Terapia kortykosteroidowa w następstwach płucnych Covid-19 (COPOSTCOVID)

Pierwszy przypadek nowego koronawirusa (SARS-CoV-2) odnotowano w Wuhan w Chinach.

Wirus o wysokim potencjale rozprzestrzeniania się, po 4 miesiącach na całym świecie odnotowano już 200 000 zgonów spowodowanych COVID-19, a wysoka zapadalność wiąże się z wysoką śmiertelnością.

Aż 20% dotkniętych pacjentów wymaga hospitalizacji i tlenoterapii, ponad 5% dotkniętych będzie wymagać intensywnej terapii i intubacji dotchawiczej lub w przypadkach krytycznych, a 2 do 3% umrze niezależnie od wdrożonego leczenia.

Koronawirus infekuje komórki ludzkie poprzez wiązanie się z receptorem konwertazy angiotensyny 2 (ACE2), receptorem obecnym w komórkach płuc, serca, nerek i tkanki jelitowej (WU i in., 2020).

W tkance płucnej powoduje uszkodzenie nabłonka pęcherzykowego, co bezpośrednio wpływa na zmniejszenie powierzchni wymiany gazowej, prowadząc do spadku zdolności dyfuzyjnej tlenu i dwutlenku węgla. Po ostrej fazie urazu rozpoczyna się faza naprawy uszkodzonej tkanki, a powierzchnia wymiany gazowej poprawia się, w większości przypadków wystarczająco, aby pacjent mógł być odłączony od wentylacji mechanicznej, ale pozostanie rozległe uszkodzenie płuc, które nadal jest w fazie rekonwalescencji. W tym czasie uszkodzenie tkanki płucnej o cechach DAD było już widoczne, z obecnością wielojądrowych pneumocytów, które są wtórne do agresji tych komórek i proliferacji wewnątrzoskrzelowej tkanki fibrogranularnej (podobnej do organizującego się zapalenia płuc lub zarostowego zapalenia oskrzelików - BOOP) (TSE i in., 2004), wykazując limfocytarne zapalenie pęcherzyków płucnych, ostre uszkodzenie fibrynoidalne i organizujące się zapalenie płuc (REMMELINK i in., 2020).

W postaciach śmiertelnych występuje DAD z odkładaniem się wysięku fibrynowego, tworzeniem błony szklistej, hiperplazją i utratą pneumocytów typu 2, utratą ciągłości błony podstawnej i pogrubieniem tkanki pęcherzykowej (WIGÉN i in., 2020).

Niektórzy ludzie są bardziej podatni na rozwój ciężkiej postaci koronawirusa, np. mężczyźni, osoby starsze, chorzy na cukrzycę i osoby otyłe. Uzasadnieniem gorszego przebiegu obrazu klinicznego u niektórych grup w porównaniu z innymi jest to, że u osób predysponowanych ciężka postać koronawirusa ma słabszą odpowiedź wrodzoną i adaptacyjną na działanie wirusa, co wyjaśniałoby, dlaczego dzieci i kobiety są mniej podatne na ciężką postać płucną (WIGÉN i in., 2020).

Po ostrym uszkodzeniu płuc rozpoczyna się proces naprawy struktur pęcherzykowych z udziałem komórek macierzystych obecnych w samej tkance. Makrofagi pęcherzykowe fagocytują uszkodzoną tkankę, wytwarzają cytokiny i czynniki wzrostu zaangażowane w naprawę tkanki oraz stymulują różnicowanie tych komórek w celu tworzenia nowej tkanki i odkładania tkanki łącznej. Uszkodzenie nabłonka płucnego i śródbłonka występuje w fazie zapalnej COVID-19, ponieważ dochodzi do deregulacji w macierzy metaloproteinaz (MO i in., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Jednak gdy dochodzi do rozległego uszkodzenia płuc i odkładania się nadmiaru tkanki łącznej oraz migracji fibroblastów, które stają się miofibroblastami tworzącymi tkankę włóknistą (OJO i in., 2020). Nadal nie wiadomo, dlaczego u niektórych osób rozwijają się następstwa z powodu gromadzenia się miofibroblastów i nadmiernego odkładania kolagenu, podczas gdy inni szybko i całkowicie wracają do zdrowia (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Czynniki ryzyka rozwoju przetrwałej śródmiąższowej choroby płuc są związane z większym nasileniem choroby i obejmują starszy wiek, większe nasilenie zajęcia płuc, zwiększenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) wtórne do rozległości uszkodzenia tkanki płucnej w ostrej fazie choroby, pobyt na oddziale intensywnej terapii, czas intubacji dotchawiczej, palenie tytoniu i alkoholizm (OJO i in., 2020).

Innym czynnikiem związanym z ciężkością stanu jest limfopenia. Pomiar wykonany na początku stanu przewiduje ryzyko większego uszkodzenia płuc i gorszej rekonwalescencji płuc, ponieważ zmniejszenie liczby limfocytów powoduje niedobór w klirensie wirusowym i większe uszkodzenie organizmu (WIGÉN i in., 2020). Poziom mocznika na początku stanu jest również związany z agresywnością uszkodzenia nerek i przewiduje gorsze rokowanie płucne.

Możliwym mechanizmem wyjaśniającym przetrwałe uszkodzenia płuc jest to, że wirus, wiążąc się z receptorami konwertazy angiotensyny 2 (ACE2), internalizuje receptor, a tym samym wirus uzyskuje dostęp do komórki i zaczyna atakować organizm. Z powodu downregulacji dochodzi do zmniejszenia ekspresji receptora ACE2. Jednak ten receptor jest częścią układu renina-angiotensyna, który odgrywa ważną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej i w odzyskiwaniu uszkodzonej tkanki (WIGÉN i in., 2020). W ten sposób proces regulacji odpowiedzi zapalnej i odzyskiwania tkanki płucnej jest upośledzony, co pozwala na większą agresję miąższu płuc.

Istnieją pewne różnice między chorobą płuc wywołaną przez nowego koronawirusa a innymi postaciami ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), pomimo intensywnej agresji, przy czym zajęcie płuc jest głównym predyktorem ciężkości i następstw wszystkich z nich. COVID-19 ma szczególność: powoduje uszkodzenie pęcherzykowe z niską elastycznością, podczas gdy inne mają wysoką elastyczność. Ponadto wyniki tomografii komputerowej różnią się od klasycznych wyników ARDS z powodu innych etiologii, a zaburzona koagulacja jest również wyłącznym wynikiem dla COVID-19. Oprócz tych typowych cech, resztkowa śródmiąższowa choroba płuc w COVID-19 różni się od innych chorób włóknieniowych, takich jak idiopatyczne włóknienie płuc i włóknieniowe śródmiąższowe choroby płuc, ponieważ są one głównie charakteryzowane przez zajęcie śródbłonka płucnego, podczas gdy COVID-19 charakteryzuje się zajęciem nabłonka pęcherzykowego (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Powrót do zdrowia po stanie płucnym jest powolnym procesem, a pacjenci pozostają objawowi przez długi okres, przy czym duszność jest bardzo częstym objawem. Pacjenci, którzy wracają do zdrowia, w tym ci z łagodnymi objawami, utrzymują zmęczenie w 53% przypadków, duszność wysiłkową w 43% i ból w klatce piersiowej w 21,7%, co pokazuje, że istnieje funkcjonalne następstwo płucne u pacjentów, którzy wyzdrowieli z COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Testy czynnościowe do oceny możliwych następstw płucnych pokazują, że nawet łagodne przypadki mogą mieć zmiany dyfuzyjne, a wraz ze wzrostem ciężkości choroby zmiana staje się większa. Testy czynnościowe zdolne do wykrywania zmian to pomiar dyfuzji tlenku węgla (DLCO), ze średnim zmniejszeniem o 47%, oraz całkowita pojemność płuc, ze zmniejszeniem o 25% po zakończeniu objawów. Dane te są jeszcze gorsze u cięższych pacjentów (MO i in., 2020), (NUSAIR, 2020). W 3-miesięcznej obserwacji po wypisie ze szpitala do 25% pacjentów utrzymuje zmiany dyfuzyjne (HUANG i in., 2021). Inne badanie obserwacyjne, po 3 miesiącach od wypisu ze szpitala, wykazało, że do 25% pacjentów utrzymuje zmiany spirometryczne. I, 9 z 55 osób ocenianych (16,3%), nawet z łagodnymi objawami choroby w ostrej fazie, utrzymywało zmiany dyfuzyjne (ZHAO i in., 2020).

Tomografia komputerowa klatki piersiowej jest badaniem, które w sposób ilościowy określa nasilenie agresji wobec miąższu płuc. Rozległe zmiany, pogrubienie śródmiąższowe, zmiany typu "mlecznego szkła", nieregularna granica, gruby wzór siateczkowy i pasma miąższowe przewidują większy stopień progresji do resztkowej śródmiąższowej choroby płuc.

Badanie, które oceniało zmiany płucne w krótkim czasie po wypisie ze szpitala, z seriami tomografii, wykazało, że nastąpiła poprawa zmian płucnych w ciągu 4 tygodni u do 64,7% pacjentów (konsolidacje z 49% do 2%, ogniskowe zmiany typu "mlecznego szkła" z 17,7% do 9,8%, mnogie zmiany typu "mlecznego szkła" z 80,4% do 23,5%, pogrubienie przegród międzyzrazikowych z 80,4% do 35,3%, linie podopłucnowe z 29,4% do 7,8%, linie nieregularne z 41,2% do 15,7%) i całkowicie zniknęły u 25,5% pacjentów (LIU i in., 2020). To pokazuje, że większość zmian ma charakter zapalny i w dużej mierze ustępuje po miesiącu od wypisu ze szpitala. Jednak uporczywe zmiany mogą postępować do przetrwałej śródmiąższowej choroby płuc.

Projekt badawczy, 23 czerwca 2021 W innym badaniu, u pacjentów, którzy wymagali wentylacji mechanicznej, obserwacja po 3 miesiącach wykazała całkowite wyleczenie zmian płucnych tylko u 2 z 41 ocenianych pacjentów. W tym badaniu 89% pacjentów nadal miało zmiany typu "mlecznego szkła" według tomografii komputerowej (TK), oznaki siateczkowania i pasma włókniste, z i bez zniekształcenia miąższu, rozstrzenie oskrzeli i rozstrzenie oskrzelików w do 67% przypadków, obecność rozedmy destrukcyjnej lub jam, z pogorszeniem i istniejącej wcześniej rozedmy. Niektórzy pacjenci prezentowali obszary retencji powietrza, ale nie było to częste stwierdzenie, a rozstrzenie oskrzeli pociągowe były rzadkie. To badanie pokazało, że następstwa płucne u pacjentów, którzy mieli rozległe zajęcie płuc, są bardzo częste i mogą postępować do trwałej śródmiąższowej choroby płuc. Również większość osób, które wymagały wentylacji mechanicznej, miała zmiany w czynności płuc i resztkowe zmiany widoczne w TK wysokiej rozdzielczości (HRCT) (VAN GASSEL i in., 2021).

Ocena po 6 miesiącach od wypisu ze szpitala pacjentów z COVID-19 wykazała utrzymujące się zmiany płucne w TK u 52% osób, które nie wymagały wsparcia tlenowego i 54% tych, którzy wymagali wentylacji mechanicznej, nieinwazyjnej wentylacji lub innego wsparcia wentylacyjnego. Jeśli chodzi o DLCO, nawet pacjenci z łagodną postacią choroby mogą utrzymywać zmiany, obecne u 22% pacjentów, którzy nie wymagali tlenoterapii i u 56% pacjentów, którzy wymagali jakiegoś rodzaju wsparcia wentylacyjnego (HUANG i in., 2021).

Leczenie stanu płucnego jeszcze w ostrej fazie u pacjentów wymagających intubacji dotchawiczej i tlenoterapii (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) wykazało korzyść z immunosupresyjnych dawek kortykosteroidoterapii ze względu na wzór uszkodzenia tkanki płuc z limfocytarnym zapaleniem pęcherzyków płucnych, ostrym uszkodzeniem fibrynoidalnym i organizującym się zapaleniem płuc (REMMELINK i in., 2020), z których wszystkie są ostrymi zmianami reagującymi na kortykosteroidoterapię.

U hospitalizowanych pacjentów stosowanie kortykosteroidoterapii z deksametazonem i metyloprednizolonem ma potencjał zmniejszenia śmiertelności. Ponadto porównanie dwóch rodzajów kortykosteroidów wykazało, że stosowanie metyloprednizolonu było bardziej skuteczne (KO i in., 2021).

Po okresie rekonwalescencji śródmiąższowa choroba płuc utrzymuje się u wielu pacjentów, ale zmiany nie są charakterystyczne dla ostatecznego włóknienia z plastrem miodu. Według RAI i in., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), badania przeglądane w literaturze określały następstwa płucne jako włóknienie płuc. Jednak w niedawnym badaniu nazwano je przetrwałym śródmiąższowym zajęciem płuc z powodu braku ostatecznych cech zmiany włóknieniowej i obecności możliwych odwracalnych zmian (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Czas oceny w celu potwierdzenia przetrwałej choroby płuc i okres naturalnego powrotu do zdrowia z choroby są nadal niepewne. Jednak dane z literatury na temat obserwacji ciężkiego zapalenia płuc pokazują, że czas powrotu radiologicznego powinien wynosić około sześciu tygodni. Jeśli chodzi o MERS i SARS-CoV-1, czas powrotu radiologicznego wynosi około 12 tygodni, z całkowitą resorpcją zmian radiologicznych u dwóch trzecich pacjentów w tym okresie, a utrzymywanie się zmian radiologicznych po tym okresie wskazuje na wysokie prawdopodobieństwo trwałej choroby płuc (GEORGE i in., 2020). Ten przegląd sugeruje również obserwację po COVID-19 po 12 tygodniach z prześwietleniem klatki piersiowej, pomiarami dyfuzji i testem marszu w celu oceny desaturacji podczas wysiłku, a jeśli zostanie zidentyfikowana jakakolwiek zmiana, rozważa się TK klatki piersiowej HRCT w celu oceny śródmiąższowej choroby płuc. Jednak wstępna ocena lub badania przesiewowe przeprowadzone tylko za pomocą prostego prześwietlenia klatki piersiowej mogą prowadzić do nieidentyfikacji następstw płucnych z powodu niskiej czułości.

Obserwacja pacjentów po 6 miesiącach od wypisu ze szpitala wykazała zmiany w prześwietleniach klatki piersiowej u do 25% pacjentów i zmniejszoną dyfuzję u 46%, ale tylko 31% pacjentów miało duszność wysiłkową z MMRC większym lub równym 1 (FAVERIO i in., 2021), najciężsi pacjenci to ci z większym upośledzeniem zdolności dyfuzyjnej i zmianami w badaniach obrazowych (HUANG i in., 2021).

Badania dotyczące tego, które leczenie byłoby najbardziej skuteczne dla przetrwałej choroby śródmiąższowej, nie zostały jeszcze ustalone w literaturze medycznej, a leki obecnie testowane to nintedanib, pirfenidon, chlorochina i kortykosteroidy. Środki profilaktyczne, takie jak techniki ochronnej wentylacji mechanicznej, środki zapobiegające infekcjom zapalenia płuc i innym powikłaniom oddechowym, mogą zmniejszyć ryzyko resztkowej choroby płuc (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Badanie dotyczące stosowania kortykosteroidów u pacjentów z następstwami płucnymi wykazało znaczną poprawę po zastosowaniu dawki 0,5 mg/kg, ale z szybkim odstawieniem i rozpoczęciem odstawiania w pierwszym tygodniu stosowania. To badanie nie miało grupy kontrolnej, a pacjenci byli obserwowani przez 3 miesiące tylko po włączeniu i rozpoczęciu leczenia (MYALL i in., 2021). Stosowanie kortykosteroidów odgrywa kluczową rolę w leczeniu zapalnej choroby płuc związanej z COVID-19, najwyraźniej we wszystkich fazach choroby.

Ponieważ zmiany płucne związane z COVID-19 w ostrej fazie reagują na kortykosteroidoterapię, wnioskuje się, że dla przetrwałej śródmiąższowej choroby płuc, która wykazuje wzór zapalny z zajęciem pęcherzyków, kortykosteroidoterapia również może mieć ważną rolę. Nie ma kontrolowanych i randomizowanych badań dotyczących jakiegokolwiek leczenia i jego wpływu na naturalną historię tej komplikacji COVID-19.