Kortikosteroidterapi ved pulmonale følgetilstander etter Covid-19 (COPOSTCOVID)

Det første tilfellet av det nye koronaviruset (SARS-CoV-2) ble registrert i Wuhan, Kina.

Et virus med høy spredningsevne, etter 4 måneder var det allerede 200 000 dødsfall forårsaket av COVID-19 globalt, og høy forekomst har en høy dødelighet.

Opptil 20 % av berørte pasienter krever innleggelse og oksygenterapi, mer enn 5 % av de berørte vil kreve intensivbehandling og orotrakeal intubasjon eller kritiske tilfeller, og 2 til 3 % vil dø uavhengig av den innførte behandlingen.

Koronaviruset infiserer menneskelige celler ved å binde seg til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-reseptoren, en reseptor som finnes i celler i lunge, hjerte, nyre og tarmvev (WU et al., 2020).

I lungevev forårsaker det skade på alveolarepitellet, som direkte påvirker reduksjonen av gassutvekslingsarealet, noe som fører til en nedgang i diffusjonskapasiteten for oksygen og karbondioksid. Etter den akutte fasen av skaden begynner reparasjonsfasen av det skadde vevet, og gassutvekslingsarealet forbedres, i de fleste tilfeller, nok til at pasienten kan fjernes fra mekanisk ventilasjon, men det vil være omfattende lungevevsskade som fortsatt er i rekonvalesensfasen. På det tidspunktet var lungevevsskade med karakteristikker av DAD allerede tydelig, med tilstedeværelse av multinukleære pneumocytter, som er sekundære til aggresjonen av disse cellene og proliferasjon av intrabronkialt fibrogranulært vev (lignende organiserende pneumoni eller bronchiolitis obliterans - BOOP) (TSE et al., 2004), som viser lymfocytær alveolitt, akutt fibrinoid skade og organiserende pneumoni (REMMELINK et al., 2020).

I dødelige former er det DAD med avleiring av fibrinøst eksudat, dannelse av hyalinmembran, hyperplasi og tap av type 2-pneumocytter, tap av kontinuitet i basalmembranen og fortykkelse av alveolært vev (WIGÉN et al., 2020).

Noen mennesker er mer utsatt for å utvikle den alvorlige formen av koronavirus, som menn, eldre, diabetikere og overvektige. Begrunnelsen for den dårligere utviklingen av det kliniske bildet for noen grupper på bekostning av andre er at for predisponerte personer har den alvorlige formen av koronavirus en svakere medfødt og adaptiv respons på virusets virkning, noe som vil forklare hvorfor barn og kvinner er mindre utsatt for den alvorlige lungeformen (WIGÉN et al., 2020).

Etter akutt lungevevsskade begynner en prosess med reparasjon av alveolære strukturer med stamceller tilstede i vevet selv. Alveolære makrofager fagocyterer det skadde vevet, produserer cytokiner og vekstfaktorer involvert i vevsreparasjon, og stimulerer differensieringen av disse cellene for dannelse av nytt vev og avleiring av bindevev. Skade på lungeepitelet og endotellet skjer i den inflammatoriske fasen av COVID-19, da det er dysregulering i matrisen av metalloproteinaser (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Men når omfattende lungevevsskade oppstår og avleiring av overflødig bindevev og migrasjon av fibroblaster som blir til myofibroblaster og danner fibrotisk vev (OJO et al., 2020). Det som fortsatt er ukjent er hvorfor visse individer utvikler følgetilstander på grunn av akkumulering av myofibroblaster og overdreven kollagenavleiring, mens andre kommer seg raskt og fullstendig (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Risikofaktorene for utvikling av vedvarende interstitiell lunge sykdom er relatert til større alvorlighet av sykdommen og er høyere alder, større alvorlighet av lungepåvirkning, økt laktatdehydrogenase (LDH) sekundært til omfanget av skade på lungevev i den akutte fasen av sykdommen, opphold på intensivavdeling, tid for orotrakeal intubasjon, røyking og alkoholisme (OJO et al., 2020).

En annen faktor relatert til alvorlighetsgraden er lymfopeni. Målingen tatt ved sykdommens start forutsier en risiko for større lungevevsskade og dårligere lungegjenoppretting, siden reduksjonen i lymfocytter forårsaker mangel på virusklaring og større skade på organismen (WIGÉN et al., 2020). Ureanivået ved sykdommens start er også relatert til aggressiviteten av nyreskaden og forutsier en dårligere lungeprognose.

Den mulige mekanismen som vil forklare vedvarende lungevevsskader er at viruset, når det binder seg til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-reseptorer, internaliserer reseptoren, og dermed får viruset tilgang til cellen og begynner å angripe organismen. På grunn av nedregulering er det en reduksjon i uttrykket av ACE2-reseptoren. Denne reseptoren er imidlertid en del av renin-angiotensinsystemet, som spiller en viktig rolle i regulering av immunresponsen og i gjenoppretting av skadet vev (WIGÉN et al., 2020). Dermed er prosessen med regulering av den inflammatoriske responsen og gjenoppretting av lungevev svekket, noe som tillater større aggresjon mot lungens parenchym.

Det er noen forskjeller mellom lunge sykdom forårsaket av det nye koronaviruset og andre former for akutt respirasjonssvikt-syndrom (ARDS), til tross for intens aggresjon, der lungepåvirkning er den viktigste prediktoren for alvorlighet og følgetilstander for alle. COVID-19 har en særegenhet: det forårsaker alveolær skade med lav elastans, mens andre har høy elastans. I tillegg er funnene på datortomografi forskjellige fra de klassiske funnene av ARDS på grunn av andre etiologier, og forandret koagulering er også et funn eksklusivt for COVID-19. I tillegg til disse typiske egenskapene er restinterstitiell lunge sykdom i COVID-19 forskjellig fra andre fibroserende sykdommer, som idiopatisk lungefibrose og fibroserende interstitielle lunge sykdommer, da de hovedsakelig er preget av påvirkning av lungeendotelet, mens COVID-19 er preget av påvirkning av alveolarepitellet (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Gjenoppretting fra lunge tilstanden er en langsom prosess, og pasienter forblir symptomatiske i lang tid, med dyspné som et svært vanlig symptom. Pasienter som kommer seg, inkludert de med milde symptomer, opprettholder tretthet i 53 % av tilfellene, dyspné ved anstrengelse i 43 %, og brystsmerter i 21,7 %, noe som viser at det er en funksjonell lungefølgetilstand hos pasienter som har kommet seg fra COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Funksjonstester for å vurdere mulige lungefølgetilstander viser at selv milde tilfeller kan ha diffusjonsendringer, og etter hvert som sykdommens alvorlighetsgrad øker, blir endringen større. Funksjonstester som kan oppdage endringer er måling av karbonmonoksiddiffusjon (DLCO), med en gjennomsnittlig reduksjon på 47 %, og total lungekapasitet, med en reduksjon på 25 % etter slutten av symptomene. Disse dataene er enda verre hos mer alvorlige pasienter (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). I en 3-måneders oppfølging etter utskrivelse fra sykehus, opprettholder opptil 25 % av pasientene diffusjonsendringer (HUANG et al., 2021). En annen oppfølgingsstudie, etter 3 måneder av sykehusutskrivelse, viste at opptil 25 % av pasientene opprettholder spirometriske endringer. Og, 9 av 55 personer evaluert (16,3 %), selv med milde symptomer av sykdommen i den akutte fasen, opprettholdt diffusjonsendringer (ZHAO et al., 2020).

Bryst datortomografi er undersøkelsen som definerer alvorlighetsgraden av aggresjon mot lungeparenchymet på en kvantitativ måte. Omfattende lesjoner, interstitiell fortykkelse, grunn glass-opasiteter, uregelmessig grensesnitt, tykt retikulært mønster og parenchymale bånd forutsier en større grad av progresjon til restinterstitiell lunge sykdom.

En studie som evaluerte lungevevsskader på kort sikt etter sykehusutskrivelse, med serielle tomografiskanner, viste at det var en forbedring i lungevevsskader på 4 uker hos opptil 64,7 % av pasientene (konsolideringer fra 49 % til 2 %, fokale grunn glass-opasiteter fra 17,7 % til 9,8 %, multiple grunn glass-opasiteter fra 80,4 % til 23,5 %, interlobulær septal fortykkelse fra 80,4 % til 35,3 %, subpleurale linjer fra 29,4 % til 7,8 %, uregelmessige linjer fra 41,2 % til 15,7 %) og forsvant helt hos 25,5 % av pasientene (LIU et al., 2020). Dette viser at de fleste av endringene er inflammatoriske og i stor grad kommer seg etter en måned etter sykehusutskrivelse. Men vedvarende lesjoner kan utvikle seg til vedvarende interstitiell lunge sykdom.

Forskningsprosjekt, 23. juni 2021 I en annen studie, hos pasienter som krevde mekanisk ventilasjon, viste oppfølging etter 3 måneder fullstendig gjenoppretting av lungevevsskader hos kun 2 av de 41 pasientene evaluert. I denne studien hadde 89 % av pasientene fortsatt grunn glass-opasiteter ifølge datortomografi (CT), tegn på retikulasjon og fibrotiske bånd, med og uten parenchymal deformasjon, bronkiektasi og bronkiolektasi i opptil 67 % av tilfellene, tilstedeværelse av emfysematøs destruksjon eller hulrom, med forverring og av preeksisterende emfysem. Noen pasienter presenterte områder med luftretensjon, men dette var ikke et hyppig funn, og traksjonsbronkiektasi var sjeldent. Denne studien viste at lungefølgetilstander hos pasienter som hadde omfattende lungepåvirkning er svært vanlige og kan utvikle seg til permanent interstitiell lunge sykdom. Også de fleste mennesker som krevde mekanisk ventilasjon hadde endringer i lungefunksjon og restendringer visualisert på høyoppløselig CT (HRCT) (VAN GASSEL et al., 2021).

Vurderingen etter 6 måneder av sykehusutskrivelse av pasienter med COVID-19 viste vedvarende lungeendringer på CT hos 52 % av individer som ikke krevde oksygenstøtte og 54 % av de som krevde mekanisk ventilasjon, ikke-invasiv ventilasjon eller annen ventilasjonsstøtte. Når det gjelder DLCO, kan selv pasienter med den milde formen av sykdommen opprettholde endringer, tilstede hos 22 % av pasienter som ikke krevde oksygenterapi og hos 56 % av pasienter som krevde en form for ventilasjonsstøtte (HUANG et al., 2021).

Behandlingen av lunge tilstanden fortsatt i den akutte fasen hos pasienter som krever orotrakeal intubasjon og oksygenterapi (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) demonstrerte fordel med immunsuppressive doser av kortikosteroidterapi på grunn av et mønster av skade på lungevev med lymfocytær alveolitt, akutt fibrinoid skade og organiserende pneumoni (REMMELINK et al., 2020), som alle er akutte forandringer responsive til kortikosteroidterapi.

Hos innlagte pasienter har bruken av kortikosteroidterapi med deksametason og metylprednisolon potensial til å redusere dødelighet. Dessuten viste sammenligningen mellom de to typene kortikosteroider at bruken av metylprednisolon var mer effektiv (KO et al., 2021).

Etter rekonvalesensperioden vedvarer interstitiell lunge sykdom hos mange pasienter, men lesjonene er ikke karakteristiske for definitiv fibrose med honningkake. Ifølge RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), betegnet studiene gjennomgått i litteraturen lungefølgetilstandene som lungefibrose. Men i en nylig studie ble det kalt vedvarende interstitiell lungepåvirkning på grunn av mangelen på definitive karakteristikker av en fibroserende lesjon og tilstedeværelsen av mulige reversible lesjoner (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Vurderingstiden for å bekrefte vedvarende lunge sykdom og perioden med naturlig gjenoppretting fra sykdommen er fortsatt usikker. Men data fra litteraturen om oppfølging av alvorlig lungebetennelse viser at den radiologiske gjenopprettingstiden bør være rundt seks uker. Når det gjelder MERS og SARS-CoV-1, er den radiologiske gjenopprettingstiden rundt 12 uker, med fullstendig oppløsning av radiologiske forandringer hos to tredjedeler av pasienter i løpet av denne perioden, og opprettholdelse av radiologiske forandringer etter denne perioden indikerer en høy sannsynlighet for permanent lunge sykdom (GEORGE et al., 2020). Denne gjennomgangen foreslår også en post-COVID-19 oppfølging etter 12 uker med bryst røntgen, diffusjonsmålinger og gangtest for å vurdere desaturering under anstrengelse, og hvis noen forandring identifiseres, vurderes en bryst HRCT-skanning for å vurdere interstitiell lunge sykdom. Men den innledende vurderingen eller screeningen utført kun med en enkel bryst røntgen kan føre til ikke-identifikasjon av lungefølgetilstander på grunn av dens lave sensitivitet.

Oppfølging av pasienter etter 6 måneder av sykehusutskrivelse viste endringer i bryst røntgen hos opptil 25 % av pasienter og redusert diffusjon hos 46 %, men bare 31 % av pasienter hadde dyspné ved anstrengelse med MMRC større enn eller lik 1 (FAVERIO et al., 2021), de mest alvorlige pasientene er de med større nedsatt diffusjonskapasitet og endringer i bildeundersøkelser (HUANG et al., 2021).

Studier om hvilken behandling som ville være mest effektiv for vedvarende interstitiell sykdom er ennå ikke etablert i medisinsk litteratur, og medikamentene som for tiden testes er nintedanib, pirfenidon, klorokin og kortikosteroider. Profylaktiske tiltak som beskyttende mekaniske ventilasjonsteknikker, tiltak for å forebygge lungebetennelsesinfeksjoner og andre respiratoriske komplikasjoner kan redusere risikoen for restlunge sykdom (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

En studie om bruken av kortikosteroider hos pasienter med lungefølgetilstander viste betydelig forbedring etter bruken av en dose på 0,5 mg/kg, men med rask avvenning og avvenning begynnende i den første uken av bruk. Denne studien hadde ikke en kontrollgruppe, og pasienter ble fulgt i 3 måneder kun etter inkludering og behandlingsstart (MYALL et al., 2021). Bruken av kortikosteroider spiller en avgjørende rolle i behandlingen av inflammatorisk lunge sykdom relatert til COVID-19, tilsynelatende i alle faser av sykdommen.

Siden COVID-19-relaterte lungevevsskader i den akutte fasen er responsive til kortikosteroidterapi, kan det antas at, for vedvarende interstitiell lunge sykdom som demonstrerer et inflammatorisk mønster med alveolær påvirkning, kan kortikosteroidterapi også ha en viktig rolle. Det er ingen kontrollerte og randomiserte studier om noen behandling og dens effekt på den naturlige historien til denne komplikasjonen av COVID-19.