코로나19의 폐 합병증에 대한 코르티코스테로이드 치료 (COPOSTCOVID)

신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)의 첫 번째 사례는 중국 우한에서 기록되었습니다.

확산 능력이 높은 이 바이러스는 4개월 후 전 세계적으로 COVID-19로 인한 사망자가 이미 20만 명에 달했으며, 높은 발병률은 높은 치사율을 보입니다.

영향을 받은 환자의 최대 20%가 입원 및 산소 요법이 필요하며, 영향을 받은 사람 중 5% 이상은 중환자 치료 및 구강기관 삽관 또는 중증 증례가 필요하며, 시행된 치료와 관계없이 2~3%가 사망합니다.

코로나바이러스는 폐, 심장, 신장 및 장 조직의 세포에 존재하는 수용체인 안지오텐신전환효소 2(ACE2) 수용체에 결합하여 인간 세포를 감염시킵니다(WU et al., 2020).

폐 조직에서는 폐포 상피에 손상을 일으켜 가스 교환 면적 감소에 직접적인 영향을 미치며, 이는 산소와 이산화탄소의 확산 능력 감소로 이어집니다. 손상의 급성기 이후 손상된 조직의 수복 단계가 시작되며, 대부분의 경우 가스 교환 면적이 환자가 기계 환기에서 제거될 수 있을 만큼 개선되지만, 여전히 회복 단계에 있는 광범위한 폐 손상이 있을 것입니다. 당시 DAD의 특징을 가진 폐 조직 손상이 이미 명백했으며, 다핵 폐포세포의 존재는 이러한 세포의 침습과 기관 내 섬유 과립 조직(조직화 폐렴 또는 폐쇄성 세기관지염 - BOOP와 유사)의 증식에 이차적입니다(TSE et al., 2004). 이는 림프구성 폐포염, 급성 피브리노이드 손상 및 조직화 폐렴을 입증합니다(REMMELINK et al., 2020).

치명적인 형태에서는 피브린성 삼출물 침착, 히알린 막 형성, 제2형 폐포세포의 증식 및 소실, 기저막의 연속성 상실 및 폐포 조직의 비후가 있는 DAD가 있습니다(WIGÉN et al., 2020).

일부 사람들은 남성, 노인, 당뇨병 환자 및 비만인과 같이 코로나바이러스의 중증 형태를 발병하기 더 취약합니다. 일부 그룹이 다른 그룹에 비해 임상 양상이 더 악화되는 이유는, 취약한 사람들의 경우 코로나바이러스의 중증 형태가 바이러스 작용에 대한 선천적 및 적응적 반응이 더 약하기 때문이며, 이는 어린이와 여성이 중증 폐 형태에 덜 취약한 이유를 설명할 수 있습니다(WIGÉN et al., 2020).

급성 폐 손상 후, 조직 자체에 존재하는 줄기세포를 통한 폐포 구조의 수복 과정이 시작됩니다. 폐포 대식세포는 손상된 조직을 포식하고, 조직 수복에 관여하는 사이토카인과 성장 인자를 생성하며, 새로운 조직 형성과 결합 조직 침착을 위해 이러한 세포의 분화를 자극합니다. COVID-19의 염증 단계에서 폐 상피 및 내피 손상이 발생하는데, 이는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 조절 장애가 있기 때문입니다(MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). 그러나 광범위한 폐 손상이 발생하고 과도한 결합 조직 침착 및 섬유아세포의 이동이 일어나면 섬유아세포가 섬유 조직을 형성하는 근섬유아세포로 변합니다(OJO et al., 2020). 여전히 알려지지 않은 것은 왜 특정 개인들은 근섬유아세포 축적과 과도한 콜라겐 침착으로 인한 후유증을 발병하는 반면, 다른 사람들은 빠르고 완전히 회복하는지입니다(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

지속성 간질성 폐질환 발병 위험 요인은 질병의 더 큰 중증도와 관련이 있으며, 고령, 폐 침범의 더 큰 중증도, 질병 급성기의 폐 조직 손상 범위에 이차적인 젖산 탈수소효소(LDH) 증가, 중환자실 체류, 구강기관 삽관 시간, 흡연 및 알코올 중독입니다(OJO et al., 2020).

상태의 중증도와 관련된 또 다른 요인은 림프구감소증입니다. 상태 초기에 측정한 것은 더 큰 폐 손상 위험과 더 나쁜 폐 회복을 예측하는데, 림프구 감소는 바이러스 제거 결핍과 신체에 더 큰 손상을 초래하기 때문입니다(WIGÉN et al., 2020). 상태 초기의 요소 수준 또한 신장 손상의 공격성과 관련이 있으며 더 나쁜 폐 예후를 예측합니다.

지속적인 폐 손상을 설명할 수 있는 가능한 메커니즘은 바이러스가 안지오텐신전환효소 2(ACE2) 수용체에 결합할 때 수용체를 내재화하고, 따라서 바이러스가 세포에 접근하여 신체를 공격하기 시작한다는 것입니다. 다운레귤레이션으로 인해 ACE2 수용체의 발현이 감소합니다. 그러나 이 수용체는 면역 반응 조절과 손상된 조직 회복에서 중요한 역할을 하는 레닌-안지오텐신 시스템의 일부입니다(WIGÉN et al., 2020). 따라서 염증 반응 조절과 폐 조직 회복 과정이 손상되어 폐 실질에 더 큰 침습이 가능해집니다.

신종 코로나바이러스로 인한 폐질환과 다른 형태의 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 사이에는 몇 가지 차이점이 있으며, 강력한 침습에도 불구하고 폐 침범이 모든 것의 중증도 및 후유증의 주요 예측 인자입니다. COVID-19는 특이점이 있습니다: 낮은 탄성도를 가진 폐포 손상을 일으키는 반면, 다른 것들은 높은 탄성도를 가집니다. 또한 컴퓨터 단층촬영 소견은 다른 병인에 의한 ARDS의 고전적 소견과 다르며, 변화된 응고 또한 COVID-19에만 독점적인 소견입니다. 이러한 전형적인 특징 외에도, COVID-19의 잔여 간질성 폐질환은 특발성 폐섬유증 및 섬유화 간질성 폐질환과 같은 다른 섬유화 질환과 다릅니다. 왜냐하면 후자는 주로 폐 내피 침범으로 특징지어지는 반면, COVID-19는 폐포 상피 침범으로 특징지어지기 때문입니다(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

폐 상태의 회복은 느린 과정이며, 환자들은 호흡곤란이 매우 흔한 증상으로 오랜 기간 증상을 유지합니다. 회복한 환자들, 경미한 증상을 가진 환자들 포함하여, 53%의 사례에서 피로감을 유지하고, 43%에서 운동 시 호흡곤란, 21.7%에서 흉통을 보이며, 이는 COVID-19에서 회복한 환자들에게 기능적 폐 후유증이 있음을 보여줍니다(CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

가능한 폐 후유증을 평가하기 위한 기능 검사는 심지어 경미한 증례도 확산 변화를 가질 수 있음을 보여주며, 질병의 중증도가 증가함에 따라 변화가 더 커집니다. 변화를 감지할 수 있는 기능 검사는 일산화탄소 확산 측정(DLCO)으로 평균 47% 감소, 총 폐용량으로 증상 종료 후 25% 감소입니다. 이 데이터는 더 중증 환자들에게서 더 악화됩니다(MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). 퇴원 후 3개월 추적 관찰에서 최대 25%의 환자들이 확산 변화를 유지했습니다(HUANG et al., 2021). 또 다른 추적 연구, 퇴원 후 3개월 후, 최대 25%의 환자들이 폐활량 측정 변화를 유지함을 보여주었습니다. 그리고 평가된 55명 중 9명(16.3%)은 급성기의 경미한 질병 증상에도 불구하고 확산 변화를 유지했습니다(ZHAO et al., 2020).

흉부 컴퓨터 단층촬영은 폐 실질에 대한 침습의 중증도를 정량적으로 정의하는 검사입니다. 광범위한 병변, 간질 비후, 모유리 음영, 불규칙한 인터페이스, 두꺼운 그물무늬 패턴 및 실질 밴드는 잔여 간질성 폐질환으로의 진행 정도를 더 크게 예측합니다.

퇴원 후 단기간에 연속 단층촬영으로 폐 병변을 평가한 연구는 최대 64.7%의 환자에서 4주 내에 폐 병변이 개선됨을 보여주었습니다(고형화 49%에서 2%로, 국소 모유리 음영 17.7%에서 9.8%로, 다발성 모유리 음영 80.4%에서 23.5%로, 소엽간 중격 비후 80.4%에서 35.3%로, 흉막하 선 29.4%에서 7.8%로, 불규칙 선 41.2%에서 15.7%로) 그리고 25.5%의 환자에서 완전히 사라졌습니다(LIU et al., 2020). 이는 대부분의 변화가 염증성이며 퇴원 후 한 달 후에 상당히 회복됨을 보여줍니다. 그러나 지속적인 병변은 지속성 간질성 폐질환으로 진행할 수 있습니다.

연구 프로젝트, 2021년 6월 23일 다른 연구에서, 기계 환기가 필요한 환자들에서, 3개월 후 추적 관찰은 평가된 41명의 환자 중 단 2명에서만 폐 병변의 완전한 회복을 보여주었습니다. 이 연구에서 89%의 환자들은 여전히 컴퓨터 단층촬영(CT)에 따라 모유리 음영을 보였으며, 그물무늬 및 섬유성 밴드의 징후, 실질 변형 유무와 관계없이 최대 67%의 사례에서 기관지확장증 및 세기관지확장증, 기존 폐기종의 악화와 함께 폐기종성 파괴 또는 공동의 존재를 보였습니다. 일부 환자들은 공기 저류 영역을 보였지만 이는 흔한 소견은 아니었으며, 견인 기관지확장증은 드물었습니다. 이 연구는 광범위한 폐 침범을 가진 환자들의 폐 후유증이 매우 흔하며 영구적인 간질성 폐질환으로 진행할 수 있음을 보여주었습니다. 또한 기계 환기가 필요한 대부분의 사람들은 폐 기능 변화와 고해상도 CT(HRCT)에서 시각화된 잔여 변화를 보였습니다(VAN GASSEL et al., 2021).

COVID-19 환자의 퇴원 후 6개월 평가는 산소 지원이 필요하지 않은 개인의 52%와 기계 환기, 비침습적 환기 또는 기타 환기 지원이 필요한 개인의 54%에서 CT상 지속적인 폐 변화를 보여주었습니다. DLCO에 관해서는, 심지어 질병의 경미한 형태를 가진 환자들도 변화를 유지할 수 있으며, 산소 요법이 필요하지 않은 환자의 22%와 어떤 유형의 환기 지원이 필요한 환자의 56%에서 존재했습니다(HUANG et al., 2021).

구강기관 삽관 및 산소 요법이 필요한 환자들의 급성기 폐 상태 치료(DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020)는 림프구성 폐포염, 급성 피브리노이드 손상 및 조직화 폐렴(REMMELINK et al., 2020)과 같은 폐 조직 손상 패턴으로 인해 면역억제 용량의 코르티코스테로이드 요법으로 이익을 보여주었으며, 이 모두는 코르티코스테로이드 요법에 반응하는 급성 변화입니다.

입원 환자에서 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론을 사용한 코르티코스테로이드 요법은 사망률 감소 가능성이 있습니다. 또한 두 유형의 코르티코스테로이드 비교는 메틸프레드니솔론 사용이 더 효과적임을 보여주었습니다(KO et al., 2021).

회복 기간 후, 많은 환자들에서 간질성 폐질환이 지속되지만 병변은 벌집모양 변화를 동반한 확정적 섬유화의 특징을 보이지 않습니다. RAI et al., 2020(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020)에 따르면, 문헌에서 검토된 연구들은 폐 후유증을 폐섬유증으로 명명했습니다. 그러나 최근 연구에서는 섬유화 병변의 확정적 특성 부족과 가능한 가역적 병변의 존재로 인해 지속성 간질성 폐 침범이라고 불렸습니다(WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

지속성 폐질환을 확인하기 위한 평가 시간과 질병의 자연 회복 기간은 여전히 불확실합니다. 그러나 중증 폐렴 추적 관찰에 관한 문헌 데이터는 방사선학적 회복 시간이 약 6주 정도여야 함을 보여줍니다. MERS 및 SARS-CoV-1에 관해서는, 방사선학적 회복 시간은 약 12주이며, 이 기간 동안 환자의 3분의 2에서 방사선학적 변화의 완전한 해결을 보이며, 이 기간 이후 방사선학적 변화 유지는 영구적 폐질환의 높은 가능성을 나타냅니다(GEORGE et al., 2020). 이 검토는 또한 흉부 X선, 확산 측정 및 운동 중 포화도 저하 평가를 위한 보행 검사와 함께 COVID-19 후 12주 후 추적 관찰을 제안하며, 어떤 변화가 확인되면 간질성 폐질환 평가를 위해 흉부 HRCT 스캔을 고려합니다. 그러나 낮은 민감도로 인해 단순 흉부 X선만으로 수행된 초기 평가 또는 스크리닝은 폐 후유증을 식별하지 못할 수 있습니다.

퇴원 후 6개월 환자 추적 관찰은 최대 25%의 환자에서 흉부 X선 변화와 46%에서 감소된 확산을 보여주었지만, 단지 31%의 환자만이 MMRC 1 이상의 운동 시 호흡곤란을 보였습니다(FAVERIO et al., 2021). 가장 중증 환자들은 확산 능력과 영상 검사 변화에서 더 큰 장애를 가진 환자들입니다(HUANG et al., 2021).

지속성 간질성 질환에 어떤 치료가 가장 효과적인지에 대한 연구는 아직 의학 문헌에 확립되지 않았으며, 현재 테스트 중인 약물은 닌테다닙, 피르페니돈, 클로로퀸 및 코르티코스테로이드입니다. 보호적 기계 환기 기술, 폐렴 감염 및 기타 호흡기 합병증 예방 조치와 같은 예방적 조치는 잔여 폐질환 위험을 감소시킬 수 있습니다(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

폐 후유증 환자에서 코르티코스테로이드 사용에 관한 연구는 0.5 mg/kg 용량 사용 후 유의한 개선을 보여주었지만, 빠른 감량과 사용 첫 주부터 감량 시작을 동반했습니다. 이 연구는 대조군이 없었으며, 환자들은 포함 및 치료 시작 후 3개월만 추적 관찰되었습니다(MYALL et al., 2021). 코르티코스테로이드 사용은 COVID-19와 관련된 염증성 폐질환 치료에서 질병의 모든 단계에서 중요한 역할을 합니다.

COVID-19 관련 폐 병변이 급성기에 코르티코스테로이드 요법에 반응하기 때문에, 폐포 침범과 함께 염증 패턴을 보이는 지속성 간질성 폐질환에 대해서도 코르티코스테로이드 요법이 중요한 역할을 할 수 있다고 추론됩니다. 이 COVID-19 합병증의 자연 경과에 대한 어떤 치료와 그 효과에 대한 통제 및 무작위 연구는 없습니다.