Kortikosteroidní terapie u plicních následků Covid-19 (COPOSTCOVID)

První případ nového koronaviru (SARS-CoV-2) byl zaznamenán v čínském Wu-chanu.

Virus s vysokou schopností šíření, po 4 měsících již bylo na celém světě 200 000 úmrtí způsobených COVID-19 a vysoký výskyt má vysokou úmrtnost.

Až 20 % postižených pacientů vyžaduje hospitalizaci a kyslíkovou terapii, více než 5 % postižených bude vyžadovat intenzivní péči a orotracheální intubaci nebo kritické případy a 2 až 3 % zemřou bez ohledu na zavedenou léčbu.

Koronavirus infikuje lidské buňky vazbou na receptor angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2), receptor přítomný v buňkách plic, srdce, ledvin a střevní tkáně (WU et al., 2020).

V plicní tkáni způsobuje poškození alveolárního epitelu, což přímo ovlivňuje zmenšení oblasti výměny plynů, což vede ke snížení difuzní kapacity kyslíku a oxidu uhličitého. Po akutní fázi poranění začíná fáze opravy poškozené tkáně a oblast výměny plynů se zlepšuje, ve většině případů dostatečně na to, aby byl pacient odstaven z mechanické ventilace, ale zůstane rozsáhlé plicní poranění, které je stále ve fázi zotavení. V té době bylo již zřejmé poškození plicní tkáně s charakteristikami DAD, s přítomností mnohojaderných pneumocytů, které jsou sekundární k agresi těchto buněk a proliferaci intrabronchiální fibrogranulární tkáně (podobné organizující pneumonii nebo bronchiolitis obliterans - BOOP) (TSE et al., 2004), což dokazuje lymfocytární alveolitidu, akutní fibrinoidní poranění a organizující pneumonii (REMMELINK et al., 2020).

U smrtelných forem je přítomen DAD s depozicí fibrinózního exsudátu, tvorbou hyalinní membrány, hyperplazií a ztrátou pneumocytů typu 2, ztrátou kontinuity bazální membrány a ztluštěním alveolární tkáně (WIGÉN et al., 2020).

Někteří lidé jsou náchylnější k rozvoji těžké formy koronaviru, jako jsou muži, starší lidé, diabetici a obézní lidé. Odpůvodnění horšího vývoje klinického obrazu pro některé skupiny na úkor jiných je, že u predisponovaných osob má těžká forma koronaviru slabší vrozenou a adaptivní odpověď na působení viru, což by vysvětlovalo, proč jsou děti a ženy méně náchylné k těžké plicní formě (WIGÉN et al., 2020).

Po akutním plicním poranění začíná proces opravy alveolárních struktur s kmenovými buňkami přítomnými v samotné tkáni. Alveolární makrofágy fagocytují poškozenou tkáň, produkují cytokiny a růstové faktory zapojené do opravy tkáně a stimulují diferenciaci těchto buněk pro tvorbu nové tkáně a ukládání pojivové tkáně. Poškození plicního epitelu a endotelu nastává v zánětlivé fázi COVID-19, protože dochází k deregulaci v matrix metaloproteináz (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Když však dojde k rozsáhlému plicnímu poranění a ukládání nadbytečné pojivové tkáně a migraci fibroblastů, které se stanou myofibroblasty a vytvoří fibrózní tkáň (OJO et al., 2020). Co zůstává neznámé, je proč u některých jedinců vznikají následky kvůli akumulaci myofibroblastů a nadměrnému ukládání kolagenu, zatímco jiní se rychle a úplně zotaví (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Rizikové faktory pro rozvoj přetrvávající intersticiální plicní nemoci souvisejí s větší závažností onemocnění a jsou jimi vyšší věk, větší závažnost plicního postižení, zvýšená laktát dehydrogenáza (LDH) sekundárně k rozsahu poškození plicní tkáně v akutní fázi onemocnění, pobyt na jednotce intenzivní péče, doba orotracheální intubace, kouření a alkoholismus (OJO et al., 2020).

Dalším faktorem souvisejícím se závažností stavu je lymfopenie. Měření provedené na začátku stavu předpovídá riziko většího plicního poškození a horšího plicního zotavení, protože snížení lymfocytů způsobuje nedostatečnost virové clearance a větší poškození organismu (WIGÉN et al., 2020). Hladina močoviny na začátku stavu je také spojena s agresivitou poškození ledvin a předpovídá horší plicní prognózu.

Možný mechanismus, který by vysvětloval přetrvávající plicní poranění, je, že virus se při vazbě na receptory angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2) internalizuje receptor, a tak virus získá přístup do buňky a začne napadat organismus. Kvůli downregulaci dochází ke snížení exprese receptoru ACE2. Tento receptor je však součástí systému renin-angiotenzin, který hraje důležitou roli v regulaci imunitní odpovědi a v zotavení poškozené tkáně (WIGÉN et al., 2020). Proces regulace zánětlivé odpovědi a zotavení plicní tkáně je tak narušen, což umožňuje větší agresi na plicní parenchym.

Existují určité rozdíly mezi plicním onemocněním způsobeným novým koronavirem a jinými formami syndromu akutní respirační tísně (ARDS), navzdory intenzivní agresi, přičemž plicní postižení je hlavním prediktorem závažnosti a následků všech z nich. COVID-19 má zvláštnost: způsobuje alveolární poškození s nízkou elastancí, zatímco jiné mají vysokou elastanci. Kromě toho jsou nálezy výpočetní tomografie odlišné od klasických nálezů ARDS z jiných etiologií a změněná koagulace je také výhradním nálezem pro COVID-19. Kromě těchto typických charakteristik je reziduální intersticiální plicní nemoc u COVID-19 odlišná od jiných fibrózních onemocnění, jako je idiopatická plicní fibróza a fibrózní intersticiální plicní nemoci, protože jsou hlavně charakterizovány postižením plicního endotelu, zatímco COVID-19 je charakterizován postižením alveolárního epitelu (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Zotavení z plicního stavu je pomalý proces a pacienti zůstávají symptomatickými po dlouhou dobu, přičemž dušnost je velmi častým příznakem. Pacienti, kteří se zotaví, včetně těch s mírnými příznaky, udržují únavu v 53 % případů, dušnost při námaze v 43 % a bolest na hrudi v 21,7 %, což ukazuje, že u pacientů, kteří se zotavili z COVID-19, existuje funkční plicní následek (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Funkční testy k posouzení možných plicních následků ukazují, že i mírné případy mohou mít difuzní změny a jak se závažnost onemocnění zvyšuje, změna se stává větší. Funkční testy schopné detekovat změny jsou měření difuze oxidu uhelnatého (DLCO), s průměrným snížením 47 %, a celková plicní kapacita, se snížením 25 % po ukončení příznaků. Tato data jsou ještě horší u závažnějších pacientů (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). Ve 3měsíčním sledování po propuštění z nemocnice udržuje až 25 % pacientů difuzní změny (HUANG et al., 2021). Další sledovací studie, po 3 měsících od propuštění z nemocnice, ukázala, že až 25 % pacientů udržuje spirometrické změny. A 9 z 55 hodnocených osob (16,3 %), i s mírnými příznaky onemocnění v akutní fázi, udržovalo difuzní změny (ZHAO et al., 2020).

Hrudní výpočetní tomografie je vyšetření, které kvantitativně definuje závažnost agrese proti plicnímu parenchymu. Rozsáhlé léze, intersticiální ztluštění, opacity typu matného skla, nepravidelné rozhraní, tlustý retikulární vzor a parenchymální pásy předpovídají vyšší stupeň progrese k reziduální intersticiální plicní nemoci.

Studie, která hodnotila plicní léze v krátkodobém horizontu po propuštění z nemocnice, se sériovými tomografickými snímky, ukázala, že došlo ke zlepšení plicních lézí za 4 týdny u až 64,7 % pacientů (konsolidace z 49 % na 2 %, fokální opacity typu matného skla z 17,7 % na 9,8 %, mnohočetné opacity typu matného skla z 80,4 % na 23,5 %, ztluštění interlobulárních sept z 80,4 % na 35,3 %, subpleurální linie z 29,4 % na 7,8 %, nepravidelné linie z 41,2 % na 15,7 %) a úplně zmizely u 25,5 % pacientů (LIU et al., 2020). To ukazuje, že většina změn je zánětlivých a z velké části se zotaví po jednom měsíci od propuštění z nemocnice. Trvalé léze však mohou progredovat k přetrvávající intersticiální plicní nemoci.

Výzkumný projekt, 23. června 2021 V další studii u pacientů, kteří vyžadovali mechanickou ventilaci, sledování po 3 měsících ukázalo úplné zotavení plicních lézí pouze u 2 z 41 hodnocených pacientů. V této studii mělo 89 % pacientů stále opacity typu matného skla podle výpočetní tomografie (CT), známky retikulace a fibrózních pásů, s a bez parenchymální distorze, bronchiektázie a bronchiolektázie v až 67 % případů, přítomnost emfyzematózní destrukce nebo dutin, se zhoršením a preexistujícího emfyzému. Někteří pacienti měli oblasti zadržování vzduchu, ale to nebyl častý nález a trakční bronchiektázie byly vzácné. Tato studie ukázala, že plicní následky u pacientů, kteří měli rozsáhlé plicní postižení, jsou velmi časté a mohou progredovat k trvalé intersticiální plicní nemoci. Také většina lidí, kteří vyžadovali mechanickou ventilaci, měla změny v plicní funkci a reziduální změny vizualizované na vysokorozlišující CT (HRCT) (VAN GASSEL et al., 2021).

Hodnocení po 6 měsících od propuštění z nemocnice pacientů s COVID-19 ukázalo přetrvávající plicní změny na CT u 52 % jedinců, kteří nevyžadovali kyslíkovou podporu, a 54 % těch, kteří vyžadovali mechanickou ventilaci, neinvazivní ventilaci nebo jinou ventilační podporu. Pokud jde o DLCO, i pacienti s mírnou formou onemocnění mohou udržovat změny, přítomné u 22 % pacientů, kteří nevyžadovali kyslíkovou terapii, a u 56 % pacientů, kteří vyžadovali nějaký typ ventilační podpory (HUANG et al., 2021).

Léčba plicního stavu stále v akutní fázi u pacientů vyžadujících orotracheální intubaci a kyslíkovou terapii (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) prokázala prospěch s imunosupresivními dávkami kortikosteroidní terapie kvůli vzoru poranění plicní tkáně s lymfocytární alveolitidou, akutním fibrinoidním poraněním a organizující pneumonií (REMMELINK et al., 2020), všechny jsou akutní změny reagující na kortikosteroidní terapii.

U hospitalizovaných pacientů má použití kortikosteroidní terapie s dexamethasonem a methylprednisolonem potenciál snížit mortalitu. Navíc srovnání mezi dvěma typy kortikosteroidů ukázalo, že použití methylprednisolonu bylo účinnější (KO et al., 2021).

Po období zotavení přetrvává intersticiální plicní nemoc u mnoha pacientů, ale léze nejsou charakteristické pro definitivní fibrózu s voštinovitou strukturou. Podle RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), studie revidované v literatuře označily plicní následky jako plicní fibrózu. V nedávné studii se však nazývalo přetrvávající intersticiální plicní postižení kvůli nedostatku definitivních charakteristik fibrózní léze a přítomnosti možných reverzibilních lézí (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Čas hodnocení k potvrzení přetrvávající plicní nemoci a období přirozeného zotavení z onemocnění jsou stále nejisté. Data z literatury o sledování těžké pneumonie však ukazují, že doba radiologického zotavení by měla být asi šest týdnů. Pokud jde o MERS a SARS-CoV-1, doba radiologického zotavení je asi 12 týdnů, s úplnou rezolucí radiologických změn u dvou třetin pacientů během tohoto období, a udržení radiologických změn po tomto období naznačuje vysokou pravděpodobnost trvalého plicního onemocnění (GEORGE et al., 2020). Tato revize také navrhuje sledování po COVID-19 po 12 týdnech s rentgenem hrudníku, měřeními difuze a testem chůze k posouzení desaturace během námahy, a pokud je zjištěna jakákoli změna, zvažuje se hrudní HRCT sken k posouzení intersticiální plicní nemoci. Počáteční hodnocení nebo screening provedený pouze s prostým rentgenem hrudníku však může vést k neidentifikování plicních následků kvůli jeho nízké senzitivitě.

Sledování pacientů po 6 měsících od propuštění z nemocnice ukázalo změny na rentgenových snímcích hrudníku u až 25 % pacientů a sníženou difuzi u 46 %, ale pouze 31 % pacientů mělo dušnost při námaze s MMRC větší nebo rovno 1 (FAVERIO et al., 2021), nejzávažnější pacienti jsou ti s větším postižením difuzní kapacity a změnami na zobrazovacích testech (HUANG et al., 2021).

Studie o tom, která léčba by byla nejúčinnější pro přetrvávající intersticiální nemoc, ještě nebyly v lékařské literatuře stanoveny a léky, které jsou v současnosti testovány, jsou nintedanib, pirfenidon, chlorochin a kortikosteroidy. Profilaktická opatření, jako jsou techniky ochranné mechanické ventilace, opatření k prevenci infekcí pneumonie a dalších respiračních komplikací, mohou snížit riziko reziduální plicní nemoci (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Studie o použití kortikosteroidů u pacientů s plicními následky ukázala významné zlepšení po použití dávky 0,5 mg/kg, ale s rychlým vysazováním a vysazováním začínajícím v prvním týdnu užívání. Tato studie neměla kontrolní skupinu a pacienti byli sledováni pouze 3 měsíce po zařazení a zahájení léčby (MYALL et al., 2021). Použití kortikosteroidů hraje klíčovou roli v léčbě zánětlivého plicního onemocnění souvisejícího s COVID-19, zřejmě ve všech fázích onemocnění.

Protože plicní léze související s COVID-19 v akutní fázi reagují na kortikosteroidní terapii, lze usuzovat, že pro přetrvávající intersticiální plicní nemoc, která prokazuje zánětlivý vzor s alveolárním postižením, může mít kortikosteroidní terapie také důležitou roli. Neexistují kontrolované a randomizované studie o jakékoli léčbě a jejím účinku na přirozenou historii této komplikace COVID-19.