Kortikosteroidterapi vid lungsjukdomar efter Covid-19 (COPOSTCOVID)

Det första fallet av det nya coronaviruset (SARS-CoV-2) registrerades i Wuhan, Kina.

Ett virus med hög spridningsförmåga, efter 4 månader fanns det redan 200 000 dödsfall orsakade av COVID-19 världen över, och hög incidens har en hög dödlighet.

Upp till 20 % av drabbade patienter kräver sjukhusvård och syrgasbehandling, mer än 5 % av de drabbade kommer att kräva intensivvård och orotrakeal intubation eller kritiska fall, och 2 till 3 % kommer att avlida oavsett den instiftade behandlingen.

Coronaviruset infekterar mänskliga celler genom att binda sig till angiotensin-konverterande enzym 2 (ACE2)-receptorn, en receptor som finns i lung-, hjärt-, njur- och tarmvävnadsceller (WU et al., 2020).

I lungvävnad orsakar det skador på alveolarepiteliet, vilket direkt påverkar minskningen av gasutbytesytan, vilket leder till en minskning av syrets och koldioxidens diffusionsförmåga. Efter skadans akuta fas börjar reparationsfasen av den skadade vävnaden, och gasutbytesytan förbättras, i de flesta fall tillräckligt för att patienten ska kunna avlägsnas från mekanisk ventilation, men det kommer att finnas omfattande lungskador som fortfarande är i återhämtningsfasen. Vid den tiden var lungvävnadsskador med karaktär av DAD redan tydliga, med förekomst av flerkärniga pneumocyter, som är sekundära till angreppet på dessa celler och proliferation av intrabronkiellt fibrögt granulärt vävnad (liknande organiserande pneumoni eller oblitererande bronkiolit - BOOP) (TSE et al., 2004), vilket visar lymfocytär alveolit, akut fibrinoid skada och organiserande pneumoni (REMMELINK et al., 2020).

I dödliga former finns DAD med avsättning av fibrinöst exsudat, bildning av hyalinmembran, hyperplasi och förlust av typ 2-pneumocyter, förlust av kontinuitet i basalmembranet och förtjockning av alveolärvävnaden (WIGÉN et al., 2020).

Vissa människor är mer mottagliga för att utveckla den svåra formen av coronavirus, som män, äldre, diabetiker och överviktiga. Motiveringen för den sämre utvecklingen av det kliniska tillståndet för vissa grupper till nackdel för andra är att för predisponerade personer har den svåra formen av coronavirus ett svagare medfött och adaptivt svar på virusets verkan, vilket skulle förklara varför barn och kvinnor är mindre mottagliga för den svåra lungformen (WIGÉN et al., 2020).

Efter akut lungskada börjar en process av reparation av alveolära strukturer med stamceller som finns i vävnaden själv. Alveolära makrofager fagocyterar den skadade vävnaden, producerar cytokiner och tillväxtfaktorer involverade i vävnadsreparation och stimulerar differentieringen av dessa celler för bildning av ny vävnad och avsättning av bindvävnad. Skada på lungans epitel och endotel sker i den inflammatoriska fasen av COVID-19, eftersom det finns dysreglering i matrixen av metalloproteinaser (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Men när omfattande lungskada inträffar och avsättning av överflödig bindvävnad och migration av fibroblaster som blir myofibroblaster och bildar fibröst vävnad (OJO et al., 2020). Vad som fortfarande är okänt är varför vissa individer utvecklar följdsjukdomar på grund av ackumulering av myofibroblaster och överdriven kollagenavsättning, medan andra återhämtar sig snabbt och fullständigt (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Riskfaktorerna för utveckling av bestående interstitiell lungsjukdom är relaterade till större svårighetsgrad av sjukdomen och är högre ålder, större svårighetsgrad av lungpåverkan, ökad laktatdehydrogenas (LDH) sekundärt till omfattningen av skador på lungvävnad i sjukdomens akuta fas, vistelse på intensivvårdsavdelning, tid för orotrakeal intubation, rökning och alkoholism (OJO et al., 2020).

En annan faktor relaterad till svårighetsgraden av tillståndet är lymfopeni. Mätningen som tas i början av tillståndet förutsäger en risk för större lungskador och sämre lungåterhämtning eftersom minskningen av lymfocyter orsakar brist på viral clearance och större skador på organismen (WIGÉN et al., 2020). Ureanivån i början av tillståndet är också relaterad till aggressiviteten i njurskadan och förutsäger en sämre lungprognos.

Den möjliga mekanismen som skulle förklara bestående lungskador är att viruset, när det binder sig till angiotensin-konverterande enzym 2 (ACE2)-receptorer, internaliserar receptorn, och således får viruset tillgång till cellen och börjar attackera organismen. På grund av nedreglering finns det en minskning av uttrycket av ACE2-receptorn. Denna receptor är dock en del av renin-angiotensinsystemet, som spelar en viktig roll i regleringen av immunresponsen och i återhämtningen av skadad vävnad (WIGÉN et al., 2020). Således är processen för reglering av den inflammatoriska responsen och återhämtning av lungvävnad försämrad, vilket möjliggör större aggression mot lungparenkymet.

Det finns några skillnader mellan lungsjukdomen orsakad av det nya coronaviruset och andra former av akut respiratorisk distressyndrom (ARDS), trots intensiv aggression, där lungpåverkan är den främsta prediktorn för svårighetsgrad och följdsjukdomar av alla. COVID-19 har en egenhet: det orsakar alveolär skada med låg elastans, medan andra har hög elastans. Dessutom är datortomografifunna annorlunda från de klassiska funna vid ARDS på grund av andra etiologier, och förändrad koagulation är också ett funnande exklusivt för COVID-19. Utöver dessa typiska egenskaper är resterande interstitiell lungsjukdom vid COVID-19 annorlunda från andra fibröserande sjukdomar, som idiopatisk lungfibros och fibröserande interstitiella lungsjukdomar, eftersom de främst kännetecknas av påverkan av lungans endotel, medan COVID-19 kännetecknas av påverkan av alveolarepiteliet (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Återhämtning från lungtillståndet är en långsam process, och patienter förblir symtomatiska under en lång period, med dyspné som ett mycket vanligt symptom. Patienter som återhämtar sig, inklusive de med milda symptom, behåller trötthet i 53 % av fallen, ansträngningsdyspné i 43 % och bröstsmärta i 21,7 %, vilket visar att det finns en funktionell lungföljdsjukdom hos patienter som har återhämtat sig från COVID-19 (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Funktionstester för att bedöma möjliga lungföljdsjukdomar visar att även milda fall kan ha diffusionsförändringar, och när sjukdomens svårighetsgrad ökar blir förändringen större. Funktionstester som kan upptäcka förändringar är mätning av koldioxidiffusion (DLCO), med en genomsnittlig minskning på 47 %, och total lungkapacitet, med en minskning på 25 % efter slutet av symtomen. Dessa data är ännu värre hos svårare patienter (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). I en 3-månadersuppföljning efter sjukhusutskrivning upprätthåller upp till 25 % av patienterna diffusionsförändringar (HUANG et al., 2021). En annan uppföljningsstudie, efter 3 månader av sjukhusutskrivning, visade att upp till 25 % av patienterna upprätthåller spirometriska förändringar. Och, 9 av 55 personer utvärderade (16,3 %), även med milda symptom av sjukdomen i den akuta fasen, upprätthöll diffusionsförändringar (ZHAO et al., 2020).

Bröst datortomografi är undersökningen som definierar svårighetsgraden av aggression mot lungparenkymet på ett kvantitativt sätt. Omfattande lesioner, interstitiell förtjockning, glasaktiga opaciteter, oregelbunden gränsyta, tjockt retikulärt mönster och parenkymala band förutsäger en högre grad av progression till resterande interstitiell lungsjukdom.

En studie som utvärderade lunglesioner på kort sikt efter sjukhusutskrivning, med seriella tomografier, visade att det fanns en förbättring av lunglesioner på 4 veckor i upp till 64,7 % av patienterna (konsolideringar från 49 % till 2 %, fokala glasaktiga opaciteter från 17,7 % till 9,8 %, multipla glasaktiga opaciteter från 80,4 % till 23,5 %, interlobulärt septalförtjockning från 80,4 % till 35,3 %, subpleurala linjer från 29,4 % till 7,8 %, oregelbundna linjer från 41,2 % till 15,7 %) och försvann helt i 25,5 % av patienterna (LIU et al., 2020). Detta visar att de flesta förändringarna är inflammatoriska och i stor utsträckning återhämtar sig efter en månad av sjukhusutskrivning. Men bestående lesioner kan utvecklas till bestående interstitiell lungsjukdom.

Forskningsprojekt, 23 juni 2021 I en annan studie, hos patienter som krävde mekanisk ventilation, visade uppföljning efter 3 månader fullständig återhämtning av lunglesioner i endast 2 av de 41 patienterna utvärderade. I denna studie hade 89 % av patienterna fortfarande glasaktiga opaciteter enligt datortomografi (DT), tecken på retikulation och fibrösa band, med och utan parenkymal distortion, bronkiektasi och bronkiolektasi i upp till 67 % av fallen, förekomst av emfysematös destruktion eller kaviteter, med försämring och av pre-existerande emfysem. Vissa patienter presenterade områden med luftkvarhållning, men detta var inte ett vanligt funnande, och traktionsbronkiektasi var sällsynt. Denna studie visade att lungföljdsjukdomar hos patienter som hade omfattande lungpåverkan är mycket vanliga och kan utvecklas till permanent interstitiell lungsjukdom. Dessutom hade de flesta personer som krävde mekanisk ventilation förändringar i lungfunktion och resterande förändringar visualiserade på högupplöst DT (HRDT) (VAN GASSEL et al., 2021).

Utvärderingen efter 6 månader av sjukhusutskrivning av patienter med COVID-19 visade bestående lungförändringar på DT i 52 % av individer som inte krävde syrstöd och 54 % av de som krävde mekanisk ventilation, icke-invasiv ventilation eller annan ventilationsstöd. Angående DLCO kan även patienter med den milda formen av sjukdomen upprätthålla förändringar, närvarande i 22 % av patienter som inte krävde syrgasbehandling och i 56 % av patienter som krävde någon typ av ventilationsstöd (HUANG et al., 2021).

Behandlingen av lungtillståndet fortfarande i den akuta fasen hos patienter som kräver orotrakeal intubation och syrgasbehandling (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020) demonstrerade fördel med immunosuppressiva doser av kortikosteroidbehandling på grund av ett mönster av skada på lungvävnad med lymfocytär alveolit, akut fibrinoid skada och organiserande pneumoni (REMMELINK et al., 2020), alla är akuta förändringar som svarar på kortikosteroidbehandling.

Hos inlagda patienter har användningen av kortikosteroidbehandling med dexamethason och metylprednisolon potential att minska dödligheten. Dessutom visade jämförelsen mellan de två typerna av kortikosteroider att användningen av metylprednisolon var mer effektiv (KO et al., 2021).

Efter återhämtningsperioden kvarstår interstitiell lungsjukdom hos många patienter, men lesionerna är inte karakteristiska för definitiv fibros med bikakestruktur. Enligt RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020), betecknade de studier som granskades i litteraturen lungföljdsjukdomarna som lungfibros. Men i en nyligen studie kallades det bestående interstitiell lungpåverkan på grund av bristen på definitiva egenskaper av en fibröserande lesion och närvaron av möjliga reversibla lesioner (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Utvärderingstiden för att bekräfta bestående lungsjukdom och perioden för naturlig återhämtning från sjukdomen är fortfarande osäker. Men data från litteraturen om uppföljning av svår pneumoni visar att den radiologiska återhämtningstiden bör vara cirka sex veckor. Angående MERS och SARS-CoV-1 är den radiologiska återhämtningstiden cirka 12 veckor, med fullständig upplösning av radiologiska förändringar i två tredjedelar av patienterna under denna period, och upprätthållandet av radiologiska förändringar efter denna period indikerar en hög sannolikhet för permanent lungsjukdom (GEORGE et al., 2020). Denna översikt föreslår också en post-COVID-19 uppföljning efter 12 veckor med bröst röntgen, diffusionsmätningar och gångtest för att bedöma desaturation under ansträngning, och om någon förändring identifieras övervägs en bröst HRDT-skanning för att bedöma interstitiell lungsjukdom. Men den initiala bedömningen eller screening som endast utförs med en enkel bröst röntgen kan leda till icke-identifiering av lungföljdsjukdomar på grund av dess låga känslighet.

Uppföljning av patienter efter 6 månader av sjukhusutskrivning visade förändringar i bröst röntgen i upp till 25 % av patienter och reducerad diffusion i 46 %, men endast 31 % av patienterna hade ansträngningsdyspné med MMRC större än eller lika med 1 (FAVERIO et al., 2021), de svåraste patienterna är de med större påverkan i diffusionskapacitet och förändringar i bildundersökningar (HUANG et al., 2021).

Studier om vilken behandling som skulle vara mest effektiv för bestående interstitiell sjukdom har ännu inte etablerats i den medicinska litteraturen, och de läkemedel som för närvarande testas är nintedanib, pirfenidon, klorokin och kortikosteroider. Profylaktiska åtgärder som skyddande mekanisk ventilationstekniker, åtgärder för att förhindra pneumoniinfektioner och andra respiratoriska komplikationer kan minska risken för resterande lungsjukdom (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

En studie om användningen av kortikosteroider hos patienter med lungföljdsjukdom visade signifikant förbättring efter användningen av en dos på 0,5 mg/kg, men med snabb utvänjning och utvänjning som börjar i den första veckan av användning. Denna studie hade inte en kontrollgrupp, och patienter följdes i 3 månader endast efter inkludering och behandlingsstart (MYALL et al., 2021). Användningen av kortikosteroider spelar en avgörande roll i behandlingen av inflammatorisk lungsjukdom relaterad till COVID-19, tydligen i alla faser av sjukdomen.

Eftersom COVID-19-relaterade lunglesioner i den akuta fasen svarar på kortikosteroidbehandling, dras slutsatsen att, för bestående interstitiell lungsjukdom som demonstrerar ett inflammatoriskt mönster med alveolär påverkan, kan kortikosteroidbehandling också ha en viktig roll. Det finns inga kontrollerade och randomiserade studier om någon behandling och dess effekt på den naturliga historien av denna komplikation av COVID-19.