糖皮质激素疗法在新冠肺炎肺部后遗症中的应用 (COPOSTCOVID)

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的首例病例在中国武汉被记录。

该病毒传播能力极强，4个月后，全球已有20万人因COVID-19死亡，高发病率伴随高致死率。

高达20%的受影响患者需要住院和氧疗，超过5%的受影响者将需要重症监护和/或经口气管插管（危重病例），无论采取何种治疗，2%至3%的患者会死亡。

冠状病毒通过结合血管紧张素转换酶2（ACE2）受体感染人类细胞，该受体存在于肺、心脏、肾脏和肠道组织的细胞中（WU等，2020）。

在肺组织中，它损害肺泡上皮，直接影响气体交换面积的减少，导致氧气和二氧化碳扩散能力下降。损伤急性期后，受损组织的修复阶段开始，气体交换面积在大多数情况下改善，足以让患者脱离机械通气，但仍会有广泛的肺损伤处于恢复阶段。当时，具有DAD特征的肺组织损伤已明显，存在多核肺泡细胞（继发于这些细胞的侵袭）和支气管内纤维颗粒组织增生（类似于机化性肺炎或闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 - BOOP）（TSE等，2004），显示淋巴细胞性肺泡炎、急性纤维蛋白样损伤和机化性肺炎（REMMELINK等，2020）。

在致命形式中，存在DAD伴纤维蛋白渗出物沉积、透明膜形成、2型肺泡细胞增生和丢失、基底膜连续性丧失以及肺泡组织增厚（WIGÉN等，2020）。

一些人更容易发展为冠状病毒的严重形式，如男性、老年人、糖尿病患者和肥胖者。临床情况恶化对某些群体不利的合理原因是，对于易感人群，冠状病毒的严重形式对病毒作用的先天和适应性反应较弱，这解释了为什么儿童和女性对严重肺部形式的易感性较低（WIGÉN等，2020）。

急性肺损伤后，肺泡结构的修复过程开始，涉及组织本身的干细胞。肺泡巨噬细胞吞噬受损组织，产生细胞因子和生长因子参与组织修复，并刺激这些细胞分化以形成新组织和结缔组织沉积。在COVID-19的炎症阶段发生肺上皮和内皮损伤，因为基质金属蛋白酶失调（MO等，2020）（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）。然而，当发生广泛的肺损伤时，会出现过量结缔组织沉积和成纤维细胞迁移，这些细胞变为肌成纤维细胞形成纤维组织（OJO等，2020）。目前未知的是，为什么某些个体因肌成纤维细胞积聚和胶原蛋白过度沉积而产生后遗症，而其他个体则快速完全恢复（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）。

发展持续性间质性肺病的风险因素与疾病严重程度相关，包括年龄较大、肺部受累更严重、乳酸脱氢酶（LDH）升高（继发于疾病急性期肺组织损伤程度）、重症监护室停留时间、经口气管插管时间、吸烟和酗酒（OJO等，2020）。

另一个与病情严重程度相关的因素是淋巴细胞减少。病情初期的测量预测了更大肺损伤和更差肺恢复的风险，因为淋巴细胞减少导致病毒清除缺陷和更大机体损伤（WIGÉN等，2020）。病情初期的尿素水平也与肾损伤的侵袭性相关，并预测更差的肺预后。

解释持续性肺损伤的可能机制是，病毒结合血管紧张素转换酶2（ACE2）受体时，内化受体，从而使病毒进入细胞并开始攻击机体。由于下调，ACE2受体的表达减少。然而，该受体是肾素-血管紧张素系统的一部分，在调节免疫反应和受损组织恢复中起重要作用（WIGÉN等，2020）。因此，调节炎症反应和恢复肺组织的过程受损，导致对肺实质的更大侵袭。

新型冠状病毒引起的肺病与其他形式的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）之间存在一些差异，尽管侵袭强烈，但肺部受累是所有疾病严重程度和后遗症的主要预测因子。COVID-19有一个特点：它引起低弹性肺泡损伤，而其他形式有高弹性。此外，计算机断层扫描（CT）发现与其他病因的经典ARDS不同，凝血异常也是COVID-19独有的发现。除了这些典型特征外，COVID-19的残留间质性肺病与其他纤维化疾病（如特发性肺纤维化和纤维化间质性肺病）不同，因为它们主要标志是肺内皮受累，而COVID-19的标志是肺泡上皮受累（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）。

肺部情况的恢复是一个缓慢过程，患者长期保持症状，呼吸困难是非常常见的症状。恢复的患者，包括症状轻微者，53%的病例保持疲劳，43%有劳力性呼吸困难，21.7%有胸痛，显示从COVID-19恢复的患者存在功能性肺后遗症（CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020）。

评估可能肺后遗症的功能测试显示，即使是轻微病例也可能有扩散改变，随着疾病严重程度增加，改变更大。能检测到改变的功能测试包括一氧化碳扩散能力（DLCO）测量（平均减少47%）和总肺容量测量（症状结束后减少25%）。这些数据在更严重的患者中更差（MO等，2020），（NUSAIR, 2020）。在出院后3个月的随访中，高达25%的患者保持扩散改变（HUANG等，2021）。另一项出院后3个月的随访研究显示，高达25%的患者保持肺活量测定改变。并且，在评估的55人中有9人（16.3%），即使在急性期症状轻微，也保持扩散改变（ZHAO等，2020）。

胸部计算机断层扫描（CT）是以定量方式定义肺实质侵袭严重程度的检查。广泛病变、间质增厚、磨玻璃样阴影、不规则界面、粗网状模式和实质带预测更大进展为残留间质性肺病的程度。

一项评估出院后短期内肺损伤的研究，通过系列CT扫描显示，在4周内，高达64.7%的患者肺损伤改善（实变从49%降至2%，局灶性磨玻璃样阴影从17.7%降至9.8%，多发性磨玻璃样阴影从80.4%降至23.5%，小叶间隔增厚从80.4%降至35.3%，胸膜下线从29.4%降至7.8%，不规则线从41.2%降至15.7%），并在25.5%的患者中完全消失（LIU等，2020）。这表明大多数改变是炎症性的，并在出院后一个月大幅恢复。然而，持续性病变可能进展为持续性间质性肺病。

研究项目，2021年6月23日 另一项研究中，在需要机械通气的患者中，3个月后的随访显示，在41名评估患者中仅2名完全恢复肺损伤。在该研究中，89%的患者根据计算机断层扫描（CT）仍有磨玻璃样阴影、网状征和纤维带，伴或不伴实质变形，高达67%的病例有支气管扩张和细支气管扩张，存在肺气肿性破坏或空洞，伴原有肺气肿恶化。一些患者出现空气潴留区域，但这不常见，牵拉性支气管扩张罕见。该研究显示，肺部受累广泛的患者肺后遗症非常常见，并可能进展为永久性间质性肺病。此外，大多数需要机械通气的人有肺功能改变和高分辨率CT（HRCT）可见的残留改变（VAN GASSEL等，2021）。

COVID-19患者出院后6个月的评估显示，52%无需氧支持的个体和54%需要机械通气、无创通气或其他通气支持的患者在CT上保持持续性肺改变。关于DLCO，即使是疾病轻微形式的患者也可能保持改变，出现在22%无需氧疗的患者和56%需要某种通气支持的患者中（HUANG等，2021）。

在急性期对需要经口气管插管和氧疗的患者进行肺部情况的治疗（DE BACKER; AZOLAY; VINCENT, 2020）显示，免疫抑制剂量的皮质类固醇疗法有益，因为肺组织损伤模式为淋巴细胞性肺泡炎、急性纤维蛋白样损伤和机化性肺炎（REMMELINK等，2020），所有这些急性改变对皮质类固醇疗法有反应。

在住院患者中，使用地塞米松和甲泼尼龙的皮质类固醇疗法有潜力降低死亡率。此外，两种皮质类固醇的比较显示，使用甲泼尼龙更有效（KO等，2021）。

恢复期后，许多患者保持间质性肺病，但病变不具有蜂窝状确定性纤维化的特征。根据RAI等，2020（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020），文献中回顾的研究将肺后遗症指定为肺纤维化。然而，在最近的一项研究中，由于缺乏纤维化病变的确定性特征和存在可能可逆的病变，它被称为持续性间质性肺受累（WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021）。

确认持续性肺病的评估时间和疾病的自然恢复期仍不确定。然而，关于严重肺炎随访的文献数据显示，放射学恢复时间应在六周左右。关于MERS和SARS-CoV-1，放射学恢复时间约为12周，在此期间三分之二的患者放射学改变完全消退，此期间后保持放射学改变表明高概率的永久性肺病（GEORGE等，2020）。该综述还建议在12周后进行COVID-19后随访，包括胸部X光、扩散测量和步行测试以评估劳力时血氧饱和度降低，如果发现任何改变，则考虑胸部HRCT扫描以评估间质性肺病。然而，仅使用简单胸部X光进行的初始评估或筛查可能由于低敏感性而无法识别肺后遗症。

出院后6个月的患者随访显示，高达25%的患者胸部X光改变，46%扩散能力降低，但仅31%的患者有劳力性呼吸困难伴MMRC大于或等于1（FAVERIO等，2021），最严重的患者是那些扩散能力损害更大和影像学检查改变的患者（HUANG等，2021）。

关于哪种治疗对持续性间质性疾病最有效的研究尚未在医学文献中确立，目前正在测试的药物包括尼达尼布、吡非尼酮、氯喹和皮质类固醇。预防措施如保护性机械通气技术、预防肺炎感染和其他呼吸并发症的措施可以降低残留肺病的风险（RAI; SHARMA; KUMAR, 2020）。

一项关于在肺后遗症患者中使用皮质类固醇的研究显示，使用0.5 mg/kg剂量后显著改善，但快速减量并在使用第一周开始减量。该研究没有对照组，患者仅在纳入和开始治疗后随访3个月（MYALL等，2021）。皮质类固醇的使用在治疗与COVID-19相关的炎症性肺病中起关键作用，似乎在疾病的所有阶段。

由于COVID-19相关肺损伤在急性期对皮质类固醇疗法有反应，推断对于显示炎症模式伴肺泡受累的持续性间质性肺病，皮质类固醇疗法也可能有重要作用。目前没有关于任何治疗及其对COVID-19这种并发症自然史的对照和随机研究。