Kortikosteroiditerapia Covid-19:n keuhkoseurauksissa (COPOSTCOVID)

Ensimmäinen uuden koronaviruksen (SARS-CoV-2) tapaus kirjattiin Wuhanissa, Kiinassa.

Viruksella, jolla on suuri leviämiskyky, oli neljän kuukauden jälkeen jo 200 000 kuolemaa COVID-19:n aiheuttamana maailmanlaajuisesti, ja korkea ilmaantuvuus on korkea kuolleisuusaste.

Jopa 20 % sairastuneista potilaista vaatii sairaalahoitoa ja happiterapiaa, yli 5 % sairastuneista tarvitsee tehohoitoa ja suukoppaputkea tai kriittisiä tapauksia, ja 2–3 % kuolee riippumatta käytetyistä hoidoista.

Koronavirus tarttuu ihmisen soluihin sitoutumalla angiotensiini-konvertaasi entsyymi 2 (ACE2) reseptoriin, joka on läsnä keuhkojen, sydämen, munuaisten ja suoliston kudoksessa (WU et al., 2020).

Keuhkokudoksessa se aiheuttaa vaurioita alveoliepiteeliin, mikä vaikuttaa suoraan kaasujenvaihtoalan vähenemiseen, johtaen hapen ja hiilidioksidin diffuusiokyvyn laskuun. Vamman akuutin vaiheen jälkeen vaurioituneen kudoksen korjausvaihe alkaa, ja kaasujenvaihtoala paranee useimmissa tapauksissa riittävästi, jotta potilas voidaan poistaa mekaaniselta hengitykseltä, mutta laajoja keuhkovaurioita jää vielä toipumisvaiheessa. Tuolloin keuhkokudosvauriot, joilla oli DAD:n piirteitä, olivat jo ilmeisiä, monitumaisilla pneumosyytteillä, jotka ovat seurausta näiden solujen vauriosta ja intrabronkiaalisesta fibro-granulaarisesta kudoksen kasvusta (samankaltaista kuin organisoiva keuhkokuume tai obliteroiva bronkioliitti - BOOP) (TSE et al., 2004), osoittaen lymfosyyttistä alveoliittia, akuuttia fibrinoidivauriota ja organisoivaa keuhkokuumeita (REMMELINK et al., 2020).

Kuolemaan johtavissa muodoissa on DAD fibrinöösin eksudaatin kerrostumalla, hyaliinikalvon muodostumalla, tyypin 2 pneumosyyttien hyperplasian ja menetyksellä, peruskalvon jatkuvuuden menetyksellä ja alveolaarisen kudoksen paksuuntumisella (WIGÉN et al., 2020).

Jotkut ihmiset ovat alttiimpia kehittämään koronaviruksen vakavan muodon, kuten miehet, vanhukset, diabeetikot ja lihavat henkilöt. Perustelu huonommalle kliiniselle kehitykselle joillekin ryhmille muihin verrattuna on, että alttiilla henkilöillä koronaviruksen vakavalla muodolla on heikompi synnynnäinen ja adaptiivinen vaste viruksen toimintaan, mikä selittäisi, miksi lapset ja naiset ovat vähemmän alttiita vakavalle keuhkomuodolle (WIGÉN et al., 2020).

Akuutin keuhkovamman jälkeen alveolaaristen rakenteiden korjausprosessi alkaa kudoksessa olevilla kantasoluilla. Alveolaariset makrofagit fagosytoivat vaurioitunutta kudosta, tuottavat sytokiineja ja kasvutekijöitä, jotka osallistuvat kudoksen korjaukseen, ja stimuloivat näiden solujen erilaistumista uuden kudoksen muodostamiseksi ja sidekudoksen kerrostumiseksi. Keuhkojen epiteelin ja endotelin vaurio tapahtuu COVID-19:n tulehdusvaiheessa, koska metalloproteinaasien matriisissa on häiriöitä (MO et al., 2020)(RAI; SHARMA; KUMAR, 2020). Kuitenkin, kun laajat keuhkovauriot tapahtuvat ja liiallisen sidekudoksen kerrostuminen sekä fibroblastien migraatio, jotka muuttuvat myofibroblasteiksi muodostaen fibroottista kudosta (OJO et al., 2020). Mikä on edelleen tuntematonta, on miksi tietyt yksilöt kehittävät seuraamuksia myofibroblastien kertymisen ja liiallisen kollageenin kerrostumisen vuoksi, kun taas toiset toipuvat nopeasti ja täysin (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Pysyvän interstisiaalisen keuhkosairauden kehittymisen riskitekijät liittyvät sairauden suurempaan vakavuuteen ja ovat vanhempi ikä, suurempi keuhkojen vaurioitumisen vakavuus, lisääntynyt laktaattidehydrogenaasi (LDH) keuhkokudoksen vaurioitumisen laajuuden seurauksena sairauden akuutissa vaiheessa, tehohoidon yksikössä oleskelu, suukoppaputken aika, tupakointi ja alkoholismi (OJO et al., 2020).

Toinen tilan vakavuuteen liittyvä tekijä on lymfopenia. Alussa tehty mittaus ennustaa suurempaa keuhkovaurioriskiä ja huonompaa keuhkojen toipumista, koska lymfosyyttien väheneminen aiheuttaa puutetta viruksen poistamisessa ja suurempia vaurioita elimistölle (WIGÉN et al., 2020). Virtsan urea-taso alussa liittyy myös munuaisvaurion aggressiivisuuteen ja ennustaa huonompaa keuhkoprognoosia.

Mahdollinen mekanismi, joka selittäisi pysyviä keuhkovaurioita, on, että virus sitoutuessaan angiotensiini-konvertaasi entsyymi 2 (ACE2) reseptoreihin, internalisoi reseptorin, ja näin virus pääsee soluun ja alkaa hyökätä elimistöä vastaan. Alaregulaation vuoksi ACE2-reseptorin ilmentyminen vähenee. Kuitenkin tämä reseptori on osa reniini-angiotensiini-järjestelmää, jolla on tärkeä rooli immuunivasteen säätelyssä ja vaurioituneen kudoksen toipumisessa (WIGÉN et al., 2020). Näin ollen tulehdusvasteen säätelyprosessi ja keuhkokudoksen toipuminen heikkenee, mikä mahdollistaa suuremman aggression keuhkoparenkymaa kohtaan.

On joitain eroja uuden koronaviruksen aiheuttaman keuhkosairauden ja muiden akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) muotojen välillä, huolimatta voimakkaasta aggressiosta, ja keuhkojen vaurioitumisella on tärkein ennustaja vakavuudelle ja seuraamuksille kaikissa. COVID-19:lla on erikoisuus: se aiheuttaa alveolaarivaurioita alhaisella elastanssilla, kun taas muilla on korkea elastanssi. Lisäksi tietokonetomografian löydökset poikkeavat klassisista ARDS-löydöksistä muista etiologioista, ja muuttunut veren hyytyminen on myös COVID-19:lle yksinomainen löydös. Näiden tyypillisten piirteiden lisäksi jäännöksellinen interstisiaalinen keuhkosairaus COVID-19:ssa eroaa muista fibroosia aiheuttavista sairauksista, kuten idiopaattisesta keuhkofibroosista ja fibroosivista interstisiaalisista keuhkosairauksista, koska ne merkitsevät pääasiassa keuhkojen endotelin vaurioitumisesta, kun taas COVID-19 merkitsee alveoliepiteelin vaurioitumisesta (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Keuhkotilan toipuminen on hidas prosessi, ja potilaat pysyvät oireellisina pitkän ajan, ja dyspnea on hyvin yleinen oire. Toipuneet potilaat, mukaan lukien lievät oireiset, säilyttävät väsymystä 53 % tapauksista, rasitusdyspneaa 43 %:ssa ja rintakipua 21,7 %:ssa, osoittaen, että COVID-19:sta toipuneilla potilailla on toiminnallisia keuhkoseuraamuksia (CARFÌ; BERNABEI; LANDI, 2020).

Mahdollisten keuhkoseuraamusten arviointiin tarkoitetut toiminnalliset testit osoittavat, että jopa lievät tapaukset voivat aiheuttaa diffuusiomuutoksia, ja sairauden vakavuuden kasvaessa muutokset suurenevat. Diffuusiomuutoksia havaitsevat toiminnalliset testit ovat hiilimonoksidin diffuusion (DLCO) mittaus, keskimäärin 47 %:n vähenemällä, ja kokonaiskeuhkokapasiteetti, 25 %:n vähenemällä oireiden päättymisen jälkeen. Nämä tiedot ovat vielä huonompia vakavammilla potilailla (MO et al., 2020), (NUSAIR, 2020). Kolmen kuukauden seurannassa sairaalasta kotiutumisen jälkeen jopa 25 % potilaista säilyttää diffuusiomuutoksia (HUANG et al., 2021). Toinen seurantatutkimus, kolmen kuukauden kuluttua sairaalasta kotiutumisesta, osoitti, että jopa 25 % potilaista säilyttää spirometrisiä muutoksia. Ja 9/55 arvioidusta henkilöstä (16,3 %), jopa lievillä sairauden oireilla akuutissa vaiheessa, säilytti diffuusiomuutoksia (ZHAO et al., 2020).

Rintakehän tietokonetomografia on tutkimus, joka määrittää keuhkoparenkyman aggression vakavuuden kvantitatiivisesti. Laajat vauriot, interstisiaalinen paksuuntuminen, lasimaiseksi tummuneet alueet, epäsäännöllinen rajapinta, paksu retikulaarinen kuvio ja parenkymaaliset nauhat ennustavat suurempaa taipumusta jäännökselliseen interstisiaaliseen keuhkosairauteen.

Tutkimus, joka arvioi keuhkovaurioita lyhyellä aikavälillä sairaalasta kotiutumisen jälkeen, sarjatommografioilla, osoitti, että keuhkovaurioiden paraneminen tapahtui 4 viikossa jopa 64,7 %:ssa potilaista (konsolidaatiot 49 %:sta 2 %:iin, keskittyneet lasimaiseksi tummuneet alueet 17,7 %:sta 9,8 %:iin, useat lasimaiseksi tummuneet alueet 80,4 %:sta 23,5 %:iin, lohkojen välisen väliseinän paksuuntuminen 80,4 %:sta 35,3 %:iin, subpleuraaliset viivat 29,4 %:sta 7,8 %:iin, epäsäännölliset viivat 41,2 %:sta 15,7 %:iin) ja hävisivät kokonaan 25,5 %:ssa potilaista (LIU et al., 2020). Tämä osoittaa, että suurin osa muutoksista on tulehduksellisia ja suurelta osin toipuvat kuukauden kuluttua sairaalasta kotiutumisesta. Kuitenkin pysyvät vauriot voivat edetä pysyvään interstisiaaliseen keuhkosairauteen.

Tutkimushanke, 23. kesäkuuta 2021 Toisessa tutkimuksessa potilailla, jotka vaativat mekaanista hengitystä, seuranta kolmen kuukauden kuluttua osoitti täydellisen keuhkovaurioiden toipumisen vain 2/41 arvioidusta potilaasta. Tässä tutkimuksessa 89 % potilaista oli vielä lasimaiseksi tummuneita alueita tietokonetomografian (TT) mukaan, verkkomaisten muutosten ja fibroottisten nauhojen merkkejä, ja ilman parenkymaalista vääristymää, bronkiektasioita ja bronkiolektasioita jopa 67 % tapauksista, emfyseemaisten tuhoalueiden tai onteloita, joissa oli pahenemista ja jo olemassa olevaa emfyseemaa. Jotkut potilaat esittivät ilman säilytysalueita, mutta tämä ei ollut yleinen löydös, ja vetobronkiektasiat olivat harvinaisia. Tämä tutkimus osoitti, että keuhkoseuraamukset potilailla, joilla oli laajoja keuhkovaurioita, ovat hyvin yleisiä ja voivat edetä pysyvään interstisiaaliseen keuhkosairauteen. Lisäksi useimmat henkilöt, jotka vaativat mekaanista hengitystä, olivat keuhkotoiminnan muutoksia ja jäännöksellisiä muutoksia korkearesoluutioisessa TT:ssä (HRTT) havaittavissa (VAN GASSEL et al., 2021).

Arviointi kuuden kuukauden kuluttua sairaalasta kotiutumisesta COVID-19-potilailla osoitti pysyviä keuhkomuutoksia TT:ssä 52 %:ssa henkilöistä, jotka eivät tarvinneet happitukea, ja 54 %:ssa niistä, jotka tarvitsivat mekaanista hengitystä, ei-invasiivista hengitystä tai muuta hengitystukea. DLCO:n suhteen jopa lievän sairausmuodon potilaat voivat säilyttää muutoksia, esiintyen 22 %:ssa potilaista, jotka eivät tarvinneet happiterapiaa, ja 56 %:ssa potilaista, jotka tarvitsivat jonkinlaista hengitystukea (HUANG et al., 2021).

Keuhkotilan hoito vielä akuutissa vaiheessa potilailla, jotka vaativat suukoppaputkea ja happiterapiaa (DE BACKER; AZOULAY; VINCENT, 2020), osoitti hyötyä immunosupressiivisilla kortikosteroidiannoksilla keuhkokudoksen vaurion kuvion vuoksi lymfosyyttisellä alveoliitilla, akuutilla fibrinoidivauriolla ja organisoivalla keuhkokuumeella (REMMELINK et al., 2020), jotka kaikki ovat akuutteja muutoksia, jotka reagoivat kortikosteroidihoidolle.

Sairaalassa olevilla potilailla kortikosteroidihoidon käyttö deksametasonilla ja metyyliprednisolonilla voi vähentää kuolleisuutta. Lisäksi vertailu kahden kortikosteroidityypin välillä osoitti, että metyyliprednisolonin käyttö oli tehokkaampaa (KO et al., 2021).

Toipumisjakson jälkeen interstisiaalinen keuhkosairaus pysyy monilla potilailla, mutta vauriot eivät ole tyypillisiä lopulliselle fibroosille hunajakennon muodostumisella. RAI et al., 2020 (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020) mukaan kirjallisuudessa tarkastellut tutkimukset nimesivät keuhkoseuraamukset keuhkofibroosiksi. Kuitenkin viimeisimmässä tutkimuksessa sitä kutsuttiin pysyväksi interstisiaaliseksi keuhkojen vaurioitumiseksi fibroosin vaurion lopullisten piirteiden puutteen ja mahdollisesti palautuvien vaurioiden läsnäolon vuoksi (WELLS; DEVARAJ; DESAI, 2021).

Arviointiaika pysyvän keuhkosairauden vahvistamiseksi ja sairauden luonnollisen toipumisen ajanjakso ovat edelleen epävarmoja. Kuitenkin kirjallisuuden tiedot vakavan keuhkokuumeen seurannasta osoittavat, että radiologisen toipumisen ajan tulisi olla noin kuusi viikkoa. MERS:n ja SARS-CoV-1:n suhteen radiologinen toipumisaika on noin 12 viikkoa, radiologisten muutosten täydellinen ratkaisu kahdessa kolmasosassa potilaista tänä aikana, ja radiologisten muutosten säilyminen tämän jakson jälkeen osoittaa suuren todennäköisyyden pysyvälle keuhkosairaudelle (GEORGE et al., 2020). Tämä katsaus ehdottaa myös COVID-19-jälkeistä seurantaa 12 viikon kuluttua röntgenkuvauksella, diffuusiomittauksilla ja kävelytestillä rasituksen aikaisen desaturaation arviointiin, ja jos mikään muutos tunnistetaan, rintakehän HRTT-kuvaus harkitaan interstisiaalisen keuhkosairauden arviointiin. Kuitenkin alkuperäinen arviointi tai seulonta, joka suoritetaan vain yksinkertaisella rintakehän röntgenkuvauksella, voi johtaa keuhkoseuraamusten tunnistamatta jäämiseen sen alhaisen herkkyyden vuoksi.

Potilaiden seuranta kuuden kuukauden kuluttua sairaalasta kotiutumisesta osoitti muutoksia rintakehän röntgenkuvissa jopa 25 %:ssa potilaista ja vähentynyttä diffuusiota 46 %:ssa, mutta vain 31 % potilaista oli rasitusdyspneaa MMRC ≥ 1 (FAVERIO et al., 2021), vakavimmat potilaat ovat niitä, joilla on suurempi diffuusiokyvyn heikkeneminen ja muutoksia kuvantamistutkimuksissa (HUANG et al., 2021).

Tutkimukset siitä, mikä hoito olisi tehokkain pysyvälle interstisiaaliselle sairaudelle, eivät ole vielä vakiintuneet lääketieteellisessä kirjallisuudessa, ja tällä hetkellä testattavat lääkkeet ovat nintedanib, pirfenidoni, klorokiini ja kortikosteroidit. Ennaltaehkäisevät toimenpiteet, kuten suojellut mekaanisen hengityksen tekniikat, toimenpiteet keuhkokuumeinfektioiden ja muiden hengitystiekomplikaatioiden estämiseksi, voivat vähentää jäännöksellisen keuhkosairauden riskiä (RAI; SHARMA; KUMAR, 2020).

Tutkimus kortikosteroidien käytöstä potilailla, joilla on keuhkoseuraamuksia, osoitti merkittävää parantumista 0,5 mg/kg annoksen käytön jälkeen, mutta nopealla vähentämisellä ja vähentämisen aloituksella käytön ensimmäisellä viikolla. Tällä tutkimuksella ei ollut vertailuryhmää, ja potilaita seurattiin vain 3 kuukautta sisällyttämisen ja hoidon aloittamisen jälkeen (MYALL et al., 2021). Kortikosteroidien käytöllä on ratkaiseva rooli COVID-19:aan liittyvän tulehduksellisen keuhkosairauden hoidossa, ilmeisesti kaikissa sairauden vaiheissa.

Koska COVID-19:aan liittyvät keuhkovauriot akuutissa vaiheessa reagoivat kortikosteroidihoidolle, voidaan päätellä, että pysyvälle interstisiaaliselle keuhkosairaudelle, joka osoittaa tulehduksellista kuviota alveolaarisella vaurioitumisella, kortikosteroidihoidolla voi myös olla tärkeä rooli. Ei ole kontrolloituja ja satunnaistettuja tutkimuksia mistään hoidosta ja sen vaikutuksesta tämän COVID-19-komplikaation luonnolliseen historiaan.