Thérapie aux Corticostéroïdes dans les Séquelles Pulmonaires de la Covid-19 (COPOSTCOVID)

Le premier cas du nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) a été enregistré à Wuhan, en Chine.

Virus à haute capacité de dissémination, après 4 mois, on dénombrait déjà 200 000 décès causés par la COVID-19 dans le monde, et une incidence élevée présente un taux de létalité élevé.

Jusqu'à 20 % des patients affectés nécessitent une hospitalisation et une oxygénothérapie, plus de 5 % des personnes touchées nécessiteront des soins intensifs et une intubation orotrachéale ou des cas critiques, et 2 à 3 % décéderont quel que soit le traitement institué.

Le coronavirus infecte les cellules humaines en se liant au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), un récepteur présent dans les cellules du poumon, du cœur, du rein et du tissu intestinal (WU et al., 2020).

Dans le tissu pulmonaire, il cause des dommages à l'épithélium alvéolaire, ce qui impacte directement la réduction de la surface d'échange gazeux, entraînant une diminution de la capacité de diffusion de l'oxygène et du dioxyde de carbone. Après la phase aiguë de la lésion, la phase de réparation du tissu endommagé commence, et la surface d'échange gazeux s'améliore, dans la plupart des cas, suffisamment pour que le patient soit retiré de la ventilation mécanique, mais il y aura une lésion pulmonaire étendue qui est encore en phase de récupération. À l'époque, une lésion du tissu pulmonaire avec des caractéristiques de DAD était déjà évidente, avec la présence de pneumocytes multinucléés, qui sont secondaires à l'agression de ces cellules et à la prolifération de tissu fibro-granulaire intrabronchique (similaire à une pneumonie organisée ou à une bronchiolite oblitérante - BOOP) (TSE et al., 2004), mettant en évidence une alvéolite lymphocytaire, une lésion fibrinogène aiguë et une pneumonie organisée (REMMELINK et al., 2020).

Dans les formes fatales, il y a un DAD avec dépôt d'exsudat fibrineux, formation de membrane hyaline, hyperplasie et perte de pneumocytes de type 2, perte de continuité de la membrane basale, et épaississement du tissu alvéolaire (WIGÉN et al., 2020).

Certaines personnes sont plus susceptibles de développer la forme sévère du coronavirus, comme les hommes, les personnes âgées, les diabétiques et les personnes obèses. La justification de l'évolution clinique plus défavorable pour certains groupes au détriment d'autres est que, pour les personnes prédisposées, la forme sévère du coronavirus a une réponse innée et adaptative plus faible face à l'action du virus, ce qui expliquerait pourquoi les enfants et les femmes sont moins sensibles à la forme pulmonaire sévère (WIGÉN et al., 2020).

Après une lésion pulmonaire aiguë, un processus de réparation des structures alvéolaires commence avec les cellules souches présentes dans le tissu lui-même. Les macrophages alvéolaires phagocytent le tissu lésé, produisent des cytokines et des facteurs de croissance impliqués dans la réparation tissulaire, et stimulent la différenciation de ces cellules pour la formation de nouveau tissu et le dépôt de tissu conjonctif. Une lésion de l'épithélium pulmonaire et de l'endothélium survient dans la phase inflammatoire de la COVID-19, car il y a une dérégulation dans la matrice des métalloprotéinases (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Cependant, lorsqu'une lésion pulmonaire étendue survient et le dépôt d'un excès de tissu conjonctif et la migration de fibroblastes qui deviennent des myofibroblastes formant du tissu fibreux (OJO et al., 2020). Ce qui reste inconnu est pourquoi certains individus développent des séquelles dues à l'accumulation de myofibroblastes et au dépôt excessif de collagène, tandis que d'autres récupèrent rapidement et complètement (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Les facteurs de risque pour le développement d'une maladie pulmonaire interstitielle persistante sont liés à la plus grande sévérité de la maladie et sont l'âge avancé, une plus grande sévérité de l'atteinte pulmonaire, une augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH) secondaire à l'étendue des dommages au tissu pulmonaire dans la phase aiguë de la maladie, le séjour en unité de soins intensifs, la durée de l'intubation orotrachéale, le tabagisme et l'alcoolisme (OJO et al., 2020).

Un autre facteur lié à la sévérité de l'état est la lymphopénie. La mesure prise au début de l'état prédit un risque de dommages pulmonaires plus importants et d'une moins bonne récupération pulmonaire puisque la réduction des lymphocytes cause une déficience dans la clairance virale et des dommages plus importants à l'organisme (WIGÉN et al., 2020). Le niveau d'urée au début de l'état est également lié à l'agressivité de la lésion rénale et prédit un pronostic pulmonaire plus défavorable.

Le mécanisme possible qui expliquerait les lésions pulmonaires persistantes est que le virus, en se liant aux récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), internalise le récepteur, et ainsi, le virus accède à la cellule et commence à attaquer l'organisme. En raison de la régulation à la baisse, il y a une réduction de l'expression du récepteur ACE2. Cependant, ce récepteur fait partie du système rénine-angiotensine, qui joue un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire et dans la récupération du tissu endommagé (WIGÉN et al., 2020). Ainsi, le processus de régulation de la réponse inflammatoire et de récupération du tissu pulmonaire est altéré, ce qui permet une agression plus importante du parenchyme pulmonaire.

Il existe certaines différences entre la maladie pulmonaire causée par le nouveau coronavirus et d'autres formes de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), malgré l'agression intense, l'atteinte pulmonaire étant le principal prédicteur de sévérité et de séquelles pour toutes. La COVID-19 a une particularité : elle cause des dommages alvéolaires avec une faible élastance, tandis que les autres ont une élastance élevée. De plus, les résultats de la tomodensitométrie sont différents des résultats classiques du SDRA dus à d'autres étiologies, et une coagulation altérée est également une constatation exclusive à la COVID-19. Outre ces caractéristiques typiques, la maladie pulmonaire interstitielle résiduelle dans la COVID-19 est différente d'autres maladies fibrosantes, comme la fibrose pulmonaire idiopathique et les maladies pulmonaires interstitielles fibrosantes, car elles sont principalement marquées par l'atteinte de l'endothélium pulmonaire, tandis que la COVID-19 est marquée par l'atteinte de l'épithélium alvéolaire (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

La récupération de l'état pulmonaire est un processus lent, et les patients restent symptomatiques pendant une longue période, la dyspnée étant un symptôme très courant. Les patients qui récupèrent, y compris ceux avec des symptômes légers, maintiennent une fatigue dans 53 % des cas, une dyspnée à l'effort dans 43 %, et une douleur thoracique dans 21,7 %, montrant qu'il y a une séquelle pulmonaire fonctionnelle chez les patients qui se sont remis de la COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Les tests fonctionnels pour évaluer les possibles séquelles pulmonaires montrent que même les cas légers peuvent avoir des modifications de la diffusion, et à mesure que la sévérité de la maladie augmente, la modification devient plus importante. Les tests fonctionnels capables de détecter des changements sont la mesure de la diffusion du monoxyde de carbone (DLCO), avec une réduction moyenne de 47 %, et la capacité pulmonaire totale, avec une réduction de 25 % après la fin des symptômes. Ces données sont encore pires chez les patients plus sévères (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). Dans un suivi de 3 mois après la sortie de l'hôpital, jusqu'à 25 % des patients maintiennent des modifications de la diffusion (HUANG et al., 2021). Une autre étude de suivi, après 3 mois de la sortie de l'hôpital, a montré que jusqu'à 25 % des patients maintiennent des modifications spirométriques. Et, 9 personnes sur 55 évaluées (16,3 %), même avec des symptômes légers de la maladie dans la phase aiguë, ont maintenu des modifications de la diffusion (ZHAO et al., 2020).

La tomodensitométrie thoracique est l'examen qui définit la sévérité de l'agression contre le parenchyme pulmonaire de manière quantitative. Des lésions étendues, un épaississement interstitiel, des opacités en verre dépoli, une interface irrégulière, un motif réticulaire épais et des bandes parenchymateuses prédisent un plus grand degré de progression vers une maladie pulmonaire interstitielle résiduelle.

Une étude qui a évalué les lésions pulmonaires à court terme après la sortie de l'hôpital, avec des scanners tomodensitométriques en série, a montré qu'il y avait une amélioration des lésions pulmonaires en 4 semaines chez jusqu'à 64,7 % des patients (consolidations de 49 % à 2 %, opacités en verre dépoli focales de 17,7 % à 9,8 %, opacités en verre dépoli multiples de 80,4 % à 23,5 %, épaississement septal interlobulaire de 80,4 % à 35,3 %, lignes sous-pleurales de 29,4 % à 7,8 %, lignes irrégulières de 41,2 % à 15,7 %) et ont complètement disparu chez 25,5 % des patients (LIU et al., 2020). Cela montre que la plupart des changements sont inflammatoires et récupèrent largement après un mois de sortie de l'hôpital. Cependant, les lésions persistantes peuvent évoluer vers une maladie pulmonaire interstitielle persistante.

Projet de recherche, 23 juin 2021 Dans une autre étude, chez les patients qui ont nécessité une ventilation mécanique, le suivi après 3 mois a montré une récupération complète des lésions pulmonaires chez seulement 2 des 41 patients évalués. Dans cette étude, 89 % des patients avaient encore des opacités en verre dépoli selon la tomodensitométrie (TDM), des signes de réticulation et des bandes fibreuses, avec et sans distorsion parenchymateuse, des bronchectasies et des bronchioloectasies dans jusqu'à 67 % des cas, la présence de destruction emphysémateuse ou de cavités, avec une aggravation et de l'emphysème préexistant. Certains patients présentaient des zones de rétention d'air, mais ce n'était pas une constatation fréquente, et les bronchectasies de traction étaient rares. Cette étude a montré que les séquelles pulmonaires chez les patients qui ont eu une atteinte pulmonaire étendue sont très courantes et peuvent évoluer vers une maladie pulmonaire interstitielle permanente. De plus, la plupart des personnes qui ont nécessité une ventilation mécanique avaient des modifications de la fonction pulmonaire et des changements résiduels visualisés sur la tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) (VAN GASSEL et al., 2021).

L'évaluation après 6 mois de la sortie de l'hôpital des patients atteints de COVID-19 a montré des changements pulmonaires persistants sur la TDM chez 52 % des individus qui n'ont pas nécessité de support en oxygène et 54 % de ceux qui ont nécessité une ventilation mécanique, une ventilation non invasive ou un autre support ventilatoire. Concernant la DLCO, même les patients avec la forme légère de la maladie peuvent maintenir des altérations, présentes chez 22 % des patients qui n'ont pas nécessité d'oxygénothérapie et chez 56 % des patients qui ont nécessité un type de support ventilatoire (HUANG et al., 2021).

Le traitement de l'état pulmonaire encore dans la phase aiguë chez les patients nécessitant une intubation orotrachéale et une oxygénothérapie (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) a démontré un bénéfice avec des doses immunosuppressives de corticothérapie en raison d'un modèle de lésion du tissu pulmonaire avec alvéolite lymphocytaire, lésion fibrinogène aiguë et pneumonie organisée (REMMELINK et al., 2020), toutes étant des altérations aiguës sensibles à la corticothérapie.

Chez les patients hospitalisés, l'utilisation de corticothérapie avec dexaméthasone et méthylprednisolone a le potentiel de réduire la mortalité. De plus, la comparaison entre les deux types de corticostéroïdes a montré que l'utilisation de méthylprednisolone était plus efficace (KO et al., 2021).

Après la période de récupération, la maladie pulmonaire interstitielle persiste chez de nombreux patients, mais les lésions ne sont pas caractéristiques d'une fibrose définitive avec un aspect en rayon de miel. Selon RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), les études examinées dans la littérature ont désigné les séquelles pulmonaires comme une fibrose pulmonaire. Cependant, dans une étude récente, cela a été appelé atteinte pulmonaire interstitielle persistante en raison du manque de caractéristiques définitives d'une lésion fibrosante et de la présence de lésions potentiellement réversibles (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Le moment de l'évaluation pour confirmer une maladie pulmonaire persistante et la période de récupération naturelle de la maladie sont encore incertains. Cependant, les données de la littérature sur le suivi des pneumonies sévères montrent que le temps de récupération radiologique devrait être d'environ six semaines. Concernant le MERS et le SARS-CoV-1, le temps de récupération radiologique est d'environ 12 semaines, avec une résolution complète des altérations radiologiques chez deux tiers des patients pendant cette période, et le maintien des altérations radiologiques après cette période indique une forte probabilité de maladie pulmonaire permanente (GEORGE et al., 2020). Cette revue suggère également un suivi post-COVID-19 après 12 semaines avec une radiographie thoracique, des mesures de diffusion et un test de marche pour évaluer la désaturation pendant l'effort, et si une altération est identifiée, une TDM-HR thoracique est envisagée pour évaluer la maladie pulmonaire interstitielle. Cependant, l'évaluation initiale ou le dépistage effectué uniquement avec une simple radiographie thoracique peut conduire à la non-identification des séquelles pulmonaires en raison de sa faible sensibilité.

Le suivi des patients après 6 mois de la sortie de l'hôpital a montré des changements sur les radiographies thoraciques chez jusqu'à 25 % des patients et une diffusion réduite chez 46 %, mais seulement 31 % des patients avaient une dyspnée à l'effort avec MMRC supérieur ou égal à 1 (FAVERIO et al., 2021), les patients les plus sévères sont ceux avec une plus grande altération de la capacité de diffusion et des changements dans les tests d'imagerie (HUANG et al., 2021).

Les études sur quel traitement serait le plus efficace pour la maladie interstitielle persistante n'ont pas encore été établies dans la littérature médicale, et les médicaments actuellement testés sont le nintedanib, la pirfénidone, la chloroquine et les corticostéroïdes. Des mesures prophylactiques telles que des techniques de ventilation mécanique protectrice, des mesures pour prévenir les infections pulmonaires et d'autres complications respiratoires peuvent réduire le risque de maladie pulmonaire résiduelle (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Une étude sur l'utilisation de corticostéroïdes chez les patients avec des séquelles pulmonaires a montré une amélioration significative après l'utilisation d'une dose de 0,5 mg/kg, mais avec un sevrage rapide et un sevrage commençant dans la première semaine d'utilisation. Cette étude n'avait pas de groupe témoin, et les patients ont été suivis pendant 3 mois seulement après l'inclusion et le début du traitement (MYALL et al., 2021). L'utilisation de corticostéroïdes joue un rôle crucial dans le traitement de la maladie pulmonaire inflammatoire liée à la COVID-19, apparemment dans toutes les phases de la maladie.

Puisque les lésions pulmonaires liées à la COVID-19 dans la phase aiguë sont sensibles à la corticothérapie, on infère que, pour la maladie pulmonaire interstitielle persistante qui démontre un modèle inflammatoire avec atteinte alvéolaire, la corticothérapie peut également avoir un rôle important. Il n'y a pas d'études contrôlées et randomisées sur un quelconque traitement et son effet sur l'histoire naturelle de cette complication de la COVID-19.