォローアップを12週間後に胸部X線、拡散測定、および労作時の脱酸素化を評価する歩行テストで行い、何らかの変化が確認された場合、間質性肺疾患を評価するための胸部HRCTスキャンを考慮することを提案しています。しかしながら、単純胸部X線のみで行われる初期評価またはスクリーニングは、その低い感度により肺後遺症の非識別につながる可能性があります。

退院後6か月の患者のフォローアップは、最大25％の患者で胸部X線の変化と46％で拡散の減少を示しましたが、MMRCが1以上である労作時呼吸困難を持つ患者はわずか31％でした（FAVERIO et al., 2021）。最も重症の患者は、拡散能力のより大きな障害と画像検査の変化を持つ患者です（HUANG et al., 2021）。

持続性間質性疾患に対してどの治療が最も効果的かに関する研究は、医学文献ではまだ確立されておらず、現在試験されている薬剤はニンテダニブ、ピルフェニドン、クロロキン、およびコルチコステロイドです。保護的人工呼吸技術、肺炎感染症および他の呼吸器合併症を予防する措置などの予防的措置は、残存肺疾患のリスクを減少させることができます（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）。

肺後遺症を持つ患者におけるコルチコステロイドの使用に関する研究は、0.5 mg/kgの用量使用後に有意な改善を示しましたが、急速な離脱と使用開始後1週間以内の離脱開始を伴いました。この研究には対照群がなく、患者は組み入れと治療開始後わずか3か月間フォローアップされました（MYALL et al., 2021）。コルチコステロイドの使用は、COVID-19に関連する炎症性肺疾患の治療において、疾患のすべての段階で明らかに重要な役割を果たします。

急性期のCOVID-19関連肺病変がコルチコステロイド療法に反応するため、肺胞関与を伴う炎症パターンを示す持続性間質性肺疾患に対しても、コルチコステロイド療法が重要な役割を持つ可能性があると推測されます。このCOVID-19の合併症の自然史に対するいかなる治療とその効果に関する無作為化比較試験は存在しません。