Corticosteroïdtherapie bij pulmonale sequelae van Covid-19 (COPOSTCOVID)

Het eerste geval van het nieuwe coronavirus (SARS-CoV-2) werd geregistreerd in Wuhan, China.

Een virus met een hoge verspreidingscapaciteit, na 4 maanden waren er wereldwijd al 200.000 doden door COVID-19, en een hoge incidentie heeft een hoog sterftecijfer.

Tot 20% van de getroffen patiënten vereist ziekenhuisopname en zuurstoftherapie, meer dan 5% van de getroffenen zal intensieve zorg en/of orotracheale intubatie nodig hebben bij kritieke gevallen, en 2 tot 3% zal overlijden ongeacht de ingestelde behandeling.

Het coronavirus infecteert menselijke cellen door zich te binden aan de angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) receptor, een receptor die aanwezig is in cellen van de long, het hart, de nier en het darmweefsel (WU et al., 2020).

In longweefsel veroorzaakt het schade aan het alveolaire epitheel, wat een directe impact heeft op de vermindering van het gasuitwisselingsoppervlak, wat leidt tot een afname van de diffusiecapaciteit van zuurstof en koolstofdioxide. Na de acute fase van de beschadiging begint de herstelfase van het beschadigde weefsel, en het gasuitwisselingsoppervlak verbetert, in de meeste gevallen voldoende voor de patiënt om van mechanische beademing te worden gehaald, maar er zal uitgebreid longletsel zijn dat nog in de herstelfase is. Destijds was longweefselbeschadiging met kenmerken van DAD al duidelijk, met de aanwezigheid van meerkernige pneumocyten, die secundair zijn aan de agressie van deze cellen en proliferatie van intrabronchiaal fibro-granulair weefsel (vergelijkbaar met organiserende pneumonie of bronchiolitis obliterans - BOOP) (TSE et al., 2004), wat lymfocytaire alveolitis, acute fibrinoïde beschadiging en organiserende pneumonie aantoont (REMMELINK et al., 2020).

In fatale vormen is er DAD met afzetting van fibrineus exsudaat, vorming van hyaliene membraan, hyperplasie en verlies van type 2 pneumocyten, verlies van continuïteit van de basale membraan en verdikking van het alveolaire weefsel (WIGÉN et al., 2020).

Sommige mensen zijn vatbaarder voor het ontwikkelen van de ernstige vorm van het coronavirus, zoals mannen, ouderen, diabetici en obese mensen. De rechtvaardiging voor de slechtere evolutie van het klinische beeld voor sommige groepen ten nadele van anderen is dat voor gepredisponeerde mensen de ernstige vorm van het coronavirus een zwakkere aangeboren en adaptieve respons heeft op de werking van het virus, wat zou verklaren waarom kinderen en vrouwen minder vatbaar zijn voor de ernstige longvorm (WIGÉN et al., 2020).

Na acuut longletsel begint een proces van herstel van de alveolaire structuren met stamcellen die aanwezig zijn in het weefsel zelf. Alveolaire macrofagen fagocyteren het beschadigde weefsel, produceren cytokinen en groeifactoren die betrokken zijn bij weefselherstel, en stimuleren de differentiatie van deze cellen voor de vorming van nieuw weefsel en afzetting van bindweefsel. Beschadiging van het longepitheel en endotheel treedt op in de inflammatoire fase van COVID-19, aangezien er dysregulatie is in de matrix van metalloproteïnases (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Echter, wanneer uitgebreid longletsel optreedt en de afzetting van overtollig bindweefsel en migratie van fibroblasten die myofibroblasten worden en fibrotisch weefsel vormen (OJO et al., 2020). Wat onbekend blijft, is waarom bepaalde individuen sequellen ontwikkelen door de accumulatie van myofibroblasten en overmatige collageenafzetting, terwijl anderen snel en volledig herstellen (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

De risicofactoren voor de ontwikkeling van persisterende interstitiële longziekte zijn gerelateerd aan de ernst van de ziekte en zijn hogere leeftijd, grotere ernst van longbetrokkenheid, verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) secundair aan de omvang van schade aan longweefsel in de acute fase van de ziekte, verblijf op de intensive care, duur van orotracheale intubatie, roken en alcoholisme (OJO et al., 2020).

Een andere factor gerelateerd aan de ernst van de aandoening is lymfopenie. De meting die aan het begin van de aandoening wordt genomen, voorspelt een risico op grotere longschade en slechter longherstel, aangezien de reductie in lymfocyten een tekort veroorzaakt in virale klaring en grotere schade aan het organisme (WIGÉN et al., 2020). Het ureumgehalte aan het begin van de aandoening is ook gerelateerd aan de agressiviteit van de nierschade en voorspelt een slechtere longprognose.

Het mogelijke mechanisme dat persisterende longletsels zou verklaren, is dat het virus, wanneer het zich bindt aan angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) receptoren, de receptor internaliseert, en zo krijgt het virus toegang tot de cel en begint het het organisme aan te vallen. Door downregulatie is er een vermindering in de expressie van de ACE2 receptor. Echter, deze receptor maakt deel uit van het renine-angiotensinesysteem, dat een belangrijke rol speelt in de regulatie van de immuunrespons en in het herstel van beschadigd weefsel (WIGÉN et al., 2020). Zo is het proces van regulatie van de inflammatoire respons en herstel van longweefsel aangetast, wat meer agressie aan het longparenchym mogelijk maakt.

Er zijn enkele verschillen tussen de longziekte veroorzaakt door het nieuwe coronavirus en andere vormen van acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), ondanks de intense agressie, waarbij longbetrokkenheid de belangrijkste voorspeller is van ernst en sequellen van allemaal. COVID-19 heeft een bijzonderheid: het veroorzaakt alveolaire schade met lage elastantie, terwijl andere hoge elastantie hebben. Bovendien zijn de computertomografiebevindingen anders dan de klassieke bevindingen van ARDS door andere etiologieën, en veranderde stolling is ook een bevinding exclusief voor COVID-19. Naast deze typische kenmerken is resterende interstitiële longziekte bij COVID-19 anders dan andere fibroserende ziekten, zoals idiopathische longfibrose en fibroserende interstitiële longziekten, aangezien deze vooral gekenmerkt worden door betrokkenheid van het longendotheel, terwijl COVID-19 gekenmerkt wordt door betrokkenheid van het alveolaire epitheel (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Herstel van de longaandoening is een langzaam proces, en patiënten blijven langdurig symptomatisch, waarbij dyspneu een zeer veelvoorkomend symptoom is. Patiënten die herstellen, inclusief die met milde symptomen, behouden vermoeidheid in 53% van de gevallen, inspanningsdyspneu in 43% en pijn op de borst in 21,7%, wat aantoont dat er functionele longsequellen zijn bij patiënten die hersteld zijn van COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Functionele tests om mogelijke longsequellen te beoordelen tonen aan dat zelfs milde gevallen diffusieveranderingen kunnen hebben, en naarmate de ernst van de ziekte toeneemt, wordt de verandering groter. Functionele tests die veranderingen kunnen detecteren zijn de meting van koolmonoxidediffusie (DLCO), met een gemiddelde reductie van 47%, en totale longcapaciteit, met een reductie van 25% na het einde van de symptomen. Deze gegevens zijn zelfs slechter bij ernstigere patiënten (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). In een 3-maanden follow-up na ziekenhuisontslag behouden tot 25% van de patiënten diffusieveranderingen (HUANG et al., 2021). Een andere follow-up studie, na 3 maanden ziekenhuisontslag, toonde aan dat tot 25% van de patiënten spirometrische veranderingen behoudt. En, 9 van de 55 geëvalueerde personen (16,3%), zelfs met milde symptomen van de ziekte in de acute fase, behielden diffusieveranderingen (ZHAO et al., 2020).

Borstcomputertomografie is het onderzoek dat de ernst van agressie tegen het longparenchym op kwantitatieve wijze definieert. Uitgebreide laesies, interstitiële verdikking, ground-glass opaciteiten, onregelmatige interface, dik reticulaire patroon en parenchymale banden voorspellen een grotere mate van progressie naar resterende interstitiële longziekte.

Een studie die longlaesies op korte termijn na ziekenhuisontslag evalueerde, met seriële tomografie scans, toonde aan dat er een verbetering was in longlaesies in 4 weken bij tot 64,7% van de patiënten (consolidaties van 49% naar 2%, focale ground-glass opaciteiten van 17,7% naar 9,8%, meervoudige ground-glass opaciteiten van 80,4% naar 23,5%, interlobulaire septumverdikking van 80,4% naar 35,3%, subpleurale lijnen van 29,4% naar 7,8%, onregelmatige lijnen van 41,2% naar 15,7%) en volledig verdwenen in 25,5% van de patiënten (LIU et al., 2020). Dit toont aan dat de meeste veranderingen inflammatoir zijn en grotendeels herstellen na één maand ziekenhuisontslag. Echter, persisterende laesies kunnen progressief zijn naar persisterende interstitiële longziekte.

Onderzoeksproject, 23 juni 2021 In een andere studie, bij patiënten die mechanische beademing nodig hadden, toonde follow-up na 3 maanden volledig herstel van longlaesies in slechts 2 van de 41 geëvalueerde patiënten. In deze studie had 89% van de patiënten nog steeds ground-glass opaciteiten volgens computertomografie (CT), tekenen van reticulatie en fibrotische banden, met en zonder parenchymale vervorming, bronchiëctasieën en bronchioloëctasieën in tot 67% van de gevallen, aanwezigheid van emfysemateuze destructie of holtes, met verslechtering van pre-existend emfyseem. Sommige patiënten vertoonden gebieden van luchtretentie, maar dit was geen frequent voorkomende bevinding, en tractiebronchiëctasieën waren zeldzaam. Deze studie toonde aan dat longsequellen bij patiënten die uitgebreide longbetrokkenheid hadden zeer gebruikelijk zijn en kunnen progressief zijn naar permanente interstitiële longziekte. Ook hadden de meeste mensen die mechanische beademing nodig hadden veranderingen in longfunctie en resterende veranderingen gevisualiseerd op high-resolution CT (HRCT) (VAN GASSEL et al., 2021).

De evaluatie na 6 maanden ziekenhuisontslag van patiënten met COVID-19 toonde persisterende pulmonale veranderingen op CT bij 52% van de individuen die geen zuurstofondersteuning nodig hadden en 54% van degenen die mechanische beademing, niet-invasieve beademing of andere beademingsondersteuning nodig hadden. Betreffende DLCO, zelfs patiënten met de milde vorm van de ziekte kunnen veranderingen behouden, aanwezig in 22% van de patiënten die geen zuurstoftherapie nodig hadden en in 56% van de patiënten die enige vorm van beademingsondersteuning nodig hadden (HUANG et al., 2021).

De behandeling van de longaandoening nog in de acute fase bij patiënten die orotracheale intubatie en zuurstoftherapie vereisen (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) toonde voordeel met immunosuppressieve doses corticosteroidtherapie vanwege een patroon van beschadiging van het longweefsel met lymfocytaire alveolitis, acute fibrinoïde beschadiging en organiserende pneumonie (REMMELINK et al., 2020), die allemaal acute veranderingen zijn die reageren op corticosteroidtherapie.

Bij opgenomen patiënten heeft het gebruik van corticosteroidtherapie met dexamethason en methylprednisolon het potentieel om mortaliteit te verminderen. Bovendien toonde de vergelijking tussen de twee soorten corticosteroiden aan dat het gebruik van methylprednisolon effectiever was (KO et al., 2021).

Na de herstelperiode blijft interstitiële longziekte bij veel patiënten bestaan, maar de laesies zijn niet kenmerkend voor definitieve fibrose met honingraatvorming. Volgens RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), duidden de in de literatuur beoordeelde studies de pulmonale sequellen aan als pulmonale fibrose. Echter, in een recente studie werd het persisterende interstitiële longbetrokkenheid genoemd vanwege het ontbreken van definitieve kenmerken van een fibroserende laesie en de aanwezigheid van mogelijke reversibele laesies (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

De evaluatietijd om persisterende longziekte te bevestigen en de periode van natuurlijk herstel van de ziekte zijn nog onzeker. Echter, gegevens uit de literatuur over de follow-up van ernstige pneumonie tonen aan dat de radiologische hersteltijd ongeveer zes weken zou moeten zijn. Betreffende MERS en SARS-CoV-1 is de radiologische hersteltijd ongeveer 12 weken, met volledige resolutie van radiologische veranderingen bij tweederde van de patiënten gedurende deze periode, en het behoud van radiologische veranderingen na deze periode duidt op een hoge waarschijnlijkheid van permanente longziekte (GEORGE et al., 2020). Deze review suggereert ook een post-COVID-19 follow-up na 12 weken met borstfoto, diffusiemetingen en looptest om desaturatie tijdens inspanning te beoordelen, en als enige verandering wordt geïdentificeerd, wordt een borst HRCT scan overwogen om interstitiële longziekte te beoordelen. Echter, de initiële beoordeling of screening die alleen met een eenvoudige borstfoto wordt uitgevoerd, kan leiden tot niet-identificatie van pulmonale sequellen vanwege de lage gevoeligheid.

Follow-up van patiënten na 6 maanden ziekenhuisontslag toonde veranderingen in borstfoto's bij tot 25% van de patiënten en verminderde diffusie in 46%, maar slechts 31% van de patiënten had inspanningsdyspneu met MMRC groter dan of gelijk aan 1 (FAVERIO et al., 2021), de ernstigste patiënten zijn die met grotere beperking in diffusiecapaciteit en veranderingen in beeldvormende tests (HUANG et al., 2021).

Studies over welke behandeling het meest effectief zou zijn voor persisterende interstitiële ziekte zijn nog niet vastgesteld in de medische literatuur, en de medicijnen die momenteel worden getest zijn nintedanib, pirfenidon, chloroquine en corticosteroiden. Prophylactische maatregelen zoals beschermende mechanische beademingstechnieken, maatregelen om pneumonie-infecties en andere respiratoire complicaties te voorkomen kunnen het risico op resterende longziekte verminderen (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Een studie over het gebruik van corticosteroiden bij patiënten met pulmonale sequellen toonde significante verbetering na het gebruik van een dosis van 0,5 mg/kg, maar met snelle afbouw en afbouw beginnend in de eerste week van gebruik. Deze studie had geen controlegroep, en patiënten werden slechts 3 maanden gevolgd na inclusie en start van de behandeling (MYALL et al., 2021). Het gebruik van corticosteroiden speelt een cruciale rol in de behandeling van inflammatoire longziekte gerelateerd aan COVID-19, blijkbaar in alle fasen van de ziekte.

Aangezien COVID-19-gerelateerde longlaesies in de acute fase reageren op corticosteroidtherapie, wordt afgeleid dat, voor persisterende interstitiële longziekte die een inflammatoir patroon met alveolaire betrokkenheid aantoont, corticosteroidtherapie ook een belangrijke rol kan hebben. Er zijn geen gecontroleerde en gerandomiseerde studies over enige behandeling en het effect op de natuurlijke geschiedenis van deze complicatie van COVID-19.