Terapia com Corticosteroides nas Sequelas Pulmonares da Covid-19 (COPOSTCOVID)

O primeiro caso do novo coronavírus (SARS-CoV-2) foi registado em Wuhan, China.

Um vírus com uma elevada capacidade de disseminação, após 4 meses, já havia 200.000 mortes causadas pela COVID-19 em todo o mundo, e a elevada incidência tem uma taxa de letalidade alta.

Até 20% dos doentes afetados necessitam de hospitalização e oxigenoterapia, mais de 5% dos afetados necessitarão de cuidados intensivos e intubação orotraqueal ou casos críticos, e 2 a 3% morrerão independentemente do tratamento instituído.

O coronavírus infeta as células humanas ao ligar-se ao recetor da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2), um recetor presente nas células do pulmão, coração, rim e tecido intestinal (WU et al., 2020).

No tecido pulmonar, causa danos no epitélio alveolar, o que impacta diretamente na redução da área de troca gasosa, levando a uma diminuição da capacidade de difusão de oxigénio e dióxido de carbono. Após a fase aguda da lesão, inicia-se a fase de reparação do tecido danificado, e a área de troca gasosa melhora, na maioria dos casos, o suficiente para que o doente seja retirado da ventilação mecânica, mas haverá uma extensa lesão pulmonar que ainda está na fase de recuperação. Na altura, a lesão do tecido pulmonar com características de DAD já era evidente, com a presença de pneumócitos multinucleados, que são secundários à agressão destas células e proliferação de tecido fibro-granular intrabrônquico (semelhante a pneumonia organizativa ou bronquiolite obliterante - BOOP) (TSE et al., 2004), evidenciando alveolite linfocítica, lesão fibrinóide aguda e pneumonia organizativa (REMMELINK et al., 2020).

Nas formas fatais, há DAD com deposição de exsudado fibrinoso, formação de membrana hialina, hiperplasia e perda de pneumócitos tipo 2, perda de continuidade da membrana basal e espessamento do tecido alveolar (WIGÉN et al., 2020).

Algumas pessoas são mais suscetíveis a desenvolver a forma grave do coronavírus, como homens, idosos, diabéticos e obesos. A justificação para a pior evolução do quadro clínico para alguns grupos em detrimento de outros é que, para pessoas predispostas, a forma grave do coronavírus tem uma resposta inata e adaptativa mais fraca à ação do vírus, o que explicaria porque crianças e mulheres são menos suscetíveis à forma pulmonar grave (WIGÉN et al., 2020).

Após a lesão pulmonar aguda, inicia-se um processo de reparação das estruturas alveolares com células estaminais presentes no próprio tecido. Os macrófagos alveolares fagocitam o tecido lesado, produzem citocinas e fatores de crescimento envolvidos na reparação tecidual e estimulam a diferenciação destas células para a formação de novo tecido e deposição de tecido conjuntivo. A lesão do epitélio pulmonar e endotélio ocorre na fase inflamatória da COVID-19, pois há uma desregulação na matriz de metaloproteinases (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). No entanto, quando ocorre uma lesão pulmonar extensa e a deposição de tecido conjuntivo em excesso e migração de fibroblastos que se tornam miofibroblastos formando tecido fibrótico (OJO et al., 2020). O que permanece desconhecido é porque certos indivíduos desenvolvem sequelas devido ao acúmulo de miofibroblastos e deposição excessiva de colagénio, enquanto outros recuperam rápida e completamente (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Os fatores de risco para o desenvolvimento de doença pulmonar intersticial persistente estão relacionados com a maior gravidade da doença e são idade mais avançada, maior gravidade do envolvimento pulmonar, aumento da desidrogenase lática (LDH) secundário à extensão do dano ao tecido pulmonar na fase aguda da doença, permanência na unidade de cuidados intensivos, tempo de intubação orotraqueal, tabagismo e alcoolismo (OJO et al., 2020).

Outro fator relacionado com a gravidade do quadro é a linfopenia. A medição realizada no início do quadro prediz um risco de maior dano pulmonar e pior recuperação pulmonar, uma vez que a redução de linfócitos causa uma deficiência na eliminação viral e maior dano ao organismo (WIGÉN et al., 2020). O nível de ureia no início do quadro também está relacionado com a agressividade da lesão renal e prediz um pior prognóstico pulmonar.

O possível mecanismo que explicaria as lesões pulmonares persistentes é que o vírus, ao ligar-se aos recetores da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2), internaliza o recetor e, assim, o vírus ganha acesso à célula e começa a atacar o organismo. Devido à regulação negativa, há uma redução na expressão do recetor ACE2. No entanto, este recetor faz parte do sistema renina-angiotensina, que desempenha um papel importante na regulação da resposta imune e na recuperação do tecido danificado (WIGÉN et al., 2020). Assim, o processo de regulação da resposta inflamatória e recuperação do tecido pulmonar fica comprometido, o que permite uma maior agressão ao parênquima pulmonar.

Existem algumas diferenças entre a doença pulmonar causada pelo novo coronavírus e outras formas de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), apesar da intensa agressão, sendo o envolvimento pulmonar o principal preditor de gravidade e sequelas de todas elas. A COVID-19 tem uma peculiaridade: causa dano alveolar com baixa elastância, enquanto outras têm alta elastância. Além disso, os achados da tomografia computadorizada são diferentes dos achados clássicos de SDRA por outras etiologias, e a coagulação alterada também é um achado exclusivo da COVID-19. Além destas características típicas, a doença pulmonar intersticial residual na COVID-19 é diferente de outras doenças fibrosantes, como a fibrose pulmonar idiopática e as doenças pulmonares intersticiais fibrosantes, pois são principalmente marcadas pelo envolvimento do endotélio pulmonar, enquanto a COVID-19 é marcada pelo envolvimento do epitélio alveolar (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

A recuperação do quadro pulmonar é um processo lento, e os doentes permanecem sintomáticos durante um longo período, sendo a dispneia um sintoma muito comum. Os doentes que recuperam, incluindo aqueles com sintomas leves, mantêm fadiga em 53% dos casos, dispneia ao esforço em 43% e dor torácica em 21,7%, mostrando que há uma sequela pulmonar funcional em doentes que recuperaram da COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Testes funcionais para avaliar possíveis sequelas pulmonares mostram que mesmo casos leves podem ter alterações de difusão, e à medida que a gravidade da doença aumenta, a alteração torna-se maior. Testes funcionais capazes de detetar alterações são a medição da difusão de monóxido de carbono (DLCO), com uma redução média de 47%, e a capacidade pulmonar total, com uma redução de 25% após o fim dos sintomas. Estes dados são ainda piores em doentes mais graves (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). Num seguimento de 3 meses após a alta hospitalar, até 25% dos doentes mantêm alterações de difusão (HUANG et al., 2021). Outro estudo de seguimento, após 3 meses da alta hospitalar, mostrou que até 25% dos doentes mantêm alterações espirométricas. E, 9 em 55 pessoas avaliadas (16,3%), mesmo com sintomas leves da doença na fase aguda, mantiveram alterações de difusão (ZHAO et al., 2020).

A tomografia computadorizada torácica é o exame que define a gravidade da agressão ao parênquima pulmonar de forma quantitativa. Lesões extensas, espessamento intersticial, opacidades em vidro fosco, interface irregular, padrão reticular grosso e bandas parenquimatosas preveem um maior grau de progressão para doença pulmonar intersticial residual.

Um estudo que avaliou lesões pulmonares a curto prazo após a alta hospitalar, com tomografias seriadas, mostrou que houve uma melhoria nas lesões pulmonares em 4 semanas em até 64,7% dos doentes (consolidações de 49% para 2%, opacidades focais em vidro fosco de 17,7% para 9,8%, múltiplas opacidades em vidro fosco de 80,4% para 23,5%, espessamento septal interlobular de 80,4% para 35,3%, linhas subpleurais de 29,4% para 7,8%, linhas irregulares de 41,2% para 15,7%) e desapareceram completamente em 25,5% dos doentes (LIU et al., 2020). Isto mostra que a maioria das alterações são inflamatórias e em grande parte recuperam após um mês da alta hospitalar. No entanto, lesões persistentes podem progredir para doença pulmonar intersticial persistente.

Projeto de investigação, 23 de junho de 2021 Num outro estudo, em doentes que necessitaram de ventilação mecânica, o seguimento após 3 meses mostrou recuperação completa das lesões pulmonares em apenas 2 dos 41 doentes avaliados. Neste estudo, 89% dos doentes ainda tinham opacidades em vidro fosco de acordo com a tomografia computadorizada (TC), sinais de reticulação e bandas fibróticas, com e sem distorção parenquimatosa, bronquiectasias e bronquiolectasias em até 67% dos casos, presença de destruição enfisematosa ou cavidades, com agravamento e de enfisema pré-existente. Alguns doentes apresentaram áreas de retenção aérea, mas este não foi um achado frequente, e bronquiectasias por tração eram raras. Este estudo mostrou que sequelas pulmonares em doentes que tiveram um extenso envolvimento pulmonar são muito comuns e podem progredir para doença pulmonar intersticial permanente. Além disso, a maioria das pessoas que necessitaram de ventilação mecânica tinham alterações na função pulmonar e alterações residuais visualizadas na TC de alta resolução (TCAR) (VAN GASSEL et al., 2021).

A avaliação após 6 meses da alta hospitalar de doentes com COVID-19 mostrou alterações pulmonares persistentes na TC em 52% dos indivíduos que não necessitaram de suporte de oxigénio e 54% daqueles que necessitaram de ventilação mecânica, ventilação não invasiva ou outro suporte ventilatório. Relativamente à DLCO, mesmo doentes com a forma leve da doença podem manter alterações, presentes em 22% dos doentes que não necessitaram de oxigenoterapia e em 56% dos doentes que necessitaram de algum tipo de suporte ventilatório (HUANG et al., 2021).

O tratamento do quadro pulmonar ainda na fase aguda em doentes que necessitam de intubação orotraqueal e oxigenoterapia (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) demonstrou benefício com doses imunossupressoras de corticoterapia devido a um padrão de lesão do tecido pulmonar com alveolite linfocítica, lesão fibrinóide aguda e pneumonia organizativa (REMMELINK et al., 2020), todas elas alterações agudas responsivas à corticoterapia.

Em doentes hospitalizados, o uso de corticoterapia com dexametasona e metilprednisolona tem o potencial de reduzir a mortalidade. Além disso, a comparação entre os dois tipos de corticosteroides mostrou que o uso de metilprednisolona foi mais eficaz (KO et al., 2021).

Após o período de recuperação, a doença pulmonar intersticial persiste em muitos doentes, mas as lesões não são características de fibrose definitiva com favos de mel. Segundo RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), os estudos revistos na literatura designaram as sequelas pulmonares como fibrose pulmonar. No entanto, num estudo recente, foi denominado envolvimento pulmonar intersticial persistente devido à falta de características definitivas de uma lesão fibrosante e à presença de possíveis lesões reversíveis (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

O tempo de avaliação para confirmar doença pulmonar persistente e o período de recuperação natural da doença ainda são incertos. No entanto, dados da literatura sobre o seguimento de pneumonia grave mostram que o tempo de recuperação radiológica deve ser de cerca de seis semanas. Relativamente ao MERS e SARS-CoV-1, o tempo de recuperação radiológica é de cerca de 12 semanas, com resolução completa das alterações radiológicas em dois terços dos doentes durante este período, e a manutenção de alterações radiológicas após este período indica uma alta probabilidade de doença pulmonar permanente (GEORGE et al., 2020). Esta revisão também sugere um seguimento pós-COVID-19 após 12 semanas com radiografia torácica, medições de difusão e teste de caminhada para avaliar dessaturação durante o esforço, e se alguma alteração for identificada, considera-se uma TCAR torácica para avaliar doença pulmonar intersticial. No entanto, a avaliação inicial ou rastreio realizado apenas com uma radiografia torácica simples pode levar à não identificação de sequelas pulmonares devido à sua baixa sensibilidade.

O seguimento de doentes após 6 meses da alta hospitalar mostrou alterações nas radiografias torácicas em até 25% dos doentes e difusão reduzida em 46%, mas apenas 31% dos doentes tinham dispneia ao esforço com MMRC maior ou igual a 1 (FAVERIO et al., 2021), os doentes mais graves são aqueles com maior comprometimento na capacidade de difusão e alterações nos exames de imagem (HUANG et al., 2021).

Estudos sobre qual tratamento seria mais eficaz para doença intersticial persistente ainda não foram estabelecidos na literatura médica, e os medicamentos atualmente em teste são nintedanib, pirfenidona, cloroquina e corticosteroides. Medidas profiláticas como técnicas de ventilação mecânica protetora, medidas para prevenir infeções por pneumonia e outras complicações respiratórias podem reduzir o risco de doença pulmonar residual (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Um estudo sobre o uso de corticosteroides em doentes com sequelas pulmonares mostrou uma melhoria significativa após o uso de uma dose de 0,5 mg/kg, mas com desmame rápido e início do desmame na primeira semana de uso. Este estudo não teve um grupo de controlo, e os doentes foram seguidos durante 3 meses apenas após inclusão e início do tratamento (MYALL et al., 2021). O uso de corticosteroides desempenha um papel crucial no tratamento da doença pulmonar inflamatória relacionada com a COVID-19, aparentemente em todas as fases da doença.

Uma vez que as lesões pulmonares relacionadas com a COVID-19 na fase aguda são responsivas à corticoterapia, infere-se que, para doença pulmonar intersticial persistente que demonstra um padrão inflamatório com envolvimento alveolar, a corticoterapia também pode ter um papel importante. Não existem estudos controlados e randomizados sobre qualquer tratamento e o seu efeito na história natural desta complicação da COVID-19.