Kortikoszteroid terápia a Covid-19 tüdői szövődményeiben (COPOSTCOVID)

Az új koronavírus (SARS-CoV-2) első esetét Vuhánban, Kínában jegyezték fel.

A magas terjedőképességű vírus miatt 4 hónap elteltével már 200 000 halálesetet okozott a COVID-19 világszerte, és a magas incidencia magas halálozási aránnyal jár.

A betegek akár 20%-a igényel kórházi kezelést és oxigénterápiát, az érintettek több mint 5%-a intenzív ellátást és orotrachealis intubációt vagy kritikus eseteket, és 2-3% meghal a bevezetett kezeléstől függetlenül.

A koronavírus az angiotenzinkonvertáló enzim 2 (ACE2) receptorhoz kötődve fertőzi meg az emberi sejteket, amely receptor jelen van a tüdő, szív, vese és bél szövet sejtjeiben (WU et al., 2020).

A tüdőszövetben károsítja az alveoláris epitelt, ami közvetlenül befolyásolja a gázcsere terület csökkenését, ami oxigén és szén-dioxid diffúziós kapacitásának csökkenéséhez vezet. A sérülés akut fázisa után megkezdődik a károsodott szövet javulási fázisa, és a gázcsere terület javul, a legtöbb esetben elegendően ahhoz, hogy a beteget eltávolítsák a gépi lélegeztetésről, de jelentős tüdőkár marad, amely még a felépülési fázisban van. Akkorra már nyilvánvalóvá vált a tüdőszövet károsodása, amely DAD-jellegzetességekkel rendelkezett, többmagvú pneumocitok jelenlétével, amelyek ezen sejtek agressziójának és intrabronchiális fibrogranuláris szövet proliferációjának (szerveződő tüdőgyulladáshoz vagy obliteráló bronchiolitishoz - BOOP-höz hasonló) (TSE et al., 2004) másodlagosak, lymfocytás alveolitist, akut fibrinoid károsodást és szerveződő tüdőgyulladást igazolva (REMMELINK et al., 2020).

A végzetes formákban DAD jelenik meg fibrinás exudátum lerakódásával, hialinhártya képződéssel, 2-es típusú pneumocitok hiperpláziájával és elvesztésével, bazális membrán folytonosságának elvesztésével és az alveoláris szövet vastagodásával (WIGÉN et al., 2020).

Néhány ember hajlamosabb a koronavírus súlyos formájának kialakulására, mint például a férfiak, idősek, cukorbetegek és elhízottak. A klinikai kép rosszabb lefolyásának indoklása egyes csoportok számára mások rovására az, hogy a hajlamosított személyeknél a koronavírus súlyos formája gyengébb veleszületett és adaptív választ ad a vírus hatására, ami megmagyarázná, hogy a gyermekek és nők miért kevésbé hajlamosak a súlyos tüdői formára (WIGÉN et al., 2020).

A heveny tüdőkár után megkezdődik az alveoláris struktúrák javítási folyamata a szövetben jelen lévő őssejtekkel. Az alveoláris makrofágok fagocitálják a sérült szövetet, citokinek és szövetjavító növekedési faktorokat termelnek, és stimulálják ezen sejtek differenciálódását új szövet képződése és kötőszövet lerakódása érdekében. A tüdő epitel és endotel károsodása a COVID-19 gyulladásos fázisában következik be, mivel zavar van a metalloproteináz mátrixban (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Azonban, amikor jelentős tüdőkár következik be és a felesleges kötőszövet lerakódása és fibroblasztok migrációja, amelyek miofibroblasztokká válnak, fibrotikus szövetet képezve (OJO et al., 2020). Ami ismeretlen marad, az az, hogy egyes egyének miért fejlődnek ki szövődmények a miofibroblasztok felhalmozódása és túlzott kollagén lerakódása miatt, míg mások gyorsan és teljesen felépülnek (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

A perzisztens interstitiális tüdőbetegség kialakulásának kockázati tényezői összefüggenek a betegség nagyobb súlyosságával, és idősebb kor, a tüdőérintettség nagyobb súlyossága, a tejsavdehidrogenáz (LDH) emelkedése a tüdőszövet károsodásának mértékének másodlagos következményeként a betegség akut fázisában, intenzív osztályon töltött idő, orotrachealis intubáció időtartama, dohányzás és alkoholizmus (OJO et al., 2020).

A betegség súlyosságához kapcsolódó másik tényező a limfocitopenia. A betegség kezdetén mért érték nagyobb tüdőkár és rosszabb tüdői felépülés kockázatát jelzi előre, mivel a limfociták csökkenése a vírus clearance hiányosságát és nagyobb szervezeti károsodást okozza (WIGÉN et al., 2020). A betegség kezdetén mért karbamid szint is összefügg a vesekárosodás agresszivitásával és rosszabb tüdői prognózist jelez előre.

A lehetséges mechanizmus, amely megmagyarázná a perzisztens tüdőkárokat, az, hogy a vírus az angiotenzinkonvertáló enzim 2 (ACE2) receptorokhoz kötődve internalizálja a receptort, és így a vírus hozzáfér a sejthez és elkezdi támadni a szervezetet. A downregulation miatt az ACE2 receptor expressziója csökken. Azonban ez a receptor a renin-angiotenzin rendszer részét képezi, amely fontos szerepet játszik az immunválasz szabályozásában és a károsodott szövet felépülésében (WIGÉN et al., 2020). Így a gyulladásos válasz szabályozásának és a tüdőszövet felépülésének folyamata sérül, ami lehetővé teszi nagyobb agressziót a tüdőparenchima ellen.

Vannak néhány különbség az új koronavírus által okozott tüdőbetegség és az akut légzési distressz szindróma (ARDS) más formái között, annak ellenére, hogy intenzív agresszióval járnak, a tüdőérintettség mindegyikük súlyosságának és szövődményeinek fő előrejelzője. A COVID-19-nak sajátossága van: alacsony elasztanciával járó alveoláris károsodást okoz, míg másoknak magas elasztanciája van. Emellett a számítógépes tomográfia leletei eltérnek a klasszikus ARDS leletektől más etiológiák miatt, és az alterált koaguláció szintén kizárólagos lelet a COVID-19-ben. Ezen tipikus jellemzők mellett a COVID-19 maradék interstitiális tüdőbetegsége különbözik más fibrózisos betegségektől, mint az idiopátiás tüdőfibrózis és a fibrózisos interstitiális tüdőbetegségek, mivel ezek főként a tüdő endotel érintettségével jellemezhetők, míg a COVID-19 az alveoláris epitel érintettségével (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

A tüdői állapot felépülése lassú folyamat, és a betegek hosszú ideig tüneteket mutatnak, a légzési nehézség nagyon gyakori tünet. A felépülő betegek, beleértve az enyhe tünetekkel rendelkezőket is, fáradékonyságot tartanak fenn az esetek 53%-ában, terheléses légzési nehézséget 43%-ban, és mellkasi fájdalmat 21,7%-ban, ami azt mutatja, hogy funkcionális tüdői szövődmény van a COVID-19-ből felépült betegeknél (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

A lehetséges tüdői szövődmények felmérésére szolgáló funkcionális tesztek azt mutatják, hogy még az enyhe esetek is diffúziós változásokat mutathatnak, és a betegség súlyosságának növekedésével a változás nagyobb lesz. A változások kimutatására képes funkcionális tesztek a szén-monoxid diffúzió (DLCO) mérése, átlagosan 47%-os csökkenéssel, és a teljes tüdőkapacitás mérése, 25%-os csökkenéssel a tünetek megszűnése után. Ezek az adatok még rosszabbak a súlyosabb betegeknél (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). A kórházi elbocsátást követő 3 hónapos követés során a betegek akár 25%-a tart fenn diffúziós változásokat (HUANG et al., 2021). Egy másik követési tanulmány, a kórházi elbocsátást követő 3 hónap után azt mutatta, hogy a betegek akár 25%-a tart fenn spirometriás változásokat. És, 55 értékelt emberből 9 (16,3%), még a betegség enyhe tüneteivel is az akut fázisban, diffúziós változásokat tartott fenn (ZHAO et al., 2020).

A mellkasi számítógépes tomográfia az a vizsgálat, amely mennyiségileg meghatározza a tüdőparenchima elleni agresszió súlyosságát. Kiterjedt elváltozások, interstitiális vastagodás, üvegtükrös áttetszőségek, szabálytalan interfész, vastag reticuláris minta és parenchymalis szalagok nagyobb fokú progressziót jeleznek a maradék interstitiális tüdőbetegség felé.

Egy tanulmány, amely rövid távon értékelte a tüdőelváltozásokat a kórházi elbocsátás után, sorozatos tomográfiás felvételekkel, azt mutatta, hogy a tüdőelváltozások javultak 4 hét alatt a betegek akár 64,7%-ában (konszolidációk 49%-ról 2%-ra, fokális üvegtükrös áttetszőségek 17,7%-ról 9,8%-ra, több üvegtükrös áttetszőség 80,4%-ról 23,5%-ra, interlobuláris septum vastagodás 80,4%-ról 35,3%-ra, subpleurális vonalak 29,4%-ról 7,8%-ra, szabálytalan vonalak 41,2%-ról 15,7%-ra) és teljesen eltűntek a betegek 25,5%-ában (LIU et al., 2020). Ez azt mutatja, hogy a változások nagy része gyulladásos és nagyban javul a kórházi elbocsátást követő egy hónap után. Azonban a perzisztens elváltozások progresszióhoz vezethetnek perzisztens interstitiális tüdőbetegség felé.

Kutatási projekt, 2021. június 23. Egy másik tanulmányban, a gépi lélegeztetést igénylő betegeknél, a 3 hónapos követés azt mutatta, hogy a tüdőelváltozások teljes felépülése csak a 41 értékelt betegből 2-nél következett be. Ebben a tanulmányban a betegek 89%-ának még mindig voltak üvegtükrös áttetszőségei a számítógépes tomográfia (CT) szerint, reticuláció és fibrózisos szalagok jelei, parenchymalis torzítással és anélkül, bronchiektázia és bronchioliektázia akár 67%-ban, emphysematosus destruktió vagy üregek jelenléte, pre-exisztáló emphysema romlásával. Néhány betegnél légmegtartási területek voltak jelen, de ez nem volt gyakori lelet, és a trakciós bronchiektázia ritka volt. Ez a tanulmány azt mutatta, hogy a tüdői szövődmények a kiterjedt tüdőérintettséggel rendelkező betegeknél nagyon gyakoriak és permanens interstitiális tüdőbetegség felé progresszióhoz vezethetnek. Továbbá, a legtöbb ember, aki gépi lélegeztetést igényelt, tüdőfunkció változásokat és maradék változásokat mutatott magas felbontású CT (HRCT) vizsgálaton (VAN GASSEL et al., 2021).

A COVID-19-es betegek kórházi elbocsátást követő 6 hónapos értékelése perzisztens tüdői változásokat mutatott CT-n a betegek 52%-ában, akik nem igényeltek oxigéntámogatást, és 54%-ában, akik gépi lélegeztetést, nem-invazív lélegeztetést vagy más lélegeztető támogatást igényeltek. A DLCO tekintetében, még az enyhe formájú betegséggel rendelkező betegek is tartanak fenn változásokat, jelen volt a betegek 22%-ában, akik nem igényeltek oxigénterápiát, és 56%-ában, akik valamilyen lélegeztető támogatást igényeltek (HUANG et al., 2021).

A tüdői állapot kezelése még az akut fázisban az orotrachealis intubációt és oxigénterápiát igénylő betegeknél (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) hasznot mutatott immunszuppresszív dózisú kortikoszteroid terápia alkalmazásával a tüdőszövet károsodásának mintája miatt, amely lymfocytás alveolitist, akut fibrinoid károsodást és szerveződő tüdőgyulladást mutat (REMMELINK et al., 2020), amelyek mind akut változások, amelyek kortikoszteroid terápiára reagálnak.

Kórházban kezelt betegeknél a dexamethason és methylprednisolon kortikoszteroid terápia alkalmazása potenciálisan csökkentheti a halálozást. Továbbá, a kétféle kortikoszteroid összehasonlítása azt mutatta, hogy a methylprednisolon alkalmazása hatékonyabb volt (KO et al., 2021).

A felépülési időszak után az interstitiális tüdőbetegség sok betegnél perzisztál, de az elváltozások nem jellemzőek a definitív fibrózisra méhsejtszerű struktúrákkal. RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020) szerint az irodalomban áttekintett tanulmányok a tüdői szövődményeket tüdőfibrózisként jelölték meg. Azonban egy friss tanulmányban perzisztens interstitiális tüdőérintettségnek nevezték a fibrózisos elváltozás definitív jellemzőinek hiánya és a lehetséges reverzibilis elváltozások jelenléte miatt (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

A perzisztens tüdőbetegség megerősítéséhez szükséges értékelési idő és a betegség természetes felépülésének időszaka még bizonytalan. Azonban az irodalmi adatok a súlyos tüdőgyulladás követéséről azt mutatják, hogy a radiológiai felépülés ideje körülbelül hat hét lehet. A MERS és SARS-CoV-1 tekintetében a radiológiai felépülés ideje körülbelül 12 hét, a radiológiai változások teljes feloldódása a betegek kétharmadánál ezen időszak alatt, és a radiológiai változások fenntartása ezen időszak után magas valószínűséget jelez a permanens tüdőbetegségre (GEORGE et al., 2020). Ez az áttekintés szintén javasolja a COVID-19 utáni követést 12 hét után mellkasi röntgennel, diffúziós mérésekkel és gyalogló teszttel a terhelés alatti deszaturáció értékelésére, és ha bármilyen változást azonosítanak, mellkasi HRCT vizsgálatot javasol az interstitiális tüdőbetegség felmérésére. Azonban a kezdeti értékelés vagy szűrés, amelyet csak egyszerű mellkasi röntgennel végeznek, a tüdői szövődmények nem azonosításához vezethet alacsony érzékenysége miatt.

A betegek kórházi elbocsátást követő 6 hónapos követése mellkasi röntgen változásokat mutatott a betegek akár 25%-ában és csökkent diffúziót 46%-ban, de csak a betegek 31%-ának volt terheléses légzési nehézsége MMRC nagyobb vagy egyenlő 1-gyel (FAVERIO et al., 2021), a leg súlyosabb betegek azok, akiknél nagyobb a diffúziós kapacitás károsodása és képalkotó vizsgálatok változásai (HUANG et al., 2021).

A perzisztens interstitiális betegség kezelésére vonatkozó tanulmányok, amelyek a leginkább hatékonyak lennének, még nincsenek megállapítva az orvosi irodalomban, és a jelenleg tesztelt gyógyszerek a nintedanib, pirfenidon, klórkin és kortikoszteroidok. Profilaktikus intézkedések, mint a védő gépi lélegeztetési technikák, a tüdőgyulladás fertőzések és más légúti szövődmények megelőzésére irányuló intézkedések csökkenthetik a maradék tüdőbetegség kockázatát (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Egy tanulmány a kortikoszteroidok alkalmazásáról tüdői szövődményekkel rendelkező betegeknél jelentős javulást mutatott 0,5 mg/kg dózis alkalmazása után, de gyors csökkentéssel és a csökkentés megkezdésével a használat első hetében. Ez a tanulmány nem rendelkezett kontrollcsoporttal, és a betegeket csak 3 hónapig követték a bevonás és kezelés megkezdése után (MYALL et al., 2021). A kortikoszteroidok alkalmazása kulcsfontosságú szerepet játszik a COVID-19-hez kapcsolódó gyulladásos tüdőbetegség kezelésében, látszólag a betegség minden fázisában.

Mivel a COVID-19-hez kapcsolódó tüdőelváltozások az akut fázisban reagálnak a kortikoszteroid terápiára, feltételezhető, hogy a perzisztens interstitiális tüdőbetegség esetén, amely gyulladásos mintát mutat alveoláris érintettséggel, a kortikoszteroid terápiának szintén fontos szerepe lehet. Nincsenek kontrollált és randomizált tanulmányok semmilyen kezelésről és annak hatásáról a COVID-19 ezen szövődményének természetes lefolyására.