Kortikosteroidtherapie bei pulmonalen Folgeerscheinungen von Covid-19 (COPOSTCOVID)

Der erste Fall des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) wurde in Wuhan, China, verzeichnet.

Ein Virus mit hoher Verbreitungsfähigkeit führte nach 4 Monaten bereits zu 200.000 Todesfällen durch COVID-19 weltweit, und eine hohe Inzidenz weist eine hohe Letalitätsrate auf.

Bis zu 20 % der betroffenen Patienten benötigen einen Krankenhausaufenthalt und Sauerstofftherapie, mehr als 5 % der Betroffenen werden Intensivpflege und orotracheale Intubation oder kritische Fälle erfordern, und 2 bis 3 % werden unabhängig von der eingeleiteten Behandlung sterben.

Das Coronavirus infiziert menschliche Zellen, indem es an den Angiotensin-konvertierenden Enzym-2 (ACE2)-Rezeptor bindet, einen Rezeptor, der in Zellen der Lunge, des Herzens, der Niere und des Darmgewebes vorhanden ist (WU et al., 2020).

Im Lungengewebe verursacht es Schäden am Alveolarepithel, was sich direkt auf die Verringerung der Gasaustauschfläche auswirkt und zu einer Abnahme der Diffusionskapazität von Sauerstoff und Kohlendioxid führt. Nach der akuten Phase der Verletzung beginnt die Reparaturphase des geschädigten Gewebes, und die Gasaustauschfläche verbessert sich in den meisten Fällen ausreichend, um den Patienten von der mechanischen Beatmung zu entfernen, aber es wird eine umfangreiche Lungenschädigung geben, die sich noch in der Erholungsphase befindet. Zu diesem Zeitpunkt war bereits eine Lungengewebeschädigung mit Merkmalen von DAD (diffuse alveoläre Schädigung) erkennbar, mit dem Vorhandensein von mehrkernigen Pneumozyten, die sekundär zur Aggression dieser Zellen und Proliferation von intrabronchialem fibrogranulärem Gewebe (ähnlich wie organisierende Pneumonie oder Bronchiolitis obliterans - BOOP) sind (TSE et al., 2004), was lymphozytäre Alveolitis, akute fibrinöide Schädigung und organisierende Pneumonie belegt (REMMELINK et al., 2020).

Bei tödlichen Formen liegt eine DAD mit Ablagerung von fibrinösem Exsudat, Bildung von hyaliner Membran, Hyperplasie und Verlust von Typ-2-Pneumozyten, Verlust der Kontinuität der Basalmembran und Verdickung des Alveolargewebes vor (WIGÉN et al., 2020).

Einige Menschen sind anfälliger für die Entwicklung der schweren Form des Coronavirus, wie Männer, ältere Menschen, Diabetiker und fettleibige Menschen. Die Begründung für den schlechteren Verlauf des klinischen Bildes bei einigen Gruppen im Vergleich zu anderen ist, dass bei prädisponierten Personen die schwere Form des Coronavirus eine schwächere angeborene und adaptive Reaktion auf die Wirkung des Virus aufweist, was erklären würde, warum Kinder und Frauen weniger anfällig für die schwere Lungenform sind (WIGÉN et al., 2020).

Nach einer akuten Lungenschädigung beginnt ein Prozess der Reparatur der Alveolarstrukturen mit Stammzellen, die im Gewebe selbst vorhanden sind. Alveolarmakrophagen phagozytieren das geschädigte Gewebe, produzieren Zytokine und Wachstumsfaktoren, die an der Gewebereparatur beteiligt sind, und stimulieren die Differenzierung dieser Zellen für die Bildung von neuem Gewebe und die Ablagerung von Bindegewebe. Eine Schädigung des Lungenepithels und Endothels tritt in der entzündlichen Phase von COVID-19 auf, da es eine Dysregulation in der Matrix von Metalloproteinasen gibt (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Wenn jedoch eine umfangreiche Lungenschädigung auftritt und die Ablagerung von überschüssigem Bindegewebe und die Migration von Fibroblasten, die zu Myofibroblasten werden und fibröses Gewebe bilden (OJO et al., 2020). Was unbekannt bleibt, ist, warum bestimmte Individuen aufgrund der Ansammlung von Myofibroblasten und übermäßiger Kollagenablagerung Folgeerscheinungen entwickeln, während andere sich schnell und vollständig erholen (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Die Risikofaktoren für die Entwicklung einer persistierenden interstitiellen Lungenerkrankung hängen mit dem größeren Schweregrad der Erkrankung zusammen und sind höheres Alter, größerer Schweregrad des Lungenbefalls, erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) sekundär zum Ausmaß der Schädigung des Lungengewebes in der akuten Phase der Erkrankung, Aufenthalt auf der Intensivstation, Dauer der orotrachealen Intubation, Rauchen und Alkoholismus (OJO et al., 2020).

Ein weiterer Faktor, der mit dem Schweregrad des Zustands zusammenhängt, ist die Lymphopenie. Die zu Beginn des Zustands durchgeführte Messung sagt ein Risiko für größere Lungenschäden und eine schlechtere Lungenregeneration voraus, da die Verringerung der Lymphozyten zu einem Mangel an viraler Clearance und größeren Schäden am Organismus führt (WIGÉN et al., 2020). Der Harnstoffspiegel zu Beginn des Zustands ist ebenfalls mit der Aggressivität der Nierenschädigung verbunden und sagt eine schlechtere Lungenprognose voraus.

Der mögliche Mechanismus, der persistierende Lungenschäden erklären würde, ist, dass das Virus, wenn es an Angiotensin-konvertierende Enzym-2 (ACE2)-Rezeptoren bindet, den Rezeptor internalisiert und so Zugang zur Zelle erhält und beginnt, den Organismus anzugreifen. Aufgrund von Downregulation kommt es zu einer Verringerung der Expression des ACE2-Rezeptors. Dieser Rezeptor ist jedoch Teil des Renin-Angiotensin-Systems, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Immunantwort und bei der Erholung von geschädigtem Gewebe spielt (WIGÉN et al., 2020). Somit ist der Prozess der Regulierung der Entzündungsreaktion und der Erholung des Lungengewebes beeinträchtigt, was eine größere Aggression des Lungenparenchyms ermöglicht.

Es gibt einige Unterschiede zwischen der durch das neue Coronavirus verursachten Lungenerkrankung und anderen Formen des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), trotz der intensiven Aggression, wobei der Lungenbefall der Hauptprädiktor für Schweregrad und Folgeerscheinungen bei allen ist. COVID-19 hat eine Besonderheit: Es verursacht Alveolarschäden mit niedriger Elastance, während andere eine hohe Elastance aufweisen. Darüber hinaus unterscheiden sich die computertomographischen Befunde von den klassischen Befunden von ARDS aufgrund anderer Ätiologien, und eine veränderte Gerinnung ist ebenfalls ein Befund, der ausschließlich für COVID-19 gilt. Neben diesen typischen Merkmalen unterscheidet sich die restliche interstitielle Lungenerkrankung bei COVID-19 von anderen fibrosierenden Erkrankungen, wie idiopathischer Lungenfibrose und fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen, da sie hauptsächlich durch den Befall des Lungenendothels gekennzeichnet sind, während COVID-19 durch den Befall des Alveolarepithels gekennzeichnet ist (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Die Erholung vom Lungenbefund ist ein langsamer Prozess, und Patienten bleiben über einen langen Zeitraum symptomatisch, wobei Dyspnoe ein sehr häufiges Symptom ist. Patienten, die sich erholen, einschließlich solcher mit milden Symptomen, behalten in 53 % der Fälle Müdigkeit, Belastungsdyspnoe in 43 % und Brustschmerzen in 21,7 %, was zeigt, dass es bei Patienten, die sich von COVID-19 erholt haben, eine funktionelle Lungenfolge gibt (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Funktionstests zur Beurteilung möglicher Lungenfolgen zeigen, dass selbst milde Fälle Diffusionsveränderungen aufweisen können, und mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung wird die Veränderung größer. Funktionstests, die Veränderungen erkennen können, sind die Messung der Kohlenmonoxid-Diffusion (DLCO) mit einer durchschnittlichen Reduktion von 47 % und der Gesamtlungenkapazität mit einer Reduktion von 25 % nach dem Ende der Symptome. Diese Daten sind bei schwereren Patienten noch schlechter (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). In einer 3-monatigen Nachbeobachtung nach der Krankenhausentlassung behalten bis zu 25 % der Patienten Diffusionsveränderungen bei (HUANG et al., 2021). Eine weitere Nachbeobachtungsstudie nach 3 Monaten Krankenhausentlassung zeigte, dass bis zu 25 % der Patienten spirometrische Veränderungen beibehalten. Und 9 von 55 untersuchten Personen (16,3 %), selbst mit milden Symptomen der Erkrankung in der akuten Phase, behielten Diffusionsveränderungen bei (ZHAO et al., 2020).

Die Thorax-Computertomographie ist die Untersuchung, die den Schweregrad der Aggression gegen das Lungenparenchym quantitativ definiert. Ausgedehnte Läsionen, interstitielle Verdickung, Milchglastrübungen, unregelmäßige Grenzfläche, dickes retikuläres Muster und parenchymale Bänder sagen einen höheren Grad des Fortschreitens zu einer restlichen interstitiellen Lungenerkrankung voraus.

Eine Studie, die Lungenläsionen kurzfristig nach der Krankenhausentlassung mit seriellen Tomographie-Scans untersuchte, zeigte, dass sich die Lungenläsionen bei bis zu 64,7 % der Patienten innerhalb von 4 Wochen verbesserten (Konsolidierungen von 49 % auf 2 %, fokale Milchglastrübungen von 17,7 % auf 9,8 %, multiple Milchglastrübungen von 80,4 % auf 23,5 %, interlobuläre Septenverdickung von 80,4 % auf 35,3 %, subpleurale Linien von 29,4 % auf 7,8 %, unregelmäßige Linien von 41,2 % auf 15,7 %) und bei 25,5 % der Patienten vollständig verschwanden (LIU et al., 2020). Dies zeigt, dass die meisten Veränderungen entzündlich sind und sich nach einem Monat Krankenhausentlassung weitgehend erholen. Persistierende Läsionen können jedoch zu einer persistierenden interstitiellen Lungenerkrankung fortschreiten.

Forschungsprojekt, 23. Juni 2021 In einer anderen Studie zeigte die Nachbeobachtung bei Patienten, die eine mechanische Beatmung benötigten, nach 3 Monaten nur bei 2 von 41 untersuchten Patienten eine vollständige Erholung der Lungenläsionen. In dieser Studie hatten 89 % der Patienten laut Computertomographie (CT) noch Milchglastrübungen, Anzeichen von Retikulation und fibrösen Bändern, mit und ohne parenchymale Verzerrung, Bronchiektasen und Bronchiolektasen in bis zu 67 % der Fälle, Vorhandensein von emphysematöser Zerstörung oder Kavernen, mit Verschlechterung und von vorbestehendem Emphysem. Einige Patienten zeigten Bereiche mit Luftretention, aber dies war kein häufiger Befund, und Traktionsbronchiektasen waren selten. Diese Studie zeigte, dass Lungenfolgen bei Patienten mit ausgedehntem Lungenbefall sehr häufig sind und zu einer permanenten interstitiellen Lungenerkrankung fortschreiten können. Auch die meisten Menschen, die eine mechanische Beatmung benötigten, hatten Veränderungen der Lungenfunktion und Restveränderungen, die in der hochauflösenden CT (HRCT) sichtbar waren (VAN GASSEL et al., 2021).

Die Auswertung nach 6 Monaten Krankenhausentlassung von Patienten mit COVID-19 zeigte persistierende pulmonale Veränderungen im CT bei 52 % der Personen, die keine Sauerstoffunterstützung benötigten, und 54 % derjenigen, die mechanische Beatmung, nicht-invasive Beatmung oder andere Beatmungsunterstützung benötigten. Hinsichtlich DLCO können selbst Patienten mit der milden Form der Erkrankung Veränderungen beibehalten, die bei 22 % der Patienten, die keine Sauerstofftherapie benötigten, und bei 56 % der Patienten, die eine Art von Beatmungsunterstützung benötigten, vorhanden waren (HUANG et al., 2021).

Die Behandlung des Lungenbefalls, der sich noch in der akuten Phase bei Patienten befindet, die eine orotracheale Intubation und Sauerstofftherapie benötigen (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020), zeigte einen Nutzen durch immunsuppressive Dosen von Kortikosteroidtherapie aufgrund eines Musters von Lungengewebeschädigung mit lymphozytärer Alveolitis, akuter fibrinöider Schädigung und organisierender Pneumonie (REMMELINK et al., 2020), die alle akute Veränderungen sind, die auf Kortikosteroidtherapie ansprechen.

Bei hospitalisierten Patienten hat die Anwendung von Kortikosteroidtherapie mit Dexamethason und Methylprednisolon das Potenzial, die Mortalität zu reduzieren. Darüber hinaus zeigte der Vergleich zwischen den beiden Arten von Kortikosteroiden, dass die Anwendung von Methylprednisolon wirksamer war (KO et al., 2021).

Nach der Erholungsphase persistiert bei vielen Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung, aber die Läsionen sind nicht charakteristisch für definitive Fibrose mit Wabenbildung. Laut RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020) bezeichneten die in der Literatur überprüften Studien die Lungenfolgen als Lungenfibrose. In einer aktuellen Studie wurde sie jedoch aufgrund des Fehlens definitiver Merkmale einer fibrosierenden Läsion und des Vorhandenseins möglicher reversibler Läsionen als persistierende interstitielle Lungenbeteiligung bezeichnet (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Der Bewertungszeitraum zur Bestätigung einer persistierenden Lungenerkrankung und der Zeitraum der natürlichen Erholung von der Erkrankung sind noch unsicher. Daten aus der Literatur zur Nachbeobachtung von schwerer Pneumonie zeigen jedoch, dass die radiologische Erholungszeit etwa sechs Wochen betragen sollte. Hinsichtlich MERS und SARS-CoV-1 beträgt die radiologische Erholungszeit etwa 12 Wochen, wobei in diesem Zeitraum bei zwei Dritteln der Patienten eine vollständige Auflösung der radiologischen Veränderungen erfolgt, und die Aufrechterhaltung radiologischer Veränderungen nach diesem Zeitraum deutet auf eine hohe Wahrscheinlichkeit einer permanenten Lungenerkrankung hin (GEORGE et al., 2020). Diese Übersicht schlägt auch eine Nachbeobachtung nach COVID-19 nach 12 Wochen mit Thorax-Röntgen, Diffusionsmessungen und Gehtest zur Beurteilung der Desaturierung unter Belastung vor, und wenn eine Veränderung identifiziert wird, wird eine Thorax-HRCT-Untersuchung zur Beurteilung der interstitiellen Lungenerkrankung in Betracht gezogen. Die initiale Beurteilung oder das Screening, das nur mit einer einfachen Thorax-Röntgenaufnahme durchgeführt wird, kann jedoch aufgrund ihrer geringen Sensitivität zur Nicht-Identifizierung von Lungenfolgen führen.

Die Nachbeobachtung von Patienten nach 6 Monaten Krankenhausentlassung zeigte Veränderungen in Thorax-Röntgenaufnahmen bei bis zu 25 % der Patienten und reduzierte Diffusion bei 46 %, aber nur 31 % der Patienten hatten Belastungsdyspnoe mit MMRC größer oder gleich 1 (FAVERIO et al., 2021), die schwersten Patienten sind diejenigen mit größerer Beeinträchtigung der Diffusionskapazität und Veränderungen in bildgebenden Tests (HUANG et al., 2021).

Studien darüber, welche Behandlung für persistierende interstitielle Erkrankungen am wirksamsten wäre, sind in der medizinischen Literatur noch nicht etabliert, und die derzeit getesteten Medikamente sind Nintedanib, Pirfenidon, Chloroquin und Kortikosteroide. Prophylaktische Maßnahmen wie schützende mechanische Beatmungstechniken, Maßnahmen zur Verhinderung von Pneumonieinfektionen und anderen respiratorischen Komplikationen können das Risiko einer restlichen Lungenerkrankung reduzieren (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Eine Studie zur Anwendung von Kortikosteroiden bei Patienten mit Lungenfolgen zeigte eine signifikante Verbesserung nach der Anwendung einer Dosis von 0,5 mg/kg, jedoch mit schnellem Ausschleichen und Beginn des Ausschleichens in der ersten Woche der Anwendung. Diese Studie hatte keine Kontrollgruppe, und Patienten wurden nur 3 Monate nach Einschluss und Beginn der Behandlung nachbeobachtet (MYALL et al., 2021). Die Anwendung von Kortikosteroiden spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung der entzündlichen Lungenerkrankung im Zusammenhang mit COVID-19, offenbar in allen Phasen der Erkrankung.

Da COVID-19-bedingte Lungenläsionen in der akuten Phase auf Kortikosteroidtherapie ansprechen, wird geschlussfolgert, dass für persistierende interstitielle Lungenerkrankungen, die ein entzündliches Muster mit Alveolarbeteiligung zeigen, Kortikosteroidtherapie ebenfalls eine wichtige Rolle spielen kann. Es gibt keine kontrollierten und randomisierten Studien zu irgendeiner Behandlung und ihrer Wirkung auf die natürliche Geschichte dieser Komplikation von COVID-19.