Kortikosteroidterapi i pulmonale senfølger af Covid-19 (COPOSTCOVID)

Det første tilfælde af den nye coronavirus (SARS-CoV-2) blev registreret i Wuhan, Kina.

En virus med en høj spredningsevne, efter 4 måneder var der allerede 200.000 dødsfald forårsaget af COVID-19 på verdensplan, og høj incidens har en høj dødelighedsrate.

Op til 20% af berørte patienter kræver indlæggelse og iltbehandling, mere end 5% af de berørte vil kræve intensiv behandling og orotracheal intubation eller kritiske tilfælde, og 2 til 3% vil dø uanset den indførte behandling.

Coronavirus inficerer humane celler ved at binde sig til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-receptoren, en receptor til stede i celler i lungerne, hjertet, nyrerne og tarmvævet (WU et al., 2020).

I lungervæv forårsager det skade på alveolarepiteliet, som direkte påvirker reduktionen af gasudvekslingsarealet, hvilket fører til et fald i diffusionskapaciteten for ilt og kuldioxid. Efter den akutte fase af skaden begynder reparationsfasen af det beskadigede væv, og gasudvekslingsarealet forbedres i de fleste tilfælde nok til, at patienten kan fjernes fra mekanisk ventilation, men der vil være omfattende lungebeskadigelse, der stadig er i genopretningsfasen. På det tidspunkt var lungevævsskade med karakteristika af DAD allerede tydelig, med tilstedeværelse af flerkernede pneumocytter, som er sekundære til aggressionen af disse celler og proliferation af intrabronkialt fibrogranulært væv (lignende organiserende lungebetændelse eller bronchiolitis obliterans - BOOP) (TSE et al., 2004), hvilket viser lymfocytær alveolitis, akut fibrinoid skade og organiserende lungebetændelse (REMMELINK et al., 2020).

I dødelige former er der DAD med aflejring af fibrinsøs væske, dannelse af hyalin membran, hyperplasi og tab af type 2-pneumocytter, tab af kontinuitet af basalmembranen og fortykkelse af alveolært væv (WIGÉN et al., 2020).

Nogle mennesker er mere modtagelige for at udvikle den svære form for coronavirus, såsom mænd, ældre, diabetikere og overvægtige mennesker. Begrundelsen for den værre udvikling af det kliniske billede for nogle grupper på bekostning af andre er, at for prædisponerede personer har den svære form for coronavirus et svagere medfødt og adaptivt respons på virussens virkning, hvilket ville forklare, hvorfor børn og kvinder er mindre modtagelige for den svære pulmonale form (WIGÉN et al., 2020).

Efter akut lungebeskadigelse begynder en proces med reparation af de alveolære strukturer med stamceller til stede i vævet selv. Alveolære makrofager fagocyterer det beskadigede væv, producerer cytokiner og vækstfaktorer involveret i vævsreparation og stimulerer differentieringen af disse celler til dannelse af nyt væv og aflejring af bindevæv. Skade på lungeepitel og endotel forekommer i den inflammatoriske fase af COVID-19, da der er dysregulering i matrixen af metalloproteinaser (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Men når der forekommer omfattende lungebeskadigelse og aflejring af overskydende bindevæv og migration af fibroblaster, der bliver til myofibroblaster, der danner fibrotisk væv (OJO et al., 2020). Hvad der forbliver ukendt, er hvorfor visse individer udvikler sekvæl på grund af akkumulering af myofibroblaster og overdreven kollagenaflejring, mens andre hurtigt og fuldstændigt genopretter sig (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Risikofaktorerne for udvikling af vedvarende interstitiel lungesygdom er relateret til sygdommens større alvor og er højere alder, større alvor af lungeinvolvering, forhøjet laktatdehydrogenase (LDH) sekundært til omfanget af skade på lungevæv i sygdommens akutte fase, ophold på intensiv afdeling, tid med orotracheal intubation, rygning og alkoholisme (OJO et al., 2020).

En anden faktor relateret til tilstandens alvor er lymfopeni. Målingen taget i begyndelsen af tilstanden forudsiger en risiko for større lungebeskadigelse og dårligere lungegenopretning, da reduktionen i lymfocytter forårsager en mangel i viral clearance og større skade på organismen (WIGÉN et al., 2020). Ureaniveauet i begyndelsen af tilstanden er også relateret til aggressiviteten af nyreskaden og forudsiger en dårligere lungeprognose.

Den mulige mekanisme, der ville forklare vedvarende lungebeskadigelser, er, at virussen, når den binder sig til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-receptorer, internaliserer receptoren, og derved får virussen adgang til cellen og begynder at angribe organismen. På grund af downregulation er der en reduktion i udtrykket af ACE2-receptoren. Men denne receptor er en del af renin-angiotensin-systemet, som spiller en vigtig rolle i reguleringen af immunresponset og i genopretningen af beskadiget væv (WIGÉN et al., 2020). Således er processen med regulering af den inflammatoriske respons og genopretning af lungevæv nedsat, hvilket tillader større aggression mod lungesubstansen.

Der er nogle forskelle mellem lunge sygdom forårsaget af den nye coronavirus og andre former for akut respiratorisk distress-syndrom (ARDS), trods den intense aggression, hvor lungeinvolvering er den vigtigste prædiktor for alvor og sekvæl for dem alle. COVID-19 har en særlighed: den forårsager alveolær skade med lav elastance, mens andre har høj elastance. Derudover er CT-fundene forskellige fra de klassiske fund af ARDS på grund af andre ætiologier, og ændret koagulation er også et fund eksklusivt for COVID-19. Ud over disse typiske karakteristika er residual interstitiel lungesygdom i COVID-19 forskellig fra andre fibroserende sygdomme, såsom idiopatisk lungefibrose og fibroserende interstitielle lunge sygdomme, da de primært er præget af involvering af det pulmonale endotel, mens COVID-19 er præget af involvering af alveolarepiteliet (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Genopretning fra den pulmonale tilstand er en langsom proces, og patienter forbliver symptomatiske i en lang periode, hvor dyspnø er et meget almindeligt symptom. Patienter, der genopretter sig, inklusive dem med milde symptomer, opretholder træthed i 53% af tilfældene, dyspnø ved anstrengelse i 43% og brystsmerter i 21,7%, hvilket viser, at der er en funktionel lunge sekvæl hos patienter, der har genoprettet sig fra COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Funktionelle tests til vurdering af mulige lunge sekvæl viser, at selv milde tilfælde kan have diffusionsændringer, og efterhånden som sygdommens alvor stiger, bliver ændringen større. Funktionelle tests i stand til at detektere ændringer er måling af kuldioxid diffusion (DLCO) med en gennemsnitlig reduktion på 47% og total lungekapacitet med en reduktion på 25% efter afslutningen af symptomerne. Disse data er endnu værre hos mere alvorlige patienter (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). I en 3-måneders opfølgning efter hospitalsudskrivelse opretholder op til 25% af patienterne diffusionsændringer (HUANG et al., 2021). En anden opfølgningsundersøgelse efter 3 måneders hospitalsudskrivelse viste, at op til 25% af patienterne opretholder spirometriske ændringer. Og 9 ud af 55 personer evalueret (16,3%), selv med milde symptomer af sygdommen i den akutte fase, opretholdt diffusionsændringer (ZHAO et al., 2020).

Bryst CT er undersøgelsen, der definerer alvoren af aggression mod lungesubstansen på en kvantitativ måde. Omfattende læsioner, interstitiel fortykkelse, ground-glass opaciteter, uregelmæssigt interface, tykt retikulært mønster og parenchymale bånd forudsiger en højere grad af progression til residual interstitiel lungesygdom.

En undersøgelse, der evaluerede lunge læsioner på kort sigt efter hospitalsudskrivelse med serielle CT-scanninger, viste, at der var en forbedring i lunge læsioner på 4 uger hos op til 64,7% af patienterne (konsolideringer fra 49% til 2%, fokale ground-glass opaciteter fra 17,7% til 9,8%, multiple ground-glass opaciteter fra 80,4% til 23,5%, interlobulær septal fortykkelse fra 80,4% til 35,3%, subpleurale linjer fra 29,4% til 7,8%, uregelmæssige linjer fra 41,2% til 15,7%) og forsvandt helt hos 25,5% af patienterne (LIU et al., 2020). Dette viser, at de fleste af ændringerne er inflammatoriske og i høj grad genopretter sig efter en måned med hospitalsudskrivelse. Men vedvarende læsioner kan udvikle sig til vedvarende interstitiel lungesygdom.

Forskningsprojekt, 23. juni 2021 I en anden undersøgelse hos patienter, der krævede mekanisk ventilation, viste opfølgning efter 3 måneder fuldstændig genopretning af lunge læsioner i kun 2 ud af de 41 evaluerede patienter. I denne undersøgelse havde 89% af patienterne stadig ground-glass opaciteter ifølge CT, tegn på retikulation og fibrotiske bånd med og uden parenchymal distortion, bronkiektasier og bronkiolektasier i op til 67% af tilfældene, tilstedeværelse af emfysematøs destruktion eller kaviteter med forværring af præeksisterende emfysem. Nogle patienter præsenterede områder med luftretention, men dette var ikke et hyppigt fund, og traktionsbronkiektasier var sjældne. Denne undersøgelse viste, at lunge sekvæl hos patienter, der havde omfattende lungeinvolvering, er meget almindelige og kan udvikle sig til permanent interstitiel lungesygdom. Også de fleste mennesker, der krævede mekanisk ventilation, havde ændringer i lungefunktion og restændringer visualiseret på højopløselig CT (HRCT) (VAN GASSEL et al., 2021).

Vurderingen efter 6 måneder med hospitalsudskrivelse af patienter med COVID-19 viste vedvarende pulmonale ændringer på CT hos 52% af individer, der ikke krævede iltstøtte og 54% af dem, der krævede mekanisk ventilation, ikke-invasiv ventilation eller anden ventilationsstøtte. Med hensyn til DLCO kan selv patienter med den milde form af sygdommen opretholde ændringer, til stede hos 22% af patienter, der ikke krævede iltbehandling og hos 56% af patienter, der krævede en form for ventilationsstøtte (HUANG et al., 2021).

Behandlingen af den pulmonale tilstand stadig i den akutte fase hos patienter, der kræver orotracheal intubation og iltbehandling (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) demonstrerede fordel med immunosuppressive doser af kortikosteroidbehandling på grund af et mønster af skade på lungevæv med lymfocytær alveolitis, akut fibrinoid skade og organiserende lungebetændelse (REMMELINK et al., 2020), som alle er akutte ændringer responsive til kortikosteroidbehandling.

Hos indlagte patienter har brugen af kortikosteroidbehandling med dexamethason og methylprednisolon potentiale til at reducere dødeligheden. Desuden viste sammenligningen mellem de to typer kortikosteroider, at brugen af methylprednisolon var mere effektiv (KO et al., 2021).

Efter genopretningsperioden vedvarer interstitiel lungesygdom hos mange patienter, men læsionerne er ikke karakteristiske for definitiv fibrose med bikageudseende. Ifølge RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020) betegnede de gennemgåede studier i litteraturen de pulmonale sekvæl som lungefibrose. Men i en nylig undersøgelse blev det kaldt vedvarende interstitiel lungeinvolvering på grund af manglen på definitive karakteristika af en fibroserende læsion og tilstedeværelsen af mulige reversible læsioner (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Evalueringstiden for at bekræfte vedvarende lunge sygdom og perioden med naturlig genopretning fra sygdommen er stadig usikre. Men data fra litteraturen om opfølgning af svær lungebetændelse viser, at den radiologiske genopretningstid bør være omkring seks uger. Med hensyn til MERS og SARS-CoV-1 er den radiologiske genopretningstid omkring 12 uger med fuldstændig opløsning af radiologiske ændringer hos to tredjedele af patienterne i denne periode, og opretholdelsen af radiologiske ændringer efter denne periode indikerer en høj sandsynlighed for permanent lunge sygdom (GEORGE et al., 2020). Denne gennemgang foreslår også en post-COVID-19 opfølgning efter 12 uger med bryst røntgen, diffusionsmålinger og gangtest til vurdering af desaturation under anstrengelse, og hvis nogen ændring identificeres, overvejes en bryst HRCT-scanning til vurdering af interstitiel lungesygdom. Men den indledende vurdering eller screening udført kun med en simpel bryst røntgen kan føre til ikke-identifikation af lunge sekvæl på grund af dens lave følsomhed.

Opfølgning af patienter efter 6 måneder med hospitalsudskrivelse viste ændringer i bryst røntgen hos op til 25% af patienter og reduceret diffusion hos 46%, men kun 31% af patienter havde dyspnø ved anstrengelse med MMRC større end eller lig med 1 (FAVERIO et al., 2021), de mest alvorlige patienter er dem med større nedsættelse i diffusionskapacitet og ændringer i billeddannende tests (HUANG et al., 2021).

Studier om hvilken behandling ville være mest effektiv for vedvarende interstitiel sygdom er endnu ikke etableret i den medicinske litteratur, og de mediciner, der i øjeblikket testes, er nintedanib, pirfenidon, chloroquin og kortikosteroider. Profylaktiske foranstaltninger såsom beskyttende mekaniske ventilationsteknikker, foranstaltninger til forebyggelse af lungebetændelsesinfektioner og andre respiratoriske komplikationer kan reducere risikoen for residual lunge sygdom (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

En undersøgelse om brugen af kortikosteroider hos patienter med lunge sekvæl viste signifikant forbedring efter brugen af en dosis på 0,5 mg/kg, men med hurtig udtrapning og udtrapning begyndende i den første uge af brug. Denne undersøgelse havde ikke en kontrolgruppe, og patienter blev fulgt i 3 måneder kun efter inklusion og påbegyndelse af behandling (MYALL et al., 2021). Brugen af kortikosteroider spiller en afgørende rolle i behandlingen af inflammatorisk lunge sygdom relateret til COVID-19, tilsyneladende i alle faser af sygdommen.

Da COVID-19-relaterede lunge læsioner i den akutte fase er responsive til kortikosteroidbehandling, kan det udledes, at for vedvarende interstitiel lungesygdom, der demonstrerer et inflammatorisk mønster med alveolær involvering, kan kortikosteroidbehandling også have en vigtig rolle. Der er ingen kontrollerede og randomiserede studier om nogen behandling og dens effekt på den naturlige historie af denne komplikation af COVID-19.