Terapia Corticosteroidea nelle Sequelae Polmonari del Covid-19 (COPOSTCOVID)

Il primo caso del nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) è stato registrato a Wuhan, in Cina.

Un virus con un'elevata capacità di diffusione, dopo 4 mesi, si sono già verificati 200.000 decessi causati dal COVID-19 in tutto il mondo, e un'elevata incidenza ha un alto tasso di letalità.

Fino al 20% dei pazienti colpiti richiede ospedalizzazione e ossigenoterapia, più del 5% degli affetti necessiterà di cure intensive e di intubazione orotracheale o casi critici, e il 2-3% morirà indipendentemente dal trattamento istituito.

Il coronavirus infetta le cellule umane legandosi al recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), un recettore presente nelle cellule del polmone, del cuore, del rene e del tessuto intestinale (WU et al., 2020).

Nel tessuto polmonare, causa danni all'epitelio alveolare, che impatta direttamente sulla riduzione dell'area di scambio gassoso, portando a una diminuzione della capacità di diffusione dell'ossigeno e dell'anidride carbonica. Dopo la fase acuta del danno, inizia la fase di riparazione del tessuto danneggiato, e l'area di scambio gassoso migliora, nella maggior parte dei casi, sufficientemente per rimuovere il paziente dalla ventilazione meccanica, ma ci sarà un'estesa lesione polmonare ancora in fase di recupero. All'epoca, il danno al tessuto polmonare con caratteristiche di DAD era già evidente, con la presenza di pneumociti multinucleati, secondari all'aggressione di queste cellule e alla proliferazione del tessuto fibro-granulare intrabronchiale (simile alla polmonite organizzata o alla bronchiolite obliterante - BOOP) (TSE et al., 2004), evidenziando alveolite linfocitaria, danno fibrinoido acuto e polmonite organizzata (REMMELINK et al., 2020).

Nelle forme fatali, c'è DAD con deposizione di essudato fibrinoso, formazione di membrana ialina, iperplasia e perdita di pneumociti di tipo 2, perdita di continuità della membrana basale e ispessimento del tessuto alveolare (WIGÉN et al., 2020).

Alcune persone sono più suscettibili a sviluppare la forma grave di coronavirus, come uomini, anziani, diabetici e obesi. La giustificazione per la peggiore evoluzione del quadro clinico per alcuni gruppi a discapito di altri è che per le persone predisposte, la forma grave di coronavirus ha una risposta innata e adattiva più debole all'azione del virus, il che spiegherebbe perché bambini e donne sono meno suscettibili alla forma polmonare grave (WIGÉN et al., 2020).

Dopo il danno polmonare acuto, inizia un processo di riparazione delle strutture alveolari con cellule staminali presenti nel tessuto stesso. I macrofagi alveolari fagocitano il tessuto danneggiato, producono citochine e fattori di crescita coinvolti nella riparazione tissutale e stimolano la differenziazione di queste cellule per la formazione di nuovo tessuto e deposizione di tessuto connettivo. Il danno all'epitelio polmonare e all'endotelio si verifica nella fase infiammatoria del COVID-19, poiché c'è una disregolazione nella matrice delle metalloproteinasi (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Tuttavia, quando si verifica un'estesa lesione polmonare e la deposizione di eccessivo tessuto connettivo e migrazione di fibroblasti che diventano miofibroblasti formando tessuto fibrotico (OJO et al., 2020). Ciò che rimane sconosciuto è perché certi individui sviluppano sequele a causa dell'accumulo di miofibroblasti e eccessiva deposizione di collagene, mentre altri si riprendono rapidamente e completamente (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

I fattori di rischio per lo sviluppo di malattia polmonare interstiziale persistente sono legati alla maggiore gravità della malattia e sono età avanzata, maggiore gravità del coinvolgimento polmonare, aumento della lattico deidrogenasi (LDH) secondaria all'estensione del danno al tessuto polmonare nella fase acuta della malattia, permanenza nell'unità di terapia intensiva, durata dell'intubazione orotracheale, fumo e alcolismo (OJO et al., 2020).

Un altro fattore legato alla gravità della condizione è la linfopenia. La misurazione effettuata all'inizio della condizione predice un rischio di maggiore danno polmonare e peggiore recupero polmonare poiché la riduzione dei linfociti causa una deficienza nella clearance virale e maggiore danno all'organismo (WIGÉN et al., 2020). Il livello di urea all'inizio della condizione è anche legato all'aggressività del danno renale e predice una prognosi polmonare peggiore.

Il possibile meccanismo che spiegherebbe le lesioni polmonari persistenti è che il virus, legandosi ai recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), internalizza il recettore, e così il virus guadagna accesso alla cellula e inizia ad attaccare l'organismo. A causa della downregulation, c'è una riduzione nell'espressione del recettore ACE2. Tuttavia, questo recettore fa parte del sistema renina-angiotensina, che svolge un ruolo importante nella regolazione della risposta immunitaria e nel recupero del tessuto danneggiato (WIGÉN et al., 2020). Pertanto, il processo di regolazione della risposta infiammatoria e recupero del tessuto polmonare è compromesso, il che permette una maggiore aggressione al parenchima polmonare.

Ci sono alcune differenze tra la malattia polmonare causata dal nuovo coronavirus e altre forme di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), nonostante l'intensa aggressione, con il coinvolgimento polmonare che è il principale predittore di gravità e sequele di tutte. Il COVID-19 ha una peculiarità: causa danno alveolare con bassa elastanza, mentre altre hanno alta elastanza. Inoltre, i reperti della tomografia computerizzata sono diversi dai classici reperti dell'ARDS dovuti ad altre eziologie, e l'alterata coagulazione è anche un reperto esclusivo del COVID-19. Oltre a queste caratteristiche tipiche, la malattia polmonare interstiziale residua nel COVID-19 è diversa da altre malattie fibrosanti, come la fibrosi polmonare idiopatica e le malattie polmonari interstiziali fibrosanti, poiché sono principalmente caratterizzate dal coinvolgimento dell'endotelio polmonare, mentre il COVID-19 è caratterizzato dal coinvolgimento dell'epitelio alveolare (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Il recupero dalla condizione polmonare è un processo lento, e i pazienti rimangono sintomatici per un lungo periodo, con la dispnea che è un sintomo molto comune. I pazienti che si riprendono, inclusi quelli con sintomi lievi, mantengono affaticamento nel 53% dei casi, dispnea da sforzo nel 43% e dolore toracico nel 21,7%, mostrando che c'è una sequela funzionale polmonare nei pazienti che si sono ripresi dal COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

I test funzionali per valutare possibili sequele polmonari mostrano che anche i casi lievi possono avere alterazioni della diffusione, e con l'aumentare della gravità della malattia, l'alterazione diventa maggiore. I test funzionali in grado di rilevare cambiamenti sono la misurazione della diffusione del monossido di carbonio (DLCO), con una riduzione media del 47%, e la capacità polmonare totale, con una riduzione del 25% dopo la fine dei sintomi. Questi dati sono ancora peggiori nei pazienti più gravi (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). In un follow-up di 3 mesi dopo la dimissione ospedaliera, fino al 25% dei pazienti mantiene alterazioni della diffusione (HUANG et al., 2021). Un altro studio di follow-up, dopo 3 mesi dalla dimissione ospedaliera, ha mostrato che fino al 25% dei pazienti mantiene alterazioni spirometriche. E, 9 su 55 persone valutate (16,3%), anche con sintomi lievi della malattia nella fase acuta, hanno mantenuto alterazioni della diffusione (ZHAO et al., 2020).

La tomografia computerizzata del torace è l'esame che definisce quantitativamente la gravità dell'aggressione al parenchima polmonare. Lesioni estese, ispessimento interstiziale, opacità a vetro smerigliato, interfaccia irregolare, pattern reticolare spesso e bande parenchimatiche predicono un maggiore grado di progressione verso malattia polmonare interstiziale residua.

Uno studio che ha valutato le lesioni polmonari a breve termine dopo la dimissione ospedaliera, con scansioni tomografiche seriali, ha mostrato che c'è stato un miglioramento delle lesioni polmonari in 4 settimane in fino al 64,7% dei pazienti (consolidazioni dal 49% al 2%, opacità a vetro smerigliato focali dal 17,7% al 9,8%, opacità a vetro smerigliato multiple dall'80,4% al 23,5%, ispessimento dei setti interlobulari dall'80,4% al 35,3%, linee subpleuriche dal 29,4% al 7,8%, linee irregolari dal 41,2% al 15,7%) e sono scomparse completamente nel 25,5% dei pazienti (LIU et al., 2020). Questo mostra che la maggior parte dei cambiamenti sono infiammatori e in gran parte si riprendono dopo un mese dalla dimissione ospedaliera. Tuttavia, le lesioni persistenti possono progredire verso malattia polmonare interstiziale persistente.

Progetto di ricerca, 23 giugno 2021 In un altro studio, in pazienti che hanno richiesto ventilazione meccanica, il follow-up dopo 3 mesi ha mostrato recupero completo delle lesioni polmonari solo in 2 dei 41 pazienti valutati. In questo studio, l'89% dei pazienti aveva ancora opacità a vetro smerigliato secondo la tomografia computerizzata (TC), segni di reticolazione e bande fibrotiche, con e senza distorsione parenchimatica, bronchiectasie e bronchiolectasie in fino al 67% dei casi, presenza di distruzione enfisematosa o cavità, con peggioramento dell'enfisema preesistente. Alcuni pazienti presentavano aree di ritenzione d'aria, ma questo non era un reperto frequente, e le bronchiectasie da trazione erano rare. Questo studio ha mostrato che le sequele polmonari nei pazienti che hanno avuto un esteso coinvolgimento polmonare sono molto comuni e possono progredire verso malattia polmonare interstiziale permanente. Inoltre, la maggior parte delle persone che hanno richiesto ventilazione meccanica aveva alterazioni della funzione polmonare e cambiamenti residui visualizzati alla TC ad alta risoluzione (HRCT) (VAN GASSEL et al., 2021).

La valutazione dopo 6 mesi dalla dimissione ospedaliera di pazienti con COVID-19 ha mostrato persistenti alterazioni polmonari alla TC nel 52% degli individui che non hanno richiesto supporto di ossigeno e nel 54% di quelli che hanno richiesto ventilazione meccanica, ventilazione non invasiva o altro supporto ventilatorio. Riguardo alla DLCO, anche i pazienti con la forma lieve della malattia possono mantenere alterazioni, presenti nel 22% dei pazienti che non hanno richiesto ossigenoterapia e nel 56% dei pazienti che hanno richiesto qualche tipo di supporto ventilatorio (HUANG et al., 2021).

Il trattamento della condizione polmonare ancora nella fase acuta in pazienti che richiedono intubazione orotracheale e ossigenoterapia (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) ha dimostrato beneficio con dosi immunosoppressive di terapia corticosteroidea a causa di un pattern di danno al tessuto polmonare con alveolite linfocitaria, danno fibrinoido acuto e polmonite organizzata (REMMELINK et al., 2020), tutte alterazioni acute responsive alla terapia corticosteroidea.

Nei pazienti ospedalizzati, l'uso di terapia corticosteroidea con desametasone e metilprednisolone ha il potenziale di ridurre la mortalità. Inoltre, il confronto tra i due tipi di corticosteroidi ha mostrato che l'uso di metilprednisolone era più efficace (KO et al., 2021).

Dopo il periodo di recupero, la malattia polmonare interstiziale persiste in molti pazienti, ma le lesioni non sono caratteristiche di fibrosi definitiva con honeycombing. Secondo RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), gli studi rivisti nella letteratura hanno designato le sequele polmonari come fibrosi polmonare. Tuttavia, in uno studio recente, è stata chiamata coinvolgimento polmonare interstiziale persistente per la mancanza di caratteristiche definitive di una lesione fibrosante e la presenza di possibili lesioni reversibili (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Il tempo di valutazione per confermare la malattia polmonare persistente e il periodo di recupero naturale dalla malattia sono ancora incerti. Tuttavia, i dati della letteratura sul follow-up di polmoniti gravi mostrano che il tempo di recupero radiologico dovrebbe essere di circa sei settimane. Riguardo a MERS e SARS-CoV-1, il tempo di recupero radiologico è di circa 12 settimane, con risoluzione completa delle alterazioni radiologiche in due terzi dei pazienti durante questo periodo, e il mantenimento di alterazioni radiologiche dopo questo periodo indica un'alta probabilità di malattia polmonare permanente (GEORGE et al., 2020). Questa revisione suggerisce anche un follow-up post-COVID-19 dopo 12 settimane con radiografia del torace, misurazioni della diffusione e test del cammino per valutare la desaturazione durante lo sforzo, e se viene identificata qualsiasi alterazione, si considera una scansione HRCT del torace per valutare la malattia polmonare interstiziale. Tuttavia, la valutazione iniziale o lo screening effettuato solo con una radiografia del torace semplice può portare alla non identificazione di sequele polmonari a causa della sua bassa sensibilità.

Il follow-up dei pazienti dopo 6 mesi dalla dimissione ospedaliera ha mostrato alterazioni nelle radiografie del torace in fino al 25% dei pazienti e diffusione ridotta nel 46%, ma solo il 31% dei pazienti aveva dispnea da sforzo con MMRC maggiore o uguale a 1 (FAVERIO et al., 2021), i pazienti più gravi sono quelli con maggiore compromissione della capacità di diffusione e alterazioni nei test di imaging (HUANG et al., 2021).

Gli studi su quale trattamento sarebbe più efficace per la malattia interstiziale persistente non sono ancora stabiliti nella letteratura medica, e i farmaci attualmente in fase di test sono nintedanib, pirfenidone, clorochina e corticosteroidi. Misure profilattiche come tecniche di ventilazione meccanica protettiva, misure per prevenire infezioni polmonari e altre complicanze respiratorie possono ridurre il rischio di malattia polmonare residua (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Uno studio sull'uso di corticosteroidi in pazienti con sequele polmonari ha mostrato un miglioramento significativo dopo l'uso di una dose di 0,5 mg/kg, ma con rapida riduzione e sospensione iniziata nella prima settimana di uso. Questo studio non aveva un gruppo di controllo, e i pazienti sono stati seguiti per 3 mesi solo dopo l'inclusione e l'inizio del trattamento (MYALL et al., 2021). L'uso di corticosteroidi svolge un ruolo cruciale nel trattamento della malattia polmonare infiammatoria legata al COVID-19, apparentemente in tutte le fasi della malattia.

Poiché le lesioni polmonari legate al COVID-19 nella fase acuta sono responsive alla terapia corticosteroidea, si deduce che, per la malattia polmonare interstiziale persistente che dimostra un pattern infiammatorio con coinvolgimento alveolare, la terapia corticosteroidea possa anche avere un ruolo importante. Non ci sono studi controllati e randomizzati su qualsiasi trattamento e il suo effetto sulla storia naturale di questa complicanza del COVID-19.